1 Einleitung

Primäre Malignome der Leber können aus verschiedenen Gewebskomponenten hervorgehen. Zu diesen Gewebstypen gehören epitheliale Zellen wie Hepatozyten und das Gallenwegsepithel sowie das Mesenchym. Während bei Erwachsenen vor allem hepatozelluläre Karzinome und Cholangiokarzinome auftreten, werden bei Kindern eher Hepatoblastome, mesenchymale Hamartome und infantile Hämangioendotheliome beobachtet [1]. Karzinome, welche sich durch maligne Transformation aus Gallenwegsepithelien entwickeln, werden als Cholangiokarzinome bezeichnet. Aufgrund ihres Ursprungsortes werden Cholangiokarzinome der Gallenblase sowie der intrahepatischen und extrahepatischen Gallenwege unterschieden. Die extrahepatischen Gallenwege umfassen beide Ductus hepatici major sowie die Hilusbifurkation, den Ductus hepaticus communis und nach Einmündung des D. cysticus den so genannten Ductus choledochus.

Die extrahepatischen Gallengänge werden in perihiläre und distale Abschnitte unterteilt. Die Übergangszone wird anatomisch definiert durch die Region, in welcher der Ductus hepatocholedochus posterior des Duodenums verläuft. Diese Übergangszone lässt sich häufig dem mittleren DHC-Bereich zuordnen.

	Abb. 1: Das ERC-Bild zeigt einen Klatskintumor vom Bismuth-Typ IIIa. Der Tumor infiltriert von der Hepaticusgabel aus den gesamten rechten D. hepaticus major und reicht bis in die Segmentzuflüsse hinein. Auf der linken ist nur der distale Anteil des D. hepaticus major infiltriert.

Ein primäres Karzinom der extrahepatischen Gallenwege wurde erstmals im Ductus choleduchus 1840 von Vardell beschrieben und ein Karzinom im Ductus hepaticus major wurde erstmals von Shippel 1878 berichtet [2]. Unter funktionellen Aspekten sind maligne Stenosen im Papillenbereich und Ductus choledochus, so genannte distale Stenosen, von denen im Bereich des Ductus hepaticus communis und des Hepaticusgabelbereich zu unterscheiden, welche als zentrale Stenosen bezeichnet werden. Distale Stenosen werden verursacht durch periampulläre Tumore, bei welchen es sich vor allem um Papillenkarzinome, Pankreaskopfkarzinome und distale Cholangiokarzinome oder seltener um Metastasen oder Lymphome handelt. Gallenblasen- bzw. Zystikuskarzinome können je nach Wuchsform funktionell als distale oder zentrale Gallengangsstenosen in Erscheinung treten. Maligne zentrale Stenosen werden zumeist durch perihiläre Cholangiokarzinome verursacht.

Extrahepatische Cholangiokarzinome, welche sich im Bereich der Hepatikusgabel manifestieren, wurden erstmals von Klatskin beschrieben und haben unter der Bezeichnung Klatskintumor Eingang in die Literatur gefunden [3]. Ihre funktionelle Bedeutung für den Galleabstrom resultiert aus ihrer Lokalisation und ihrer Wachstumsform. Ihre Resektabilität hängt von der Tumormasse und der zentrifugalen Ausbreitung in die Hepaticusgänge ab [4,5,6,7].

Tabelle 1: Klassifikation der Ausdehnung von perihilären Cholangiokarzinomen (Klatskintumore)

	Abb. 2: Klassifikation der Ausdehnung von Klatskintumoren nach Bismuth-Corlette-Typen.

Für die extrahepatischen Gallengangs- oder Cholangiokarzinome existiert eine eigene TNM-Klassifikation, welche in folgender Tabelle dargestellt ist:

Tabelle 2: TNM: Kinische Klassifikation der primären extrahepatischen Gallengangskarzinome der Leber [8]:

Augrund der TNM-Klassifikation lässt sich das UICC-Stadium entsprechend folgender Gruppierung bestimmen [8]:

Tabelle 3: Stadiengruppierung (nach UICC)

Bei den Gallengangskarzinomen unterscheidet man einen diffusen infiltrierenden Typ, der häufiger ist, von einem polypösen Typ, welcher das Lumen verlegen kann. Kombinationen aus beiden Wachstumsmustern kommen vor, wobei ein zunächst polypös wachsender Tumor im weiteren Verlauf die Wand und das angrenzende Bindegewebe infiltrieren kann [9]. Außerdem wachsen Klatskintumore in der Regel periduktal und selten als nodulär demarkierte Läsionen [10].

	Abb. 3: Makroskopisches Bild eines Leberesektats (Bild links) mit eröffnetem Ductus hepaticus communis. Ein exophytischer Klatskintumor ist im Hilusbreich sichtbar (Bild rechts stellt Tumor vom linken Bild vergrößert dar).

Makroskopisch ist manchmal nur eine geringe Verdickung des Gallengangs sichtbar, die oberflächliche Mukosa scheint intakt. Andere Tumoren zeigen langstreckige Stenosen des Gallengangs unterschiedlich starker Ausprägung. Makroskopisch kann die Abgrenzung von einer chronischen fibrosierenden Entzündung des Gallengangs schwierig sein. Diese Schwierigkeit kann auch erklären, warum die genaue Größenbestimmung der Karzinome außerordentlich problematisch ist [9] und die Karzinome in ihrer Größe häufig unterschätzt werden [11]. Die Karzinome wachsen schnell in das Bindegewebe des Ligamentum hepatoduodenale ein und benutzen die Gangstrukturen als Schienen, um an ihnen entlang in die Leber einzuwachsen [9]. Die vom Gallenwegsepithel ausgehenden Gallenwegskarzinome zeigen typischerweise eine ausgeprägte Tendenz zu infiltrierendem, submukösem Wachstum entlang der Gallenwege [9]. Auch bei makroskopisch scheinbar kleinen Karzinomen findet man in über 50% der Fälle bereits eine Leberinvasion. Ausgedehnte Untersuchungen mit genauer Bearbeitung von kleinen Segmenten des Ganges und der angrenzenden Weichgewebe haben zudem gezeigt, daß diese Karzinome eine diskontinuierliche Ausbreitung aufweisen können, was insbesondere Schnellschnittdiagnosen von Absetzungsrändern erschweren kann [11].

Mikroskopisch unterscheidet sich das Bild der Gallengangskarzinome nicht von dem der Gallenblasenkarzinome. Am häufigsten, in mehr als 80% der Fälle, handelt es sich um gut bis mäßig differenzierte Adenokarzinome, die teilweise eine ausgeprägte desmoplastische Stromareaktion zeigen und sich schienenartig entlang der Gallenwege ausbreiten. Dem Karzinom angrenzendes Gallengangsepithel zeigt nicht selten dysplastische Veränderungen. Ein diskontinuierliches Tumorausbreitungsmuster entlang der Gallengänge erschwert die chirurgische Therapie ebenfalls.

In der Literatur wird angenommen, dass die Entstehung des Karzinoms der Gallengänge als Dysplasie-Neoplasie-Karzinom-Sequenz aufzufassen ist. Die Zeitdauer vom Auftreten der Dysplasien bis zur Entwicklung eines manifesten Karzinoms wird auf etwa 15 Jahre geschätzt. Neben Mutationen des K-ras-Onkogens und p53-Tumorsuppressorgens spielen Alterationen von p16 und Catenin eine Rolle [12].

Die Gallengangskarzinome metastasieren sowohl lymphogen als auch hämatogen zunächst in die Leber. Oft geht dem Verschlußikterus die lymphogene oder hämatogene Tumorabsiedelung voraus. Die erste regionäre Lymphstation sind die Knoten des Ligamentum hepatoduodenale, während die zweite Station im Bereich des Truncus coeliacus und der A. mesenterica superior lokalisiert ist [13].

Bei Diagnosestellung weisen Patienten mit Klatskintumoren in etwa ein Drittel der Fälle Lymphknotenmetastasen auf. Die Fernmetastasierung ist dagegen geringer ausgeprägt und bevorzugt die Leber [14].

Die Inzidenz von Cholangiokarzinomen liegt bei etwa 2 bis 4 auf 100.000 Einwohner pro Jahr [15]. Indianer, Juden und Japaner erkranken häufiger an diesem Karzinom als andere Bevölkerungsgruppen. Die Inzidenz liegt in diesen Hochinzidenzgebieten bei etwa 7,5:100.000 Einwohner, das männliche Geschlecht ist etwas häufiger betroffen. Das Durchschnittsalter liegt zwischen 50 und 80 Jahren.

Im Gegensatz zum Gallenblasenkarzinom findet man Cholangiokarzinome häufiger bei jüngeren Patienten im Alter zwischen 20 und 30 Jahren, dann meistens in Assoziation mit einer Primär Sklerosierenden Cholangitis. Die große Alterszeitspanne wird durch die unterschiedlichen ätiologischen Faktoren erklärt [9].

Patienten mit einem extrahepatischen Cholangiokarzinom werden meist erst symptomatisch, wenn der Tumor das ableitende Gallengangssystem obstruiert und zu schmerzlosem Ikterus führt. Bei Diagnosestellung weisen bereits 90% der Patienten einen Verschlußikterus mit acholischen Stühlen auf. Häufige Symptome bei Erstmanifestation sind Pruritus (66%), Bauchschmerzen (30% bis 50%), Gewichtsverlust (30% bis 50%) und Fieber (20%) [16,17]. Häufig wird über hartnäckiges Hautjucken geklagt, welches dem Ikterus vorausgehen kann. Nur in etwa 50% der Fälle werden rechtsseitige Oberbauchschmerzen berichtet, welche kolikartig Auftreten können. Der Schmerzen wird als anhaltender Schmerz im rechten Oberbauch beschrieben. Weitere Symptome infolge der Gallengangsobstruktion sind entfärbter Stuhl und dunkelbrauner Urin. Physische Zeichen des Verschlußikterus umfassen den Ikterus (90%), die Hepatomegalie (25% bis 40%), und eine Raumforderung im rechten Oberbauch (10%) [17]. Eine palpable Gallenblase, welche durch eine distale Gallengangsobstruktion hervorgerufen werden kann, wird dann als Courvoisier-Zeichen bezeichnet. Dieses Zeichen findet sich bei Klatskintumoren eher selten, da die Tumorlokalisation im proximalen DHC meistens nicht den D. cysticus involviert, also meist proximal des D. cysticus lokalisiert ist.

Laborchemische Blutuntersuchungen zeigen bei Verschlußikterus typischerweise eine Erhöhung des direkten und indirekten Bilirubins um das 5- bis 10-fache, einen Anstieg der alkalischen Phosphatase um das 2- bis 10-fache und einen Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase und 5´-Nukleotidase. Die beiden Transaminasen ALT (Alanin-Lactat-Transaminase) und AST (Aspartat-Succinat-Aminotransfersas) können initial noch normal bleiben. Im weiteren Krankheitsverlauf kommt es jedoch schließlich zur progredienten Leberinsuffizienz mit einem Anstieg der Transaminasen und Verschlechterung der Gerinnungswerte.

Die Abflußbehinderung durch Cholangiokarzinome begünstigt die Entstehung von Gallengangssteinen [18]. Bereits 1976 wurde beschrieben, dass Cholangiokarzinome gehäuft mit Gallengangskonkrementen vergesellschaftet auftreten [19]. Die Cholangiolithiasis kann sowohl die Folge einer Abflußbehinderung sein, als auch primär zur Karzinomentwicklung beitragen [20]. Die Entwicklung eines Cholangiokarzinoms stellt eine schwerwiegende und lebensbedrohliche Komplikation einer chronischen Cholelithiasis dar [21].

Die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) ist durch eine zunehmende fibrosierende Entzündung charakterisiert, welche zu Strikturen der intra- und extrahepatischen Gallenwege führt. Die PSC ist eine langsam fortschreitende Erkrankung mit einem wechselhaften Verlauf, welcher häufig zur biliären Leberzirrhose führt. Die Obstruktion der Gallenwege kann sowohl zur Cholestase und bakteriellen Cholangitis führen, als auch zur raschen Verschlechterung der Leberfunktion. Außerdem wurde festgestellt, daß etwa 8% bis 19% der PSC-Patienten während ihres Krankheitsverlaufs ein Cholangiokarzinom entwickeln [22,23].

Viele PSC-Patienten bleiben symptomlos, während andere an Beschwerden leiden, welche als Müdigkeit, Juckreiz, Ikterus, rechtsseitiger Oberbauchschmerz oder bakterieller Cholangitis in Erscheinung treten. Die PSC ist morphologisch charakterisiert durch multiple Gallengangsstrikturen. Das Vorliegen von malignen Gallengangsstenosen sollte durch bildgebende Verfahren wie Sonographie, CT und MRT sowie durch histologische Untersuchungen ausgeschlossen werden. Ein ähnliches Bild wie PSC-Strikturen kann durch andere Krankheiten hervorgerufen werden, wie z.B. durch Cholangiokarzinome und Sklerosierende Fibrosierung [24], AIDS-assoziierte Cholangitis [25] und durch Ischämie-typische Biliäre Läsionen (ITBL) [26].

Die meisten PSC-Patienten weisen multiple entzündliche Strikturen auf, welche sich überwiegend in den intrahepatischen Gallengängen manifestieren. Darüber hinaus weisen 15% bis 20% der PSC-Patienten Strikturen der großen extrahepatischen Gallengänge auf, welche ein Abflußhindernis darstellen und somit zur Cholestase beitragen. Symptomatische Stenosen in den extrahepatischen Gallengängen werden als dominante Gallengangsstenosen bezeichnet [27].

PSC-Strikturen können zu sekundären Veränderungen führen, welches als prästenotische Dilatationen, Sludge, Gallenstein oder bakterielle Cholangitis in Erscheinung treten und schließlich in eine sekundäre destruierenden Cholangitis resultieren können. Pharmakologische, chirurgische, perkutane und transpapilläre Therapiemöglichkeiten wurden auf ihre Eignung hin untersucht, die PSC-Erkrankung erfolgreich behandeln zu können. Von den getesteten Medikamenten konnte nur für Ursodesoxycholsäure ein Nutzen bei der Behandlung der PSC nachgewiesen werden. Die Behandlung mit diesem Gallesäurederivat konnte zur einer Verbesserung der Leberenzymtest und zu einer verlängerten Überlebenszeit führen [28,29].

Bisher gibt es kein allgemein akzeptiertes Therapieprotokoll zur Behandlung von PSC-Patienten mit dominanten Gallengangsstenosen. Chirurgische Rekonstruktionsverfahren konnten die Häufigkeit von bakteriellen Cholangitiden nicht vermindern [30], so daß chirurgische Verfahren kein Therapiestandard für PSC-Patienten darstellen und nur für besondere Fälle von PSC-Erkrankungen eingesetzt werden. Insbesondere wird eine potentielle Lebertransplantation durch eine bilio-digestive Anastomose erschwert und komplizierter durchführbar [31]. Verschiedene perkutane und transpapilläre Gallengangsinterventionen wurden veröffentlicht [27,32,33]. Als Nachteile der perkutanen transhepatischen Cholangiographie (PTC) erwies sich die schwierige Punktionstechnik in verengten Gallengängen und die Notwendigkeit, das Gallengangssystem im rechten und linken Leberlappen über verschiedene perkutane Zugänge zu erreichen. Transpapilläre Techniken umfassen die Sphinkterotomie der Majorpapille [34], die Ballondilatation [35], die Stenteinlage [36] und die Anlage von nasobiliäre Sonden [37]. Mehrere Autoren publizierten ihre Erfahrungen mit der transpapillären Therapie von PSC-Strikturen [35,37,38,39,40,41].

Cholangiokarzinome stellen ein Hauptproblem in der Betreuung von PSC-Patienten mit multiplen Strikturen dar. Die Prävalenz für diese Erkrankung liegt für PSC-Patienten bei etwa 8% [23]. Diese Prävalenzrate kann in Transplantationszentren bis auf 19% ansteigen [42], was auch bei uns mit einer Prävalenz von 20% der Fall ist [43]. Die Diagnose eines Cholangiokarzinoms ist schwierig und basiert bisher auf Cholangiogrammen, die mittels ERC bzw. MRCP erstellt wurden. Das Vorliegen eines Cholangiokarzinoms wird im Allgemeinen als Kontraindikation zur Lebertransplantation betrachtet. Operabele perihiläre Cholangiokarzinome der Bismuth-Typen I und II werden chirurgisch reseziert. Fortgeschrittene inoperabele Fälle werden dagegen mit einer endoskopischen oder perkutanen Palliation versorgt.

Obwohl es bisher keine spezifischen Tumormarker für das Cholangiokarzinom gibt, können einige Tumormarker die Diagnostik von Klatskintumoren unterstützen. In einer Studie an 333 PSC-Patienten, von welchen 13% (44 von 333 PSC-Patienten) ein Cholangiokarzinom aufwiesen, wurde der diagnostische Nutzen des Carcinoembryonalen Antigens (CEA) untersucht. Eine CEA-Serumkonzentration mit einem cut-off von 5,2 μg/l zeigte in dieser Untersuchung eine Sensitivität von 68% und eine Spezifität von 82% für das Vorliegen eines Cholangiokarzinoms bei einer falsch-positiven Befundrate von 18% [44].

Ein weiterer Tumormarker, das CA 19-9 (Cancer Antigen 19-9), zeigte in der oben angeführten Untersuchung bei einer CEA-Serkumkonzentration oberhalb des cut-off-Grenzwerts von 180 U/l eine Sensitivität von 67% und eine Spezifität von 98% bei einer falsch-positiven Befundrate von 2%. Andere Studien konnten für CA 19-9 jedoch nur eine Sensitivität von 53% zeigen [45]. Somit können die Tumormarker CEA und CA 19-9 die Diagnostik bei Cholangiokarzinomen unterstützen, nicht jedoch bei einem negativen Testergebnis zum Tumorausschluß herangezogen werden.

Die retrograde Kontrastierung der Gallenwege kann bei Patienten mit perihilärem Cholangiokarzinom am zuverlässigsten die typische Morphologie nachweisen und kann durch Bestimmung der Tumorausdehnung oft auch die Möglichkeit der chirurgischen Resektabilität klären. Typischerweise wird ein Klatskintumor diagnostiziert, wenn sich im ERC-Bild eine fokale Stenosierung im Bereich der Hepaticusgabel bei ikterischen Patienten nachweisen läßt. In einer Studie wurden 98 Patienten untersucht, welche aufgrund der ERC und weiterer präinterventioneller Diagnostik mit der Diagnose eines Klatskintumors reseziert worden waren [46]. Die Diagnose eines Klatskintumors konnte intraoperativ bei 69% gesichert werden. Bei 31% der Patienten wurden andere Entitäten identifiziert und zwar Papillenkarzinome, Gallenblasenkarzinome, Metastasen mit Hilusinfiltration, das Mirizzi-Syndrom, granulomatöse Entzündungen und idiopathische fokale Stenosen [46]. Auch andere Autoren beschrieben, daß die präoperative Diagnose eines Klatskintumors in etwa 17% der Fälle zugunsten einer benignen Erkrankung revidiert werden mußte [24]. Die Sensitivität der ERC-Diagnostik kann verbessert werden, wenn nach ERC-gestützter Probenentnahme aus den Gallenwegen eine zytologische Untersuchung zusätzlich durchgeführt wird [47].

In seltenen Fällen ist der transpapilläre diagnostische Zugang zu den Gallenwegen nicht möglich. Hierzu gehören endoskopisch unpassierbare Stenosen in Speiseröhre, Magen oder Duodenum, der postoperative Situs bei Billroth-II mit Roux-Y-Gastro-Jejunostomie, die Pankreato-Duodenektomie nach Kausch-Whipple und die Tumordestruktion der Papillenregion. In solchen Fällen kann die Gallengangsdarstellung auf perkutanem Wege mittels transhepatischer Cholangiographie (PTC) erfolgen, welche durch Cholangioskopie erweitert werden kann.

Eine Steigerung der Sensitivität der ERC und PTC mit Biopsiegewinnung läßt sich durch den Einsatz der Cholangioskopie erreichen. Von besonderer Bedeutung ist der Nachweis von so genannten Tumorgefäßen, die sich neben irregulären Kaliberschwankungen durch einen geschlängelten Verlauf auszeichnen. In einer Untersuchung an 63 Patienten wies die cholangioskopische Beurteilung des Vorhandenseins solcher Tumorgefäße eine Sensitivität von 61% und eine Spezifität von 100% auf. Der präoperative Nachweis der Malignität einer Gallengangsstenose ließ sich im Vergleich zur alleinigen PTC mit Biopsie von 80% auf 96% erhöhen [48].

Das Cholangiokarzinom kann sich von Patient zu Patient in seinem sonographischem Erscheinungsbild erheblich unterscheiden [49]. In einer Studie an 39 Patienten konnte die Sonographie 87% der betroffenen Patienten den Klatskintumor nachweisen. Die Tumormasse erschien sonographisch im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe in 65% der Fälle isodens, bei 21% der Patienten hyperdens und bei 15% der Patienten hyperdens. Der Tumor imponierte bei 56% als noduläre Wandverdickung, bei 26% als infiltrativer Prozeß und bei 18% der Patienten als intradukale polyploide Tumormasse [50]. Mittels Abdomen-Sonographie konnte bei 18 von 21 (86%) der Patienten die Infiltration der Portalvene präoperativ nachgewiesen werden. Die sonographische Untersuchung durch erfahrene Untersucher ist somit ein wertvolles Diagnostikum bei der Untersuchung von Patienten mit perihilärem Cholangiokarzinom.

	Abb. 4: Zentrales perihiläres Cholangiokarzinom mit ausgeprägter Gallengangsdilatation im linken Leberlappen bei Z.n. Hemihepatektoime re.

Aufgrund ihrer großen Verbreitung wird die CT-Untersuchung häufig bei Patienten mit Klatskintumor angewandt. Die Lokalisation der intrahepatischen Gangdilatation kann auf den Sitz der obstruktiven Läsion hinweisen. Typisch für einen Klatskintumor ist eine pathologische Raumforderung im Hilusbereich mit prästenotischer Dilatation. Die Gangdilatation in einem atrophierten Leberlappen und einer Hypertrophie des kontralateralen Leberlappens sind typische Zeichen einer Tumorinvasion in die Portalvene [51]. Die Evaluation der portal-venösen Phase in multiphasischen CT-Scans ist sehr sensitiv bei der Diagnosestellung von Klatskintumoren. Typischerweise stellen sich die Klatskintumore während der portal-venösen Phase hypointens dar und 70% der Cholangiokarzinome zeigten dann eine Anreicherung in den Spätaufnahmen [52]. In einer weiteren Studie wurde berichtet, dass 34% der Klatskintumore in den nativen CT-Aufnahmen erkennbar waren, 100% in der ateriell-hepatischen Phase und 86% in der portal-venösen Phase [53]. Während die CT-Untersuchung sehr hilfreich bei der Diagnosestellung eines Cholangiokarzinoms sein kann, ist ihr Wert für die Beurteilung der Resektabilität nur sehr beschränkt. Nur bei etwa 60% der Patient mit Klatskintumor kann die Resektabilität durch CT-Bilder geklärt werden [53].

Die nicht-invasive Magnetresonanztomographie (MRT) zeichnet sich durch das vollständige Fehlen eines Cholangitisrisikos aus. Sie ermöglicht in Kombination mit einer MRCP eine dreidimensionalen Gallengangsdarstellung, welche mit einer ERC-Bildgebung vergleichbar ist [54]. Die technische Weiterentwicklung dieser Methode erlaubt eine zunehmend bessere Detailauflösung [55]. Direkte vergleichende Studien von ERC (ohne Zytologie oder Histologie) versus Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC) bei Vorliegen einer Gallengangsobstruktion zeigen für beide Methoden einen vergleichbaren Informationsgewinn [56,57]. Ein besonderer Stellenwert kommt der MRT/MRC bei Einbeziehung der Hepatikusgabel zu. Bezüglich der Tumorausdehnung liefert sie der ERC vergleichbare Informationen [58]. Zusätzlich zu einer Darstellung der Tumorausdehnung kann sie bei nichtresektabelen Tumoren die Planung einer palliativen endoskopischen Endoprotheseneinlage mit einem verringerten Cholangitisrisiko unterstützen [59]. Hierbei wird aufgrund des Befundes der MRT/MRC die erfolgversprechendere Seite für eine einseitige Endoprothesenimplantation bestimmt und die Gegenseite im Verlauf der endoskopischen Untersuchung nicht durch Injektion von Kontrastmittel kontaminiert [59]. In einer aktuellen vergleichenden Untersuchung an 40 Patienten mit einem schmerzlosen Ikterus und umschriebener Gallengangsstenose wies die MRC die gleiche Sensitivität von 85% für das Vorliegen einer malignen Stenose auf wie die ERCP/PTC. Die Spezifität lag mit 71% gering unter dem Wert von 75% für die ERCP/PTC [60]. Aufgrund der Notwendigkeit einer weiterführenden diagnostischen Abklärung der Stenosen mittels Zytologie- bzw. Biopsiegewinnung war der klinische Nutzen der MRCP für diese Indikation jedoch eingeschränkt [60].

	Abb. 5: A) ERC-Bild eines Klatskintumors. B) MRCP-Bild eines Klatskintumors. Das ERC-Bild zeigt einen Klatskintumor (Bismuth-Typ IV), welcher in Abb. 5b als MRCP dargestellt wurde. Im Hilusbereich und proximalen DHC findet sich infolge der Tumorstenose eine Signalauslöschung (kurze Pfeile) und prästenotisch sind die intrahepatischen Gallenwege in beiden Gallenwegen stark dilatiert (lange Pfeile).

Intraduktale Minisonden für die intradukale Sonographie werden vorzugsweise mit einer Frequenz von 20 MHz (10-30 MHz) verwendet. Die Auflösung erreicht 0,1 mm, die Eindringtiefe liegt bei ca. 20 mm. Der Durchmesser der Sonden von 1,3 – 2,6 mm erlaubt das Vorführen über den Arbeitskanal eines Duodenoskops. Für die Positionierung kann ein Führungsdraht, über den die Minisonde vorgeführt wird, hilfreich sein. Minisonden können sowohl endoskopisch als auch über einen perkutan-transhepatischen Zugang in das Gallengangssystem vorgeführt werden. Da eine Gallengangsdrainage zu einer minisonographisch erfassbaren Wanddickenzunahme auf etwa das Doppelte führt, ist eine Untersuchung vor Einbringen einer Endoprothese von Vorteil [61]. In der Unterscheidung benigner von malignen Gallengangsstenosen wird das Vorhandensein einer normalen Schichtung (innere echoarme Schicht entspricht der Mukosa und fibromuskulären Schicht; echoreiche äußere Schicht: entspricht der Grenze zum umliegenden Gewebe) ebenso wie die Wanddicke bewertet [61,62]. Sowohl eine Schichtdestruktion als auch eine lokale Tumorformation von mehr als 10 mm Durchmesser weisen auf die Malignität einer Stenose hin.

Diese Kriterien sind insbesondere für die Fälle von Bedeutung, in denen die histologische Sicherung mittels Biopsie misslingt [63]. Führt ein Tumor weder zu einer Schichtdestruktion noch Wandverdickung, ist ein Tumorerkennung miniendosonographisch nicht möglich. Eine Wanddestruktion ist andererseits nicht spezifisch für eine maligne Stenose, da eine ausgeprägte Cholangitis zu einem gleichartigen miniendosonographischen Erscheinungsbild führen kann. Sowohl bei der primär sklerosierenden Cholangitis als auch anderen unspezifischen Cholangitiden kann eine asymmetrische Wandverdickung bei erhaltener Schichtung beobachtet werden, die eine Unterscheidung von einem cholangiozellulären Karzinom nicht zulässt [64]. Insgesamt kann die Genese einer Gallengangsstenose am sichersten geklärt werden, wenn die Gewinnung einer Histologie mittels Biopsiezange mit der miniendosonographischen Untersuchung kombiniert wird [65].

Im Rahmen des Stagings von Gallengangstumoren gilt zumindest für die A. hepatica dextra, dass eine Tumorinfiltration mittels Minisonde sicher erkannt werden kann [66]. Bezüglich der Beurteilung einer Tumorinvasion in die V. portae scheint die Minisonde der konventionellen Endosonographie überlegen, diese gilt insbesondere für die hilusnahe Region [67]. Auch das Wachstum eines distalen Gallengangskarzinoms in den Pankreaskopf kann mit der Minisonde zuverlässig nachgewiesen werden [68]. Die ausgeprägte Wachstumstendenz von Gallengangstumoren entlang der Gallenwege führt häufig zu Tumorresten im Resektionsrand und unterstreicht die Bedeutung der präoperativen Einschätzung der Längsausdehnung des Tumors [9]. Um die minisonographische Einschätzung durch entzündliche Wandveränderungen nach Endoprotheseneinlage nicht zu erschweren, ist eine Untersuchung vor einer endoprothetischen Versorgung sinnvoll [61,69]. In einer Untersuchung an 19 Patienten erwies sich die präoperative Einschätzung der Längenausdehnung des Tumorwachstums mittels Minisonde signifikant genauer im Vergleich zur Cholangiographie, die die Längsausdehnung häufig unterschätzte [69]. Gelegentlich verhindern hochgradige Tumorstenosen ein Vorführen der Minisonde nach proximal, so dass nur die distale Begrenzung des Tumorbefalls eingeschätzt werden kann. Die Untersuchung mit der Minisonde bezüglich befallener lokaler Lymphknoten ist durch die Eindringtiefe limitiert [70].

Während der distale und mittlere Gallengangsanteil der Endosonographie sehr gut zugänglich sind, ist die hilusnahe Region aufgrund der begrenzten Eindringtiefe der Endosonographie bis ca. 7 cm weniger zugänglich [66,67,71].

Die Endosonographie bietet neben der Bildgebung die Möglichkeit der endosonographisch gezielten Gewinnung einer Zytologe bzw. Histologie. In einer Studie an 10 Patienten mit hilären Gallengangsstenosen, bei denen entweder keine Bürstenzytologie vorlag oder diese negativ war, wurde vor einer geplanten Operation endosonographisch gezielt eine Feinnadelaspirationszytologie gewonnen. In 9 von 10 Fällen gelang nach Punktion eine adäquate Zytologieuntersuchung [72].

Die Positronen-Emissions-Tomographie kann mittels der Tracersubstanz 2-[(18)F]fluoro-2-deoxy- d-glucose (FDG) in der Leber durchgeführt werden. FDG ist ein Glukoseanalogon, welches sich aufgrund einer erhöhten Glukoseutilistation in vielen Malignomen anreichert [73]. Auch bei Patienten mit fortgeschrittenen Klatskintumoren fand sich in einer Studie eine vermehrte Anreicherung des FDG-Tracers im Tumor [74]. Allerdings war die Patientenzahl klein und Lymphknotenmetastasen sowie kleinereTumoren wurden überwiegend nicht detektiert [74]. Falsch positive Signalintensitäten werden vor allem im Bereich der Harnwege infolge des renalen Eliminationsweges und im Kolon gefunden [75]. Bisher ist die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) kein Bestandteil der Diagnostik von Klatskintumoren. Der Stellenwert der PET in der Diagnostik insbesondere Differentialdiagnostik zwischen entzündlichen und malignen Veränderungen der Gallenwege und auch in der Rezidivdiagnostik nach primärer operativer Resektion muss noch in prospektiven Vergleichsstudien geklärt werden [74].

Eine endoskopische Drainage der Gallenwege wurde erstmalig vor 25 Jahren beschrieben [76]. Sie hat sich seither zur wichtigsten palliativen Maßnahme bei Karzinomen mit Gallenwegsobstruktion entwickelt. Nach wie vor ist die chirurgische Resektion des Gallenwegskarzinoms die einzige kurative Therapieoption. Da aber nur 15%-30% aller Gallenwegskarzinome bei Diagnosestellung operabel sind, nimmt die endoskopische Therapie bei dieser Erkrankung eine zentrale Stellung ein. Als Zugangswege eignen sich die endoskopisch retrograde Cholangiographie (ERC) sowie die perkutan transhepatische Cholangiographie (PTC).

Durch eine präoperative endoskopische Therapie bei Patienten mit obstruktivem Ikterus infolge maligner Erkrankungen können die gestauten Gallenwege entlastet werden. Eine wichtige Rolle bei diesen Überlegungen spielt die hohe postoperative Komplikationsrate von bis zu 40% bei mechanischer Cholestase, die vor allem auf infektiöse Komplikationen zurückzuführen ist. Weiterhin soll durch die endoskopische Maßnahme der Ernährungsstatus sowie die Immun- und Leberfunktion der Patienten verbessert werden. Ein kurativer Therapieansatz bei malignen Stenosen des Leberhilus erfordert ausgedehnte Leberresektionen. Diese Operation ist bei Verschlußikterus mit einer erhöhten Rate an postoperativer Leberinsuffizienz und Mortalität assoziiert [77]. Da sich die Leberfunktion durch biliäre Dekompression verbessern lässt, sollte der Leberteil, der erhalten werden soll (aufgrund der Gallengangsanatomie im Allgemeinen der linke Leberlappen) präoperativ drainiert werden. Kann die Operation zeitnah erfolgen, ist eine präoperative Drainage bei obstruktivem Ikterus ohne Cholangitis nicht erforderlich. Wenn diese Konstellation nicht vorliegt, dann sollte eine Stentimplantation erwogen werden. Bei begleitender bakterieller Cholangitis ist die rasche Drainageeinlage zur biliären Dekompression erforderlich (53).

Bei inoperabelen Gallengangskarzinomen ist die Gallengangsdrainage der wesentliche Standpfeiler der palliativen Therapie. Prinzipiell kommt außer der endoskopischen oder perkutan transhepatischen Drainage die operativ angelegte bilio-digestive Anastomose in Frage. Die technische und funktionelle Erfolgsrate liegt bei den operativen und nicht-operativen Methoden primär bei über 90%. Frühe Komplikationen und Mortalität sind bei der Stentimplantation im Vergleich zum operativen Bypass seltener. Hingegen treten Spätkomplikationen, insbesondere Rezidive des Verschlußikterus und Cholangitiden, nach Stentimplantation häufiger auf. Zur Implantation eines biliären Stents ist der endoskopische Weg dem perkutanen primär vorzuziehen. Die Cholestase wird effektiver gesenkt und die 30-Tage-Mortalität und Gesamtmortalität vermindert [78].

Eine perkutan-transhepatischen Cholangio-Drainage (PTCD) sollte nach primärem Versagen der Endoskopie und in anatomisch schwierigen Situationen angewandt werden, z.B. nach Magenteilresektionen oder Gastrektomien, insbesondere mit Y-Roux-Anastomose. In diesen Fällen ist die Papille endoskopisch oft nicht erreichbar. Wenn die endoskopische Drainage primär versagt hat, gelingt mit der PTCD in bis zu 90% noch eine effektive Drainage. Eine erhöhte Morbidität und eine 30-Tage-Mortalität von 10%-15% sind auf das fortgeschrittene Tumorstadium der schwerkranken Patienten zurückzuführen [79].

Die Photodynamische Therapie (PDT) basiert auf der Photoaktivierung eines Photosensitizers, welcher zunächst intravenös appliziert wird. Der intravenös applizierte Photosensibilisator (z.B. Photofrin®, Axcan Co., Kanada oder Photosan®, Seehof Laboratorium, Deutschland) reichert sich dann selektiv im Tumorgewebe an. Die Photoaktivierung wird mit Licht niedriger Wellenlänge (z.B. 630 nm) 2 Tage später durchgeführt und erfolgt über eine per ERC oder PTC im Gallengang platzierte Sonde. Diese aktiviert den Photosensibilisator im Tumorgewebe, welches die Tumorzellen selektiv durch Apoptose und Nekrose zerstört. Photofrin erreicht etwa 48 h nach intravenöser Applikation ein Maximum, so dass sich eine Photoaktivierung 2 Tage nach Applikation am effektivsten durchführen lässt [80]. In einer Studie wurden 7 Patienten mit fortgeschrittenem Klatskintumor neoadjuvant mittels photodynamischer Therapie behandelt [81]. Zunächst wurde eine photodynamische Therapie des Tumors durchgeführt und dann etwa nach 6 Wochen leberteilreseziert. Bei allen Patienten konnte chirurgisch eine kurative R0-Resektion durchgeführt werden. Im Resektat fanden sich in den inneren 4 mm der Gallenwand ausschließlich infolge der Phototherapie abgetötete und keine lebenden Tumorzellen [82]. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 83% bei diesen Patienten.

In einer randomisierten Studie wurden Patienten, welche an einem nicht-resezierbarem Cholangiokarzinom erkrankt waren, entweder ausschließlich mit der üblichen palliativen Stentherapie oder aber zusätzlich zur palliativen Stenttherapie mit photodynamischer Therapie behandelt [83]. Die photodynamische Therapie wurde durch intravenöse Applikation des Photosensitizers Photofrin (2 mg/kg Körpergewicht) und 2 Tage später anschließender intraluminaler Photoaktivierung (Wellenlänge 630 nm) durchgeführt. Die 20 Patienten, welche zusätzlich zur Stentherapie eine PDT erhalten hatten, erreichten mit einer medianen Überlebenszeit von 493 Tagen gegenüber 98 Tagen in der Kontrollgruppe ein signifikant besseres Überleben [83]. Auch die Lebensqualität der zusätzlich mit PDT behandelten Patienten ließ sich verbessern [84].

Photofrin, ein Hämatoporphyrinderivat, wird bei einer Wellenlänge von 630 nm aktiviert, welches jedoch nur eine beschränkte funktionelle Eindringtiefe von etwa 4 mm zeigte. Ein neuer Photosensitizer, tetrakis-pyridyl-tetrahydroporphyrintosylat, welcher bei einer Wellenlänge von 763 nm Tumor-selektive, phototoxische Eigenschaften besitzt, könnte eventuell die Eindringtiefe noch verbessern [85]. Komplikationen nach PTD sind relativ selten und umfassen vor allem eine akute Cholangitis sowie phototoxische Hautschäden [86,87].

Die vollständige chirurgische Entfernung von perihilären Cholangiokarzinomen ist derzeit die einzige Möglichkeit zur kurativen Therapie. Allerdings sind die meisten Patienten bereits zum Diagnosezeitpunkt durch Infiltration der A. hepatica oder V. portae hepatis nicht mehr resezierbar, so dass nur bei etwa 20% der Patienten der Versuch einer kurativen Tumorresektion unternommen werden kann [15,17].

Das Ziel der chirurgischen Resektion ist die vollständige Entfernung des Tumors. Die Resektion kann unterschiedlich große anatomische Strukturen umfassen. Die ausschließliche Resektion der extrahepatischen Gallengänge des Leberhilus (D. hepaticus major rechts und links, D. hepaticus communis) wird von vielen Autoren als Standardoperation angesehen [88] und kann bei Patienten mit den Bismuth-Typen I und II angewandt werden [89]. Zusätzlich zur hilären Gallengangsresektion kann eine Leberteilresektion durchgeführt werden. Für diese ausgedehntere Resektionstechnik wurden von einigen Autoren bei Patienten mit Bismuth-Typen I und II bessere Operationsergebnisse berichtet [89,90]. Manche Autoren empfehlen zusätzlich zur Hilusresektion und Leberteilresektion die regionale Resektion der V. portae, weil diese bereits zum Operationszeitpunkt infiltriert sein kann [91,92]. Die Autoren berichten für diese ausgedehnte Tumoroperation eine RO-Resektionsrate von 55%. Für die RO-resezierten Patienten wurde eine 5-Jahres-Überlebensraten von ca. 57% beobachtet [93]. Eine andere Autorengruppe fand für die Resektion von Klatskintumoren lediglich eine 5-Jahresüberlebensrate von 11% mit einer medianen Überlebenszeit von 19 Monaten [17]. Die Mortalität der Tumorresektion liegt bei etwa 6%-8% [93,94].

Der erste Patient mit einem Cholangiokarzinom wurde 1976 transplantiert [95]. Der Patient überlebte zunächst für einige Monate, verstarb dann aber nach 9 Monaten an einem Tumorrezidiv. Eine spanische Gruppe transplantierte 36 Patienten mit einem hilären Cholangiokarzinom [96]. Sie fanden eine 1-, 3-, und 5-Jahres-Überlebensrate von 82%, 53% und 30%. Im Vergleich zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von 0% unter palliativer Therapie ist das eine deutliche Lebensverlängerung. Allerdings starben die meisten der transplantierten Patienten, nämlich 53%, an einem Tumorrezidiv. Die Autoren folgerten daraus, daß selektierte Patienten mit nicht resezierbarem Cholangiokarzinom geeignete Kandidaten sein könnten, um von einer Lebertransplantation zu profitieren. Die meisten Patienten, welche wegen eines Cholangiokarzinoms transplantiert wurden (n = 186), sind im Europäischen Lebertransplantations-Register (European Liver Transplant Registry, ELTR) erfasst. Für diese Patienten wurden Überlebensraten für 1-, 3-, 5-, 8- und 10-Jahren von 58%, 38%, 29%, 23% und 21% gefunden [97]. Eine weitere Autorengruppe berichtet über die Lebertransplantation von Patienten mit nicht-resezierbarem Cholangiokarzinom und beschreibt sogar eine 5-Jahres-Überlebensrate von 87% [98].

Durch neoadjuvante Bestrahlungs- und Chemotherapie gelang es, die Erfolgsrate zu verbessern [99]. In einer Studie wurden 17 Patienten mit Cholangiokarzinom transplantiert, nachdem sie zuvor neoadjuvant bestrahlt wurden. Dazu wurde perkutan ein Katheter in die Gallenwege eingeführt und darüber eine Brachytherapie mit 60 Gy durchgeführt. Zusätzlich wurde eine Chemotherapie mit intravenöser Gabe von 5-Fluoruracil durchgeführt. Die Nachbeobachtung zeigte, das 47% (11 von 17) der Patienten ohne Tumorrezidiv eine mediane Überlebenszeit von 7,5 Jahren aufwiesen.

Ein Risikofaktor, welcher Tumorrezidive fördert, ist die starke Immunsuppression lebertransplantierter Patienten. Eine Fallbeschreibung berichtet von einem Patienten mit perihilärem Cholangiokarzinom, welcher nach Chemotherapie und Bestrahlungstherapie von einem Donor sowohl eine Knochenmarkstransplantation als auch eine Leber-Lebendspende erhalten hatte [100]. Aufgrund der Eradikation des eigenen und Induktion einer neuen Immuntoleranz gegen das Lebertransplantat konnte nach Transplantation auf eine Immunsuppression verzichtet werden. Über einen Nachbeobachtungszeitraum von 18 Monaten war die Organfunktion gut und kein Hinweis auf ein Tumorrezidiv festzustellen.

Den Erfolgen der Lebertransplantation bei Patienten mit Cholangiokarzinom stehen allerdings auch spezifische Nebenwirkungen der Bestrahlungstherapie, der Chemotherapie, der Immunsuppression und anderer Transplantations-induzierter Komplikationen gegenüber, welche bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bedacht werden müssen.

Bisher gelang es nicht in ausreichendem Maße, mit Chemotherapie ein längeres oder besseres Überleben zu erreichen [101,102]. Es gibt jedoch eine Reihe von chemotherapeutischen Ansätzen, welche in vitro oder in klinischen Studien interessante und viel versprechende Ergebnisse zeigten. Eine Autorengruppe beschreibt die erfolgreiche Verwendung von Gemcitabine (Gabe intravenös 800 mg/qm Körperoberfläche einmal wöchentlich). Die Ansprechrate der 30 Patienten lag bei 30% (9 von 30). 37% (11 von 30) der Patienten zeigten über einen medianen Zeitraum von 7 Monaten eine stabile Tumorphase während 30% nicht auf die Chemotherapie ansprachen. Die mediane Überlebenserwartung lag bei 17 Monaten [103]. Weitere Studien zeigten, dass die Kombination von Mitomycin C mit 5-Fluoruracil und Leucovorin eine partielle Ansprechrate von 26% erreichte, jedoch die Überlebenszeit nicht verlängern konnte [104].

An 17 verschiedenen Tumorzellinien von Cholangiokarzinomen ließ sich in vitro zeigen, dass die multiple Resistenz gegen verschieden Chemotherapeutika unter anderem durch die intrazelluläre Expression von Glutathion S-Transferase-pi (GSTP1-1) bedingt ist [105]. Dieses Enzym konnte sowohl die Antisense-Transfektion als auch durch Inkubation mit einem spezifischen Inhibitor blockiert werden. Durch diese Blockierung gelang es, die Tumorzellen durch verschiedene Chemotherapeutika wie z.B. Cisplatin, Adriamycin und andere Zytostatika abzutöten [105]. Das Enzym Glutathion S-Transferase-pi (GSTP1-1) ist offensichtlich ein Resistenzfaktor und könnte einen molekularen Angriffspunkt zur erfolgreichen Chemotherapie darstellen. In vitro konnte nach Vorbehandlung von Cholangio-Karzinomzellen mit Interferon und anschließender Inkubation mit Tamoxifen eine Apoptose erfolgreich induziert und die Karzinomzellen eliminiert werden [106].

Die palliative Strahlentherapie hat abgesehen von Einzelmitteilungen [107,108] bisher beim Gallenwegskarzinom keinen signifikanten Erfolg gezeigt [109,110,111,112,113,114,115].

In einer kleinen Studie an 12 Patienten, welche eine intraluminale Brachytherapie mit einer Bestrahlungsdosis von 30 Gy in Ergänzung zur perkutanen Radiatio erhalten hatten, wurde eine Verlängerung des Überlebens von 3 auf 9 Monate gefunden [116]. Die Wertigkeit dieser Studie wird eingeschränkt durch die kleine Patientenzahl und durch die heterogene Kontrollgruppe, welche offensichtlich im Vergleich zur Testgruppe fortgeschrittenere Tumorstadien beinhaltete. In einer weiteren Studie zeigte die intraluminale Brachytherapie auch eine Verlängerung des Überlebens [117]. In einer anderen Studie wurde die Wertigkeit der intraluminalen Brachytherapie bei Patienten nach Leberresektion eines Cholangiokarzinom untersucht. Dabei fand sich kein positiver Effekt, jedoch traten vermehrt Komplikationen auf [107].

Die neoadjuvante Radiochemotherapie wurde auch in Kombination mit der Lebertransplantation untersucht. Bei 17 Patienten wurde durch perkutane transhepatische Katheter eine Bestrahlungstherapie mit 60 Gy durchgeführt und gleichzeitig eine Chemotherapie mit 5-Fluoruracil 300 mg/qm Körperoberfläche alle 2 Tage bis zur Transplantation. 5 von 12 Patienten zeigten unter Radiochemotherapie eine Tumorprogression, so dass keine Lebertransplantation durchgeführt werden konnte. Bei 45% (5 von 11) der transplantierten Patienten wurde eine durchschnittliche Überlebenszeit von 7,5 Jahren gefunden. Von den übrigen 6 Patienten verstarben 2 an einem Tumorrezidiv und 4 Patienten an postinterventionellen Komplikationen [99]. Eine andere Autorengruppe fand für die Kombination aus Lebertransplantation und Chemoradiotherapie ähnlich günstige Ergebnisse [118].