2 Eigene Arbeiten

Eigene Literatur:

• Hintze RE, Adler A, Veltzke W, Abou-Rebyeh H. Endoscopic access to the papilla of Vater for ERCP in patients after gastrojejunostomy with Billroth II or Roux-en-Y anastomosis. Endoscopy 1997; 29(2): 69-73.

Bei einigen Patienten, welche mit dem Verdacht auf das Vorliegen eines Cholangiokarzinoms in das Krankenhaus aufgenommen werden, liegt bei vorangegangener Gastrektomie eine veränderte Anatomie mit einer Gastro-Jejunostomie vor. Hierbei stellt sich die Frage, ob aufgrund der veränderten Endoskoppassage überhaupt eine endoskopische Diagnostik möglich ist.

Bei Patienten mit normaler Anatomie des Verdauungstrakts gelingt es in 95% der Fälle, mit dem Endoskop die Papillenregion und somit den Ausgang der Gallenwege und des Pankreasgangs zu erreichen [119]. Bei manchen Patienten liegt ein voroperierter Magensitus vor, welcher typischerweise als Billroth II-Gastro-Jejunostomie oder als Roux-Y-Gastro-Jejunostomie imponiert. Die veränderte Anatomie des Verdauungstrakts macht eine Modifikation der Endoskoppassage erforderlich [120]. Einige Autoren empfehlen daher, bei gastrektomierten Patienten keinen endoskopischen Versuch zu unternehmen, die Papille zu erreichen [121].

In unserer Klinik führten wir von 1990 bis 1994 insgesamt 2.257 ERCP-Untersuchungen durch. Davon lag bei 3 % (65 von 2.257) der Patienten eine Gastrektomie vor, und zwar entweder ein Billroth-II-Situs bei 59 Patienten oder eine Roux-Y-Gastro-Jejunostomie bei 6 Patienten. Bei 86% (56 von 65) der gastrektomierten Patienten konnte der Duodenalstumpf erreicht werden. Je nach Art der Gastro-Jejunostomie war die Endoskoppassage meistens oder nur selten möglich. Bei 92% der Patienten mit einem Billroth-II-Situs konnte der Duodenalstumpf endoskopisch erreicht werden (Tab. 4). Aufgrund der längeren Strecke gelang dies nur bei 2 von 6 (33%) der Patienten mit einer Roux-Y-Gastro-Jejunostomie. In der Literatur wird die endoskopische Erreichbarkeit der Majorpapille mit 55% bis 88% angegeben [122,123] welche unseren Ergebnissen von 86% entsprechen.

Aufgrund dieser Resultate empfehlen wir so wie auch andere Autoren bei gastrektomierten Patienten, welche einer Gallenwegsdiagnostik bedürfen, zunächst einen ERCP-Versuch zu unternehmen [124,125]. Dieses Vorgehen kann bei den meisten Patienten mit Billroth-II-Gastro-Jejunostomie und bei einigen Patienten mit Roux-Y-Gastro-Jejunostomie erfolgreich sein.

	Abb. 6: Endoskopische Passage durch einen Situs mit Billroth-II-Gastrojejunostomie.

Tabelle 4: Diagnostischer Erfolg bei Patienten mit Billroth-II-Situs:

Eigene Literatur:

• Hintze RE, Adler A, Veltzke W, Abou-Rebyeh H, Hammerstingl R, Vogl T. Clinical significance of magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP) compared to endoscopic retrograde cholangio-pancreatography (ERCP). Endoscopy 1997, 29: 182-187.
• Hintze RE, Abou-Rebyeh H, Adler A, Veltzke W, Hammerstingl R, Vogl T, Felix R. Bedeutung der Magnetresonanz-Pankreatikographie (MRP) für die Diagnostik des Pankreasgangsystems. Endoskopie heute 1997; 4: 345-52.
• Hintze RE, Abou-Rebyeh H, Adler A, Veltzke W, Hammerstingl R, Vogl T, Felix R. Bedeutung der Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC) für die Diagnostik des Gallenwegsystems. Endoskopie heute 1997; 4: 353-360.

Krankheiten der Gallenwege können durch eine Reihe verschiedenartiger Techniken diagnostiziert werden. Zur Verfügung stehende Untersuchungsverfahren sind die Sonographie, die Computertomographie, die Magnetresonanz-Tomographie, die Szintigraphie, die Perkutane Transhepatische Cholangiographie (PTC) und die Cholangioskopie sowie die Endoskopische Retrograde Cholangiographie (ERC) [126]. Unter diesen Techniken hat sich die ERC aufgrund ihres großen Auflösungsvermögens und ihrer Bildschärfe und der damit verbundenen höchsten Sensitivität und Spezifität als Goldstandard etabliert [127,128].

Technische Verbesserungen der Magnetresonanz-Tomographie und deren computergestützter Datenanalyse haben vor wenigen Jahren die Möglichkeit eröffnet, durch gezielte Signalverstärkung und -abschwächung 3-dimensionale Bilder der Gallenwege zu erzeugen [127,129]. Dieses Untersuchungsverfahren hat unter der Bezeichnung Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC) Eingang in die Diagnostik gefunden. Im Gegensatz zu den Schnittbildverfahren der Computertomographie und Sonographie, welche eine Serie diskontinuierlicher Schichten abbilden, kann die MRC aufgrund der 3-dimensionalen Datenakquisition eine kontinuierliche Ganganatomie abbilden. Derzeit werden weltweit Studien durchgeführt [130,131], um den diagnostischen Stellenwert dieser neuen Methode genau zu bestimmen. An unserer Klinik untersuchten wir in einer kontrollierten und prospektiven Studie den diagnostischen Stellenwert der Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC) für die Untersuchung von Gallenwegserkrankungen.

	Abb. 7: Das MRCP-Bild (links) und ERC-Bild (rechts) eines Klatskintumors mit Stenose im Hilusbereich und prästenotischer Dilatation beider Hepaticusgangsysteme.

Es wurden in einer Studie bei uns 55 Patienten mittels MRC und selektiver ERC untersucht. Zur Festlegung der endgültigen Diagnose wurden alle verfügbaren Befunde berücksichtigt. Hierzu gehörten die Anamnese, der klinische Verlauf, Laborwerte, Sonographie und CT-Bilder sowie ERC- und MRC-Befunde. Während sich bei 7 Patienten die Gallenwegssysteme als unauffällig erwiesen, fanden sich bei 48 Patienten pathologische Veränderungen. Die ductographischen Befunde der ERC erlaubten die statistische Bewertung der MRC-Befunde (Tabelle 5). Durch MRC konnten 5 von den 7 Patienten mit unauffälligem Gallengangssystem richtig identifiziert werden, was einer Spezifität von 71% entsprach. Aufgrund der MRC-Befunde wurde bei 8 Patienten ein Normalbefund der Gallenwege erhoben. Da dieses sich aufgrund der ERC-Befunde in 3 Fällen als falsch erwies, entsprach das einem Positiven Vorhersagewert der MRC für normale Gallenwege von 62%. Entsprechende Berechnungen zeigten eine MRC-Sensitivität von 83% für die Erkennung von biliären Dilatationen und von 85% für die Erkennung von biliären Stenosen.

Insgesamt wurden durch ERC 26 Gallengangsstenosen diagnostiziert, wovon 22 auch durch MRC erkannt wurden. 50% (6 von 12) der durch MRC als benigne eingestuften Stenosen und 80% (8 von 10) der durch MRC als maligne eingestuften Stenosen waren tatsächlich richtig gewertet worden. Die Lokalisation der Stenosen konnte in 77% (20 von 26) der Fälle durch MRC richtig beschrieben werden. Eine Choledocholithiasis konnte mit einer Sensitivität von 80% (4 von 5) nachgewiesen werden.

Unter Berücksichtigung aller MRC-Befunde fand sich für die MRC eine Sensitivität von 89%, eine Spezifität von 78% und eine Genauigkeit von 87% (Tabelle 6). Bei einer Prävalenz von 84% lag der Positive Vorhersagewert von MRC-Befunden bei 95% und der Negative Vorhersagewert bei 58%.

Tabelle 5: Sensitivität und Positiver Vorhersagewert der MRC:

In unserer Studie lag die Durchführbarkeit einer ERC bzw. einer MRC bei 98% (56 von 57) und die Durchführbarkeit der Kombination von ERC und MRC lag bei 96% (55 von 57). Während bei allen ERC-Untersuchungen interpretationsfähige Bilder gewonnen werden konnten, gelang das durch MRC-Untersuchungen in 96% (53 von 55). Dieser Wert entspricht denen anderer Studien, welche interpretationsfähige MRC-Bilder bei 92% (5) bzw. 97% (9) der Untersuchungen erstellen konnten.

Tabelle 6: Statistische Kenngrößen der Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC):

Das Auflösungsvermögen der MRC-Bilder konnte Gangstrukturen von 3 mm gerade noch darstellen. Je größer die Gangweite war, desto besser war die Bildschärfe der MRC-Bilder und desto höher die Treffsicherheit der Befunde. Die Bildschärfe der extrahepatischen Gallengänge war in den MRC-Bildern deutlich besser als intrahepatisch, welches am Auflösungsvermögen der MRC liegt. Auf dem derzeitigen Stand der Technik ist die MRC nicht geeignet, Krankheiten mit ausschließlicher Manifestation an den intrahepatischen Gallenwegen zu diagnostizieren. Hierzu zählen die Primär Sklerosierende Cholangitis, die Primär Biliäre Zirrhose und die ischämischen Gallengangsläsionen (Ischemic Type Biliary Lesion, ITBL) in Transplantatlebern. Dilatationen konnten aufgrund ihrer Größe besser diagnostiziert werden als Stenosen. In unserer Studie lag die Sensitivität der MRC bei 78% und somit in dem Bereich, welcher auch von Soto et al. [132] beschrieben wurde.

Im Gegensatz zur MRC können während der ERC durch die Duodenoskopie zusätzliche Informationen gewonnen werden. Nur durch diese endoskopischen Zusatzinformationen lassen sich relevante Erkrankungen, wie z.B. Duodenaldivertikel, Papillentumore, Hämobilie und impaktierte Steine in der Papilla duodeni major erkennen.

Des Weiteren kann in der gleichen Sitzung die diagnostische ERC sofort durch eine häufig erforderliche, therapeutische ERC ergänzt werden. Im Rahmen der interventionellen ERC stehen u.a. die Möglichkeiten der Sphinkterotomie, der Lithotripsie, der Steinextraktion, der Ballondilatation und des Stenting zur Verfügung. In unserem Patientengut war in über 80% der diagnostischen ERC-Untersuchungen eine endoskopische Therapie erforderlich. Der sehr hohe Anteil an komplizierten Gallengangserkrankungen bei unseren Studienpatienten mit entsprechend vielen endoskopisch- therapeutischen Interventionen war auf den Zentrumscharakter dieser Klinik zurückzuführen.

Vorteile der MRC zeigen sich bei Patienten, welche nicht durch ERC untersucht werden können. Zu dieser Gruppe gehören gastrektomierte Patienten mit einer Billroth-II-Gastro-Jejunostomie und einer Roux-Y-Gastro-Jejunostomie sowie jene Patienten mit einer unpassierbaren Magen- oder Duodenalstenose. Des Weiteren kann die MRC nicht drainierte Gangabschnitte darstellen, welche durch die ERC nicht kontrastierbar sind. Hierzu gehören komplette Gallengangsstenosen, iatrogene Gallengangsligationen und nicht-kanülierbare Papillen. In diesen Fällen stellt die MRC eine gute Alternative zu der Perkutanen Transhepatischen Cholangiographie (PTC) dar. Insbesondere die fehlende Invasivität der MRC ist hervorzuheben [133].

Unsere Studie zeigte, daß die ERC der MRC aufgrund der besseren diagnostischen Genauigkeit, der duodenoskopischen Zusatzinformationen und der sofortigen Therapiemöglichkeiten überlegen ist. Daher stellt die ERC auch weiterhin den Goldstandard dar. In Fällen, in denen eine ERC-Untersuchung nicht möglich ist oder nicht ausreichende Informationen liefert, sollte eine MRC-Untersuchung durchgeführt werden. Der Indikationsbereich für MRC-Untersuchungen könnte ausgedehnt werden, wenn zukünftige technische Entwicklungen den diagnostischen Wert von MRC-Bildern verbessern.

Eigene Literatur:

• Hintze RE, Abou-Rebyeh H, Veltzke-Schlieker W, Adler A, Wiedenmann B. Endoskopische Therapiemöglichkeiten der PSC. In: Dignass A, Stein J Hrsg. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Spinger Verlag, 2001, 161-170.

In einem Zeitraum von 9 Jahren zwischen August 1990 und März 1999 untersuchten wir 72 Patienten retrospektiv, welche an einer PSC erkrankt waren. Alle PSC-Patienten erhielten eine Basistherapie mit Ursodesoxycholsäure. Endoskopische Untersuchungen wurden mit Standard Seitblickendoskopen (JF100, TJF100, Olympus, Tokio, Japan) unter Röntgendurchleuchtung durchgeführt. Die Cholangiogramme zeigten sowohl die Lokalisation und das Ausmaß von PSC-Läsionen als auch deren Veränderungen im Laufe der Zeit.

Um hochgradige Strikturen zu überwinden, verwendeten wir spezielle Führungsdrähte (Jag-wire^®, Zebra-wire^®, Boston Scientific^©, Watertown, MA, USA). Endoskopische Behandlungen umfassten die Sphinkterotomie (Papillotom Typ Erlangen, Storz^©, Deutschland), die Ballondilatation (Max Force biliary balloon dilation catheter, Durchmesser: 4 bis 8 Fr., Boston Scientific, Watertown, MA, USA), die Bougierung (Dilatationskatheter für Führungsdraht 0.035 inch, Durchmesser: 6 to 8 Fr., 200 cm Länge, MTW, Wesel, Deutschland), die Stenteinlage (Gallengangsstent set, Durchmesser: 10 Fr., Länge 4 to 12 cm, Wilson-Cook Medical Inc., Winston-Salem, NC, USA) und die Gallensteinextraktion mittels Korbkatheter. Nach der Initialtherapie erfolgten ERC-Kontrolluntersuchungen nach 3, 6 und 12 Monaten und danach in jährlichen Abständen. In Fällen von klinischer Verschlechterung bzw. raschem Anstieg der Cholestaseparameter wurde unverzüglich eine ERC-Untersuchung durchgeführt.

72 Patienten (21 Frauen, 51 Männer), welche an einer PSC erkrankt waren, wurden bei uns mittels ERC untersucht. Die Indikation bestand meistens in den Symptomen Cholestase bzw. bakterieller Cholangitis. 31 der 72 (=43%) Patienten zeigten nur intrahepatische PSC-Läsionen, während 41 (=57%) Patienten extrahepatische PSC-Stenosen mit oder ohne intrahepatische Beteiligung aufwiesen. Dominante Stenosen der extrahepatischen Gallenwege wiesen 24 (= 33%) Patienten auf. Diese 24 Personen wurden nach Diagnosestellung endoskopisch therapiert. Die Nachbeobachtungszeit der endoskopisch behandelten Patienten betrug durchschnittlich 28,6 ± 21,1 Monate und variierte von 3 bis 78 Monate. Die endoskopische Therapie umfaßte stets die Sphinkterotomie und die Dilatationstherapie sowie in Abhängigkeit vom Befund eine Bougierung, eine Stent-Einlage sowie eine Stein- bzw. Sludgeextraktion. Bei 6 von 24 (= 25%) Patienten konnten die dominanten Stenosen durch Ballondilatation nicht ausreichend gedehnt werden, so daß zusätzlich kurzzeitig ein Gallengangsstent für 1 bis 3 Monate implantiert wurde.

Nach endoskopischer Therapie kam es zum deutlichen Abfall der erhöhten Cholestasewerte (Tab. 7). Als bester Indikator für den Therapieerfolg erwies sich die Bilirubinkonzentration im Blut, welche nach Endotherapie der dominanten Stenosen durchschnittlich um 78% abfiel. Der cholangiographisch erfaßte Stenosedurchmesser korrelierte nicht mit dem Verlauf der biochemischen Cholestaseparameter. Im Gegensatz dazu korrelierten die biochemischen Cholestasewerte gut mit dem klinischen Ergebnis.

Während der Nachbeobachtungszeit fanden sich bei 2 von 24 (8%) Patienten mit dominanten PSC-Stenosen in der Zytologie dysplastische Gallengangsepithelzellen, so daß eine Lebertransplantation durchgeführt wurde. Weitere 5 (= 20,8%) der 24 PSC-Patienten entwickelten ein Cholangiokarzinom, bevor eine Lebertransplantation indiziert war. Bei 3 Patienten konnte das Cholangiokarzinom frühzeitig entdeckte werden, so daß eine chirurgische Resektion durchgeführt werden konnte. Hingegen lag bei 2 Patienten bereits ein fortgeschrittener und somit inoperabeler Klatskintumor vor, so daß bei diesen Patienten eine endoskopische Palliation durchgeführt wurde. Hingegen konnten 41,6% (10 von 24) der mit Ursodesoxycholsäure und endoskopischer Dilatationstherapie behandelten Patienten in gutem Allgemeinzustand stabilisiert werden.

Tabelle 7: Verbesserung der Leberwerte im Blut nach Endotherapie dominanter PSC-Stenosen.

AST = Aminosuccinat-Transferase, ALT = Aminolactat-Transferase, AP = Alkalische Phosphatase, γ-GT = γ-Glutamyl-Transpeptidase, Bilirubin = Totales Bilirubin

Die ERC ist in der Lage, die typische Morphologie der PSC in Form von multiplen entzündlichen Gallengangsstenosen darzustellen. Daher wir die ERC nach wie vor als Goldstandard in der Diagnostik der PSC betrachtet. Jene PSC-Patienten, welche an dominanten Gallengangsstenosen leiden, sind geeignete Kandidaten für eine endoskopische Dilatationstherapie (19, 23). Auch Patienten, welche intrahepatische PSC-Stenosen aufweisen, können von einer Dilatationstherapie der extrahepatischen dominanten Gallengangsstenosen profitieren. Somit stellen intrahepatische PSC-Stenosen keine Kontraindikation zur Dilatationsbehandlung extrahepatischer Gallengangsstenosen dar. Zusätzlich kann durch Entnahme von Gallesaft und Bürstenabstrich aus den PSC-Stenosen der extrahepatischen Gallenwege ein zytologisches Monitoring durchgeführt werden, um frühzeitig die Manifestation eines Cholangiokarzinoms zu erfassen. Eine frühere Diagnosestellung ermöglicht bessere Erfolgsaussichten für eine kurative Leberresektion bzw. eine frühzeitigere Lebertransplantation.

Ziele der endoskopischer Therapie sowohl präoperativ als auch palliativ sind die Beseitigung von Ikterus und Pruritus, die Besserung von Inappetenz und Übelkeit, die Vermeidung der Cholangitis, der Sepsis sowie eines sekundären Leberversagens. An endoskopischen Techniken kommen die auch sonst im Bereich der Gallenwege üblichen duodenoskopisch anzuwendenden Verfahren zum Einsatz. Es handelt sich insbesondere um die Sphinkterotomie, Ballondilatation und Bougierung sowie Endoprothetik und Laserablation. Zentrale Bedeutung bei der Galleableitung haben drainierende Verfahren mit Kunststoff und selbstexpandierenden Metallprothesen.

Zum Diagnosezeitpunkt sind die meisten Klatskintumore nicht mehr kurativ resektabel [5,6]. Wird die Cholestase nicht behandelt, kommt es zu einem progredienten Leberversagen. Ziel endoskopischer Therapieverfahren ist es daher, die gezielte Galleableitung mit dem Erhalt von ausreichend funktionstüchtigem Parenchym zu erreichen [134,135]. Für die Therapieplanung ist eine umfassende präinterventionelle Bildgebung des gesamten Gallenwegssystems erforderlich. Hierbei spielt die Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikographie (MRCP) eine zunehmend wichtigere Rolle [136]. Sehr hoffnungsvoll sind multimodale präoperative Therapieansätze, die zuvor inoperabele Klatskintumore wieder in eine kurativ resektabele Situation überführen [137]. Neue Ansätze ergeben sich unter anderem durch die intrakavitäre photodynamische Therapie [138].

Besondere Probleme stellen die so genannten Klatskintumore in der Hepatikusgabel dar, die bei Infiltration der Leberpforte von Chirurgen als nicht entfernbar betrachtet werden [94]. Während früher nur palliative Maßnahmen, wie die Hepatikojejunostomie, die Einlage von T- oder Y-Drainagen oder eine über die Tumorstenose nach außen geführte transhepatische Dauerdrainage durch Laparotomie mit einer Letalität bis zu 40% möglich waren, bieten sich heute nichtoperative endoskopische Verfahren an. Es können hierbei äußere, perkutan angelegte Drainagen und innere, endoskopisch platzierte Ableitungen durchgeführt werden. Mit beiden Methoden wird eine Dekompression des aufgestauten Gallenwegssystems und ein Rückgang des Ikterus erreicht. Wenn möglich sind die inneren Drainagen vorzuziehen, da nicht nur das für den Patienten lästige äußere Galleauffangsystem wegfällt, sondern durch den Abfluß der Galle in den Darm auch die Verdauungsfunktionen normalisiert werden. Wenn der Tumor noch nicht zu einem kompletten Gangverschluß geführt hat, kann auch ein perkutan eingebrachter Katheter über die Stenose in den distalen D. choledochus vorgeführt werden, wodurch ebenfalls eine innere Ableitung der Galle möglich wird [139].

Eigene Literatur:

• Hintze RE, Veltzke W, Adler A, Abou-Rebyeh H. Endoscopic sphincterotomy using an S-shaped sphincterotome in patients with a Billroth II or Roux-en-Y gastrojejunostomy. Endoscopy 1997; 29(2): 74-78.

Bei Patienten mit Klatskintumor liegt in der Regel ein maligner Verschlußikterus vor, welcher oft einer palliativen Drainagetherapie zugeführt werden muß, um den Galleabfluß wieder herzustellen. Als Voraussetzung dafür wird nach Vorschieben des Endoskops in den Duodenalbereich zunächst der Zugang zu den Gallenwegen durch Sphinkterotomie erweitert, um dann einen Stent einführen zu können. Bei gastrektomierten Patienten ist der Zugangsweg verändert. Während normalerweise die in der Pars descendens duodeni gelegene Papillenregion von proximal über den Magen und den Bulbus duodeni erreicht wird, erfolgt die Endoskoppassage bei gastrektomierten Patienten von distal her über die an den Magen angeschlossene Jejunalschlinge. Dadurch ist die Endoskopposition vor der Papille um 180° verdreht, so dass keine normale Sphinkterotomie in dieser Situation durchgeführt werden kann. Einige Endoskopiker versuchten, die Sphinkterotomie durch perkutan transhepatischen Zugang und PTC durchzuführen [140,141,142]. Durch diese perkutane Sphinkterotomie werden allerdings die Komplikationsraten der PTC und der ohne optische Kontrolle durchgeführten Sphinkterotomie kombiniert. Die dadurch erhöhte Komplikationsrate verhinderte die Verbreitung dieser Methode. Die endoskopische Sphinkterotomie in gastrektomierten Patienten wurde auf verschiedene Art und Weise versucht. Einige Autoren führten zur Schienung eine nasobiliäre Sonde [143] oder einen Stent [144] ein, um darüber mit einem Nadelmesser zu sphinkterotomieren. Andere Autoren führten eine Sphinktertomie in Richtung des Papillenbodens aus, welches mit einer geringeren Erfolgsrate und einem höheren Perforationsrisiko verbunden war [145]. Der Erfolg der endoskopische Sphinkterotomien lag bei 66% bis 89% mit Komplikationsraten von bis zu 5%.

Wir entwickelten ein S-förmiges Sphinkterotom, welches über ein Seitblickgerät in die Majorpapille eingeführt werden kann (Abb.8). Aufgrund der besonderen Konstruktion wird die verkehrte Position des Endoskops ausgeglichen, so dass wieder der Schnitt in Richtung des Papillendachs ausgeführt werden kann. Bei den meisten Patienten mit Billroth-II-Gastro-Jejunostomie und einigen Patienten mit Roux-Y-Gastro-Jejunostomie kann die Majorpapille über das Jejunum erreicht werden. In einer Studie gelang es uns, unter anderem bei 9 gastrektomierten Patienten mit einem Billroth-II-Magensitus und Cholangiokarzinom eine Endoskoppassage bis zur Majorpapille zu erreichen [146]. Bei allen 9 Patienten, in welchen wir die Majorpapille erreichten, konnte mit dem neuen S-förmigen Sphinkterotom erfolgreich die Majorpapille eröffnet werden.

Einige Autoren hatten empfohlen, aufgrund der technischen Probleme keine Sphinkterotomie bei gastrektomierten Patienten durchzuführen [121,147]. In Übereinstimmung mit anderen Autorengruppen sprechen unsere Ergebnisse jedoch dafür, dass auch bei gastrektomierten die Majorpapille erfolgreich und sicher eröffnet werden kann [124].

	Abb. 8: Das S-förmig gebogene Papillotom. A) Ein normales Papillotom. B) Ein Papillotom mit Windung des Schneidedrahts im Uhrzeigersinn um ein Hypomochlium (H). C) Bei diesem Papillotom windet sich der Schneiderdraht gegen den Uhrzeigersinn um das Hypomochlium. D) S-förmiges Papillotom für den Billroth-II-Situs.

	Abb. 9: Prozedur der Sphinkterotomie mit dem S-förmig gebogenen Papillotom. A) Ein S-förmiges Spinkterotom wird durch das Duodenoskop, welches den Billroth-II-Resektionsmagen passierte, bis zur Papille vorgeschoben. B) Das Papillotom wird in die Majorpapille vorgeschoben. C) Das Papillotom wird gespannt.. D) Die Papille wird durch Elektrokoagulation aufgeschnitten.

• Eigene Literatur: Hintze RE, Adler A, Veltzke W, Ramani NV, Abou-Rebyeh H. Management of traction wire fracture complicating mechanical basket lithotripsy. Endoscopy 1997, 29: 883-885.

Gallensteine entstehen meistens in der Gallenblase. Allerdings kann die Behinderung des Galleabflusses durch maligne Stenose zu einer Verlangsamung des Galleflusses führen, wodurch auch bei manchen Patienten mit Klatskintumoren Gallengangssteine auftreten.

Normalerweise können Gallesteine mit einem Durchmesser bis zu 10 mm spontan über die Papille abgehen, wenn eine Sphinkterotomie durchgeführt wird [148]. Hingegen müssen größere Steine in der Regel mit einem Lithotriptor-Korb im Gallengang fragmentiert werden, um diese zu entfernen [149] (Abb. 9). Bei Patienten, deren Gallensteine prästenotisch vor einem Klatskintumor entstehen, können Gallesteine aufgrund der Tumorstenose auch dann nicht spontan abgehen, wenn sie nur wenige Millimeter groß sind. Bei manchen Patienten mit Stenttherapie bleiben die prästenotischen Gallesteine asymptomatisch. Bei anderen Patienten hingegen können die Steine die drainierenden Stents obstruieren oder durch Keimbesiedlung zu rezidivierenden Cholangitiden führen. Daher müssen bei manchen Klatskinpatienten bereits kleine symptomatische Gallengangsteine lithotriptisch fragmentiert werden.

	Abb. 10: Der Lithotriptorkorb hat 2 Gallensteine intraduktal umschlossen (links, Röntgenbild). Nach mechanischer Lithotripsie können die Steine mit dem Korb aus den Gallengängen in das Duodenum gezogen werden (rechts, Endskopiebild).

	Abb. 11: Das Traktionsseil des Lithotriptorkorbs ist am extrakorporalem Ende unmittelbar am Handgriff abgerissen und aufgespleißt.

	Abb. 12: Schematische Darstellung eines mechanischen Lithotriptors mit Korb, Traktionsseil, Metallhülsen unterschiedlicher Längen von 50 bis 80 cm Länge und einem Handgriff.

Die mechanische Lithotripsie wird mit einem Korbkatheter durchgeführt, welcher an einem Traktionsseil befestigt ist und durch eine Metallhülse geführt wird (Abb. 12). Das extrakorporale Ende des Traktionsseils wird um einen Handgriff gewickelt um durch Drehen des Handgriffs den Korb zu schließen und den eingeschlossenen Stein zu fragmentieren. Bei extrem harten Steinen kommt es gelegentlich zu einem Abriß des Traktionsseils am Handgriff (Abb. 11). Da der Korb den intraduktalen Stein dann noch umschließt kann es passieren, dass eine chirurgische Operation erforderlich wird, um den Lithotriptorkorb wieder aus dem Gallenwegssystem zu entfernen [150]. Um diese Komplikation endoskopisch zu lösen, verwenden wir für die initiale mechanische Lithotripsie einen Lithotriptor-Korb in Kombination mit einer Metallhülse von 80 cm Länge (Abb. 11). Wenn das Traktionsseil reißt, kann eine kürzere Metallhülse von 70 cm benutzt werden, so daß das Traktionsseil am abgerissenen Ende erneut um den Handgriff gewickelt und die Lithotripsie fortgesetzt werden kann. Durch Verwendung von noch kürzeren Metallhülsen von 60 und 50 cm Länge können auch nachfolgende Drahtseilabrisse des Lithotriptors kompensiert werden. Wir fanden in unserem Patientengut eine Häufigkeit der Drahtseilabrisse von 5% [148], welches auch von anderen Autoren beschrieben wurde [151]. Bisher konnte durch Nutzung der unterschiedlich langen Metallhülse bei allen Patienten, welche in unserer Klinik seit 1994 lithotripsiert wurden, das Problem des Drahtseilabrisses kompensiert und die begonnene Lithotripsie erfolgreich beendet werden. Daher empfehlen wir, die initiale mechanische Lithotripsie mit einer Metallhülse von 80 cm Länge zu beginnen und die kürzeren Metallhülsen in Reserve vorrätig zu halten.

Eigene Literatur:

• Hintze RE, Abou-Rebyeh H, et al. MRCP-guided unilateral endoscopic stenting of Klatskin tumors avoids post-ERC cholangitis and prolongs survival. Gastrointest. Endosc. 2001.
• Abou-Rebyeh H et al. Unilateral stenting in Klatskin tumor - Letter. Gastrointest. Endosc. 2001.

Bei 88 Patienten, bei welchen in unserer Klinik im Zeitraum von Januar bis Dezember 1997 ein Klatskintumor festgestellt wurde, konnte eine präinterventionelle MRCP durchgeführt werden. Bei 37 dieser Patienten konnte aufgrund der Anamnese in Kombination mit den Laborwerten, der Bildgebung (Abdomen-Sonographie, CT, MRT) und der MRCP die Diagnose eines Klatskintumors präinterventionell gesichert werden. Bei den übrigen Patienten konnte die Diagnose ohne ERC nicht gesichert werden. Die MRCP-Bilder dieser Patienten zeigten typische Veränderungen von Klatskintumoren. In den meisten Fällen handelte es sich um fortgeschrittene Stadien, in welchen der Tumor auf einer oder beiden Seiten bereits die erste Hepaticusbifurkation infiltriert hatte und somit intrahepatische Abschnitte erreichte (Abb. 13). Endoskopische Stentziele waren entweder der rechte oder der linke D. hepaticus major. Die MRCP-Bilder ließen eine Einschätzung zu, auf welcher Seite das größere zusammenhängend drainierbare Gangsystem vorlag.

	Abb. 13: Das MRCP-Bild zeigt einen Klatskintumor (Bismuth-Typ IIIb) mit Stenose im Hilus und linken Duktus hepaticus major. Prästenotisch ist das linke Hepaticusgangsystem deutlich dilatiert und gestaut, während die geringe Stauung im rechten Leberlappen dort einen ausreichenden Galleabfluß aufweist. Somit weist dieses MRCP-Bild auf den linken Leberlappen als unilaterales Stentziel hin.

Zunächst erfolgte eine vorsichtige Kontrastierung des DHC von distal bis zum distalen Rand der Tumorstenose (Abb. 14 - 19). Anschließend wurde unter Röntgendurchleuchtung ein Führungsdraht (Zebra, Jag-Wire, Boston Scientific, Natick, Mass., USA) durch die maligne Stenose nach peripher in Richtung des zuvor aufgrund des MRCP-Befundes festgelegten Leberlappens vorgeschoben. Dabei waren manchmal die Führungsdrähte mit einer gebogenen Spitze (Zebra wire) oder solche mit einer geraden Spitze (Jag-Wire) hilfreich. Über den Führungsdraht wurde dann ein Stent-Legekatheter in das Drainagegebiet vorgeschoben und darüber dann nach Entfernung des Führungsdrahtes der gewünschte Leberlappen selektiv kontrastiert. Anschließend wurde dann selektiv ein Stent (Amsterdam-Typ, 10 French) in den D. hepaticus eingelegt. Um der Stentokklusion vorzubeugen, wurden die Patienten alle 2 Monate zum elektiven Stentwechsel einbestellt. Der Stentwechsel wurde zunächst mit der Kontrastierung des liegenden Stents begonnen, um eine mögliche Tumorprogression proximal des Stents zu erfassen. Anschließend wurde der Stent mit einem Fangkörbchen extrahiert und dann ein neuer Stent eingebracht. Falls eine Tumor-Überwucherung oder eine übermäßige Stent-Abknickung auftrat, wurde beim Stentwechsel ein in der Länge angepasster Stent implantiert. Bei den 35 Patienten handelte es sich um fortgeschrittene Stadien des Bismuth-Typs IV (22 Patienten) und Bismuth-Typs III (13 Patienten).

	Abb. 14: Schritt 1: MRCP-Bild eines Klatskin-Tumors des Bismuth-Typ IV mit maligner Stenose im Bereich der Hepaticusgabel (kurze Pfeile) mit prästenotischer Dilatation beider Hepaticussysteme. Das linke Hepaticussystem erscheint kohärent und wird hier als Stentziel definiert.

	Abb. 15: Schritt 2: Über den ERC-Katheter wird der distale DHC bis zum distalen Stenoserand im Hepaticusgabelbereich kontrastiert.

	Abb. 16: Schritt 3: Es erfolgt die Passage mit dem Führungsdraht durch die Klatskinstenose in den li. D. hepaticus.

	Abb. 17: Schritt 4: Selektive Kanülierung durch den Klatskintumor, welcher die Hepaticusgabel stenosiert, in den li. D. hepaticus.

	Abb. 18: Schritt 5: Einlage eines Stents unilateral in den li. D. hepaticus.

Aufgrund des MRCP-Befundes erfolgte die Stentimplantation bei 19 Patienten in den linken D. hepaticus major und bei 16 Patienten in den rechten D. hepaticus major. Durch die unilaterale Stenteinlage konnte bei 86% der Patienten eine Dekompression mit Rückgang der Cholestaseparameter erreicht werden. Der mittlere Bilirubinwert konnte von 18,9 ± 6,3 mg/dl bis auf 3,2 ± 2,3 mg/dl gesenkt werden. Nach Ersteinlage eines Stents konnte ein vollständige Gallengangsdekompression mit Normalisierung der Bilirubinwerte (unter 1,1 mg/dl) in 60% (21 von 35) der Patienten erreicht werden. Ein deutliche Verbesserung mit Beseitigung des Ikterus und leicht erhöhten Bilirubinwerten im Bereich von 1,1 bis 2,2 mg/dl konnte bei 26% (9 von 35) der Patienten erreicht werden. Ein Verbesserung des Bilirubinwerts in den Bereich von 2,2 bis 13,7 mg/dl ohne vollständige Beseitigung des Ikterus konnte bei 14% (5 von 35) der Patienten erreicht werden. Als ERC-assoziierte Komplikation trat ausschließlich bei 2 Patienten (6%) eine bakterielle Cholangitis mit Anstieg der Entzündungsparameter und Fieber auf. Da auch bei diesen Patienten eine Besserung der Entzündungsparameter mit Bilirubinabfall von 8,3 auf 1,1 mg/dl bzw. 15,6 auf 3,2 mg/dl erreicht wurde, konnte auf eine erneute ERC-Intervention verzichtet werden. Durch antibiotische Therapie konnten die Cholangitis beseitigt und die Entzündungsparameter wieder normalisiert werden. Andere ERC-assoziierte Komplikationen wurden nicht beobachtet. Während der Nachbeobachtung starben 49% der Patienten. Die Überlebenswahrscheinlichkeit für den ersten postinterventionellen Monat betrug 94% und für das erste Jahr 48%.

Die MRCP ist bei vielen Patienten in der Lage, die Diagnose eines Klatskintumors zu sichern, wie von uns und [131] anderen Autoren [130,152,153] gezeigt werden konnten. Sensitivität und positiver Vorhersagewert lagen bei diesen Studien im Bereich von 80% bis 90%. In dieser Studie konnte präinterventionell bei 40% (35 von 88) der Patienten die Diagnose eines Klatskintumors gesichert werden. Die Gesamt-Komplikationsrate nach ERCP wird in der Literatur mit 3% und die Rate der bakteriellen Cholangitis mit 0,8% angegeben [154]. Im Gegensatz dazu steigt die post-ERC-Komplikationsrate infolge einer post-ERC-Cholangitis bei Patienten mit obstruktivem Klatskintumor auf 17% bis zu 49% an [155,156]. Die bakterielle Cholangitis nach ERC ist die Hauptkomplikation bei diesen Patienten, welches die Letalität erheblich beeinflusst. Während einer Standard-ERC wird Kontrastmittel in beide Leberlappen injiziert, wodurch die bakterielle Keimverschleppung dann zur Cholangitis führen kann [156], falls die kontrastierten Gallenwege nicht anschließend spontan oder über Stenttherapie drainiert werden. Vermutlich aufgrund dieses Zusammenhangs erwies sich nach bilateraler Kontrastierung die anschließende bilaterale Stenttherapie der unilateralen Stentherapie in einer Studie als überlegen [156]. In unserer Studie konnte gezeigt werden, dass die Komplikationsrate der post-ERC-Cholangitis bei Patienten mit Klatskintumor auf 6% gesenkt werden konnte, wenn nur ein Leberlappen kontrastiert und anschließend durch Stenteinlage drainiert wurde [59]. Dadurch konnte die frühe Morbidität und Mortalität deutlich reduziert werden. Im Vergleich zu einer 30-Tage Mortalität von 43% nach initialer ERC bei Klatskinpatienten, welche von anderen Autoren berichtet wurde [157], konnte die 30-Tage Mortalität in unserer Studie auf 6% gesenkt werden. Auch die mediane Überlebenszeit war im Vergleich zur Literatur von 6 Monaten [155] in unserer Studie auf 11 Monate verlängert.

Metallstents haben im Vergleich zu Plastikstents eine verlängerte Offenheitsrate von etwa 4 bis 6 Monaten [158,159,160]. Polyurethan-beschichtete Metallstents konnten die Offenheitsrate bei Klatskintumoren im Vergleich zu unbeschichteten Stents nicht verlängern [161]. Auch Metallstents obstruieren, was dann aufgrund der Nicht-Entfernbarkeit von Metallstents komplizierte Interventionen der Rekanalisierung nach sich ziehen kann. Im Vergleich dazu können Plastikstents relativ einfach komplett entfernt und ausgetauscht werden. Aufgrund der kürzeren Offenheitsrate von ca. 2 bis 4 Monaten werden die Plastikstents bei uns alle 2 bis 3 Monate gewechselt. Im Vergleich zu Metallstents ergibt sich somit im Durchschnitt lediglich eine zusätzliche ERC zum Stentwechsel. Außerdem sind Metallstents etwa 20-fach teurer als Plastikstents. Somit sprechen der geringeren Kosten und die geringere Komplikationsrate nach Stentverschluß für die Einlage von Plastikstents. Die Offenheitsrate von Stents konnte weder durch Antibiotika noch durch Ursodesoxycholsäure verlängert werden [162], so dass wir auf deren Anwendung in unserem Patientengut verzichteten.

	Abb. 19: Die ERC-Bilder zeigen die gezielte unilaterale Stent-Prozedur: A) Kontrastmittel wird in den DHC injiziert, bis das Kontrastmittel vom distalen DHC (kleiner Pfeil) hinauf zum distalen Rand der Tumorstenose (Pfeilkopf) gelangt ist. B) Der Führungsdraht (Pfeil) wird unter Röntgenkontrolle gezielt in den linken D. hepaticus vorgeschoben. C) Nach Vorschub des Katheters über den Führungsdraht in den linken D. hepaticus wird selektiv nur das linke Hepatikussystem (kleiner Pfeil) kontrastiert und die Tumorstenose (langer Pfeil) dargestellt. Die Gallenblase (Pfeilkopf) kontrastierte sich ebenfalls. D) Anschließend wurde ein Stent (kurze Pfeile) gezielt in das linke Hepaticusgangsystem eingebracht, um den prästenotische Gallestau (Pfeilkopf) zu entlasten.

Eigene Literatur:

• Adler A, Abou-Rebyeh H, Veltzke W, Wiedenmann B, Hintze RE. Diagnostik und endoskopische Therapie beim zentralen Gallengangskarzinom. Onkologe, 1999: 5(6): 490-498.

Die meisten Patienten entwickeln als Erstmanifestation eines Klatskintumors einen schmerzlosen Ikterus. Bei Diagnosestellung durch ERC findet sich dann meistens ein fortgeschrittenes perihiläres Cholangiokarzinom. Im Erhebungszeitraum von 1.1.1994 bis zum 31.1.1997 wurden bei uns insgesamt 216 Patienten mit einem Klatskintumor diagnostiziert [163]. Dabei zeigten etwa 80% ein fortgeschrittenes Tumorstadium vom Bismuth-Typ III und Bismuth-Typ IV (Tab. 8).

Tabelle 8: Perihiläre Gallengangskarzinome (Klatskintumore; Charité, 1.1.1994-31.1.1997):

Von 216 Patienten erhielten 194 Patienten eine palliative Drainagetherapie, während die übrigen Patienten mit dem Versuch einer kurativen Tumorresektion leberteilreseziert wurden. Die palliative Drainagetherapie wurde bei uns zu 80% durch transpapilläre Stents durchgeführt. Bei den übrigen 20% konnten die prästenotischen Gallenwege endoskopisch nicht erreicht werden, da entweder eine Gastro-Jejunostomie vorlag oder aber der Klatskintumor zu einem kompletten Gallengangsverschluß geführt hatte, so dass auch keine dünnen Führungsdrähte an der Tumorstenose vorgeschoben werden konnten. Bei diesen Patienten wurde über einen perkutan-transhepatischen Zugang eine perkutan-transhepatische Cholangio-Drainage (PTCD) platziert. Im 3-Jahres-Zeitraum von 1994-1997 führten wir ausschließlich die Anlage von PTCD durch. Im anschließenden Zeitraum von 1997 bis 2000 wurden dann zunehmend perkutan-transhepatisch cholangio-enterale Drainagen (Yamakawa-Drainagen) eingelegt. Yamakawa-Drainagen haben den Vorteil, dass die Galleableitung durch Verschluß der Öffnung an der kutanen Halteplatte auf physiologische Art und Weise nach duodenal bzw. enteral erfolgt und der Patient nicht die Galle in einem externen Beutel auffangen muß. Falls es zu einer Okklusion der Yamakawa-Drainage kommt, kann durch Anschluß eines Ablaufbeutels an der Öffnung der äußeren Halteplatte ein externer Abfluß hergestellt werden.

Tabelle 9: Palliative Drainagetherapie von Klatskinpatienten (Charité, 1.1.1994-31.12.1994):

Die Patienten mit einem inoperabelem Klatskintumor, welche eine palliative transpapilläre Drainagetherapie erhalten hatten, zeigten eine mediane Überlebenszeit von 6,3 Monaten (Tab. 9). Patienten, welche eine perkutane Drainagetherapie mittels PTCD erhalten hatten, zeigten eine mediane Überlebenszeit von 3,2 Monaten. Dieser Unterschied in den Überlebenszeiten war jedoch im Wesentlichen nicht technisch bedingt, sondern beruhte vielmehr auf der Tatsache, dass vor allem Patienten in fortgeschrittenen Tumorstadien mit einem kompletten Gallengangsverschluß einer perkutanen Drainagetherapie zugeführt wurden.

Die perkutane Drainagetherapie mittels PTCD oder mittels perkutan-transhepatischer cholangio-duodenaler Drainage (Yamakawa-Drainage) zur externen Galleableitung ist eine wertvolle Alternative zur transpapillären Drainagetherapie, wenn diese infolge Gastrektomie oder bei vollständigem Galleverschluß nicht möglich ist.

Eigene Literatur:

• Abou-Rebyeh H, Veltzke-Schlieker W, Radke C, Steinmüller T, Wiedenmann B, Hintze RE. Complete bile duct sequestration after liver transplantation caused by ischemic type biliary lesions. Endoscopy 2003; 35(7): 616-20.
• Hintze RE, Abou-Rebyeh H, Adler A, Veltzke W, Langrehr J, Wiedenmann B, Neuhaus P. Endoscopic therapy of ischemia-type biliary lesions in patients following orthotopic liver transplantation. Z. Gastroenterol. 1999 Jan; 37(1): 13-20.
• Hintze RE, Adler A, Veltzke W, Abou-Rebyeh H, Felix R, Neuhaus P. Endoscopic management of biliary complications after orthotopic liver transplantation. Hepato-Gastroenterology 1997; 44: 258-262.

Biliäre Komplikationen nach Lebertransplantation stellen immer noch ein ernsthaftes Problem da, welches häufig weitere chirurgische Operationen erfordert [164,165,166,167]. Biliäre Komplikationen können aufgrund ihrer Lokalisation entweder im Empfänger-Gallengangs- oder Spender-Gallengangssystem oder der Gallengangsanastomose Schäden verursachen. In einer Studie an unserer Klinik wurden 500 Patienten nachbeobachtet, welche eine Lebertransplantation erhalten hatte. Dabei traten bei 8,8% (44 von 500) der Patienten insgesamt 58 Komplikationen an den Gallenwegen auf (Tab. 10). Im Empfängersystem wurden am häufigsten Papillenstenosen (34%) gefunden (Abb. 20a), deren Auftreten vermutlich durch die komplette Denervation der Papille infolge der Gallengangsdurchtrennung begünstigt wurde. Mit 21% waren die Ischämie-typischen biliären Komplikationen (ITBL) die häufigste Komplikation in der Spenderleber (Abb. 20c). Stenosen im Bereich der Gallenwegsanastomose waren mit 5% die häufigste biliäre Komplikation im Anastomosenbereich (Abb. 20b).

	Abb. 20: A) Stenose der Gallengangsanastomose mit prästenotischer Dilatation bei LTX. B) Papillenstenose mit prästenotischer Dilatation bei LTX. C) Ausgeprägte ITBL mit weitgehender Destruktion und Stenosierung der extra- und intrahepatischen Gallenwege ausschließlich im Bereich der Spenderleber. Empfänger DHC unauffällig.

Bei zwei Drittel (66%) der LTX-Patienten mit biliären Komplikationen konnte durch alleinige Endotherapie die Komplikation beseitigt bzw. der klinische Zustand stabilisiert werden. Stenosen, Insuffizienzen und Steine ließen sich meistens gut endoskopisch therapieren. ITBL-Patienten mit multiplen Stenosen konnten oft in einem guten Allgemeinzustand stabilisiert werden. 33% der Patienten mit biliären Komplikationen mußten entweder einer chirurgischen Revisionsoperation oder einer erneuten Lebertransplantation zugeführt werden. Somit ist ein endoskopischer Therapieversuch bei den meisten LTX-Patienten mit biliären Komplikationen indiziert und erfolgreich.

Tabelle 10: Im Zeitraum von 1988 bis 1994 traten bei 500 Lebertransplantationen insgesamt 58 Komplikationen (11,6%) biliäre Komplikationen auf, welche sich auf verschiedene Entitäten verteilten.

Mit 21% waren die Ischämie-typischen biliären Komplikationen (ITBL) die häufigste Komplikation in der Spenderleber. Diese Erkrankung ist in der Literatur zuvor auch als Ischämie-typische biliäre Komplikation, Ischämie-typische biliäre Strikturen und ischämische Cholangitis bezeichnet worden [26,168]. Die ITBL manifestiert sich etwa 3 bis 6 Monate nach Lebertransplantation und führt zur Gallenwegsdestruktion und entzündlichen Gallengangsstenosen. Bei den meisten Patienten kommt es zu Läsionen der intra- und extrahepatischen Gallenwege, während es bei wenigen Patienten zu einer ausschließlichen Affektion der intra- oder extrahepatischen Gallenwege kommt [169].

Tabelle 11: Therapie der biliären Komplikationen nach Lebertransplantation.

	Abb. 21: Links: Die Kontrastierung über den T-Drain 6 Wochen nach LTX zeigt ein unauffälliges intra- und extrahepatisches Gallenwegssytem. Rechts: 4 Monate nach LTX finden sich in der ERC ausgedehnte intraluminale Füllungsdefekte durch Sequester sowie ausgedehnte sekundäre Ektasien.

Die Ätiologie dieser Erkrankung ist bisher unbekannt. Einige Autoren stellten die Hypothese auf, dass immunologische Reaktionen zu Spasmen der arteriellen Lebergefäße und konsekutiv zu einer Schädigung der ausschließlich arteriell versorgten Gallengangsgefäße führen könnten [170]. Andere Autoren vermuteten als ätiologischen Faktor die kalte Ischämiezeit [168] und die ABO- Blutgruppenunverträglichkeit [171]. Einige Autoren stellten die Behauptung auf, daß die Manifestation einer ITBL eine sofortige erneute Lebertransplantation erforderlich mache. Als alternative Behandlungsverfahren wurden die partielle Leberesektion sowie die endoskopische Dilatationstherapie bei ITBL-Patienten durchgeführt [172,173].

In einer Fallbeschreibung konnten wir den schweren klinischen Verlauf eines Patienten demonstrieren und den möglichen Erfolg einer endoskopischen Therapie illustrieren. Der Patient entwickelte nach Entfernung der Sequester multiple Stenosen, welche wiederholte Dilatationstherapien erforderten. Die endoskopische Therapie wurde zunächst 3-monatlich und später 6-monatlich durchgeführt. Durch die endoskopische Therapie konnte der Patient, welcher 1998 lebertransplantiert worden war, bis heute über nunmehr 6 Jahre in einem guten Allgemeinzustand stabilisiert und eine potentielle Leber-Retransplantation bis zum heutigen Tag vermieden werden.

	Abb. 22: Innerhalb der ersten Woche nach LTX trat eine zelluläre Rejektion auf, welche zu einem starken Transaminaseanstieg geführt hatte. Unter Urbason-Stoßtherapie konnte die Rejektion wieder beseitigt und die Transaminasen weitgehend normalisert werden. 4 Monate nach Transplantaion manifestierte sich eine ITBL, welche durch starken Anstieg der Alkalischen Phosphatase und γGT gekennzeichnet war.

	Abb. 23: Das gesamte große Gallenwegssystem konnte durch Korbextraktion in einem Stück extrahiert werden (siehe Abb. 21). Der sequestrierte Gallenwegsbaum ist von gelber Galle umflossen und besteht nach in vivo Ersatz aller Gallengangsepithelien nur noch aus reinem Bindegewebe.

Wir untersuchten das Krankheitsbild der ITBL in einer retrospektiven Studie [173]. Im Beobachtungszeitraum von 1988 bis 1998 manifestierte sich bei 25 von 1.026 (2,4%) Patienten eine ITBL, welche in diesem Zeitraum einer Lebertransplantation erhalten hatten. Während eine Arbeitsgruppe eine vergleichbare ITBL-Inzidenz von 2% [174] beschrieb, fanden andere Autoren im Gegensatz dazu Inzidenzen von 13% [175] und 19% [26]. Das Alter unserer Patienten von durchschnittlich 44 ± 11 Jahren ist annähernd identisch mit dem anderer Zentren [26]. Da auch weitere Parameter, die ursächlich bei der Entwicklung der ITBL diskutiert werden, wie die Art der Konservierungslösung oder die Konservierungszeit sich nicht unterschieden, blieb die Ursache der regionalen Unterschiede bisher unklar. Der Verdacht auf das Vorliegen einer ITBL ergibt sich in der Differentialdiagnose bei steigenden Cholestaseparametern innerhalb der ersten 6 Monate nach Transplantation (Abb. 22). Die Sicherung der Diagnose erfolgt nach Ausschluß anderer Ursachen wie Rejektion, Reinfektion des Transplantates und Verschluß der A. hepatica durch ERC.

Im Laufe des ersten Jahres nach Transplantation wurden 13 ITBL-Patienten endoskopisch therapiert. Dagegen konnte bei 12 Patienten aufgrund fehlender Erfolgsaussichten keine endoskopische Therapie durchgeführt werden. Eine Retransplantation konnte bei den endoskopisch behandelten Patienten im ersten Jahr zu 100%, im zweiten Jahr zu 69% und im dritten Jahr zu 50% vermieden werden. Im Gegensatz dazu war bei ITBL-Patienten ohne endoskopische Therapie eine Retransplantation im ersten Jahr nur bei 67%, im zweiten Jahr bei 50% und im dritten Jahr bei 27% der Patienten nicht erforderlich. Somit konnte die endoskopische Therapie die ITBL-Patienten soweit stabilisieren, daß nach einem Jahr 33%, nach zwei Jahren 19% und nach drei Jahren 23% der Patienten von einer Retransplantation verschont blieben. Nur ein Patient verstarb in der Gruppe der endoskopisch unbehandelten Patienten aufgrund kardialer Komplikationen 4,5 Jahre nach Transplantation, bevor eine Retransplantation durchgeführt werden konnte. Es zeigte sich, daß die alkalische Phosphatase im Serum der geeignetste Parameter war, um den Behandlungserfolg zu erfassen. Bei den endoskopisch therapierten Patienten lag die alkalische Phosphatase in den ersten Wochen nach der Lebertransplantation mit durchschnittlichen Werten von 142 ± 86 U/l überwiegend im Normbereich (60-100 U/l), stieg dann im Rahmen der ITBL-Manifestation zwischen dem 2 und 8 Monat auf maximal 1.080 ± 322 U/l an und sank dann allmählich unter wiederholter endoskopischer Intervention um etwa 50% auf durchschnittlich 424 ± 238 U/l ab.

Der Langzeiterfolg der endoskopischen Behandlung zeigte sich in einer geringeren Rate an Retransplantationen und einem Rückgang der Cholestasewerte. Bei 50% unserer endoskopisch therapierten ITBL-Patienten konnte eine Retransplantation über 3 Jahre hinweg vermieden werden, wohingegen nur 27% der nicht endoskopisch therapierten Patienten ohne Retransplantation 3 Jahre überleben konnten. Darüber hinaus war die endoskopische Therapie in der Lage, die Cholestasewerte und insbesondere die alkalische Phosphatase stark abzusenken.

Die rechtzeitige Diagnosestellung der ITBL eröffnet die Möglichkeit der frühzeitigen endoskopischen Therapie und verbessert deren Erfolgsaussichten. Sie vermeidet durch frühe Intervention zusätzliche Schäden an Gangsystem und Parenchym, wie sie durch sekundär entzündliche Vorgänge im Rahmen bakterieller Cholangitis als Folge der ITBL-Stenosen auftreten können. Gelingt es bei ITBL-Patienten, durch endoskopische Maßnahmen die Cholestase signifikant zu verbessern und damit den Gesundheitszustand zu stabilisieren, kann eine Retransplantation vermieden oder zumindest deren Zeitpunkt um Jahre hinausgezögert werden.

Eigene Literatur:

• Abou-Rebyeh H, Al-Abadi H, Jonas S, Rotter I, Bechstein WO, Neuhaus P. DNA analysis of cholangiocarcinoma cells: prognostic and clinical importance. Cancer Prev. Dect. 2002; 26(4): 1-7.
• Abou-Rebyeh H, Borgmann V, Nagel R, Al-Abadi H. DNA ploidy is a valuable predictor for prognosis of patients with resected renal cell carcinoma. Cancer 2001; 92(10): 2280-5.

Die chirurgische Resektion des Cholangiokarzinoms ist bisher der therapeutische Goldstandard und die einzige etablierte Möglichkeit, diese Tumorerkrankung zu heilen [176]. Trotz radikaler ausgedehnter Leberresektionen sind die postoperativen Ergebnisse allerdings ungünstig, so daß viele Patienten nicht von der Tumorresektion profitieren können. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt immer noch unter 20% [177,178,179]. Es gibt mehrere Ursachen dafür, dass das Tumorwachstum nach Leberresektion weiter voranschreitet. Präoperativ nicht detektierbare Mikrometastasen, nicht-tumorfreie Resektionsränder sowie eine Tumorverschleppung im Rahmen der präoperativen Diagnostik oder während der Operation [180] sind mögliche Ursachen für eine postoperative Tumorprogredienz [181,182].

Bisher werden als Prognosefaktoren für den postoperativen Verlauf nach Leberresektion von Klatskintumoren das Tumorstadium (T), die Tumordifferenzierung (G, Grading), der Metastasenstatus (M) und der Lymphknotenstatus (N) verwendet [183]. Diese Prognosefakoren sind jedoch nur eingeschränkt hilfreich, da sie den postoperativen Verlauf nur ungenügend vorhersehen lassen.

Die Bestimmung des DNA-Gehalts [184], welche die numerischen Chromosomenabberationen reflektiert, kann wertvolle Zusatzinformationen zur Zytologie ergeben [185,186,187,188,189]. Es konnte gezeigt werden, daß der Übergang von normalen Zellen zu Karzinomzellen mit Zunahme und Abnahme bestimmter Chromosomenfragmente assoziiert ist, welches zur Änderung der DNA-Menge und der DNA-Ploidie in den betroffenen Zellen führt [186,190].

	Abb. 24: Cholangiokarzinom-Zellen: Einzelkerne eines Cholangioiakarzinoms wurden voneinander separiert, nach Feulgen gefärbt und mit einer hohen Auflösung (650x) zytometrisch analysiert.

Die DNA-Ploidie wird bestimmt, in dem nach Feulgen gefärbte Zellkerne photometrisch gemessen werden (Abb. 24). Als interner Standard wird der Chromosomengehalt von 30 normalen diploiden Zellen verwendet, welche sich in Gestalt von Leukozyten, Lymphozyten und Epithelzellen typischerweise in dem zytologischen Untersuchungsmaterial identifizieren lassen. Bei der zytometrischen Analyse werden circa 300 Einzelzellen untersucht. Nach Auszählung von etwa 300 Einzellzellen in einer Probe wird der Modalwert, also der häufigste Ploidiewert, in der Einheit (c) angegeben. Normalen diploiden Zellen mit einem 2-fachen Chromosomensatz wird die relative Wert 2 c zugeordnet. Bei Gallengangsepithelien, welche sich in der Mitose befinden, werden physiologischerweise auch tetraploide Chromosomensätze (4 c) gefunden.

Die gefunden Ploidiewerte werden in ein DNA-Histogramm eingetragen (Abb. 25). Die y-Achse gibt die Anzahl der Einzelzellen an, welche den gleichen Ploidiewert aufweisen, welcher auf der x-Achse aufgetragen ist. Aus diesem DNA-Histogramm (Abb. 25) lässt sich dann der Modalwert einer Gewebsprobe ablesen. Tumore, deren Modalwert einen Chromosomengehalt von 2,0 c ± 0,4 c aufweist, werden als diploid betrachtet. Neoplasien mit einem Modalwert von 4,0 c ± 0,4 c werden als polyploid eingestuft. Alle übrigen Tumore werden als aneuploid klassifiziert und weisen typischerweise einen 5 c übersteigenden DNA-Gehalt auf.

	Abb. 25: DNA-Zytometrie von Cholangiokarzinom-Zellen: Das Histogramm ist typisch für einen aneuploidne Tumor. Die DNA-Konzentration von 300 Einzelzellen eines Cholangiokarzinoms wurde gemessen und entsprechend deren DNA-Menge auf der Abszisse als DNA-Ploidie (c) aufgetragen. Der Modalwert lag bei 5,5 c, welcher bei 17 Einzellen gefunden.

Die Einzelzellen werden zunächst aufgrund zytologischer Kriterien in normale Zellen und Karzinomzellen unterschieden. Anschließend erfolgt dann DNA-zytometrisch die Einordnung der Karzinomzellen in die Ploidie-Klassen diploid, polyploid und aneuploid. Karzinomzellen können entweder diploide Chromosomensätze oder aber auch einen polyploiden oder aneuploiden Chromosomengehalt aufweisen.

Wir führten an unserer Klinik eine prospektive Studie durch, um den Stellenwert der DNA-Ploidie als Prognosefaktor für Patienten nach Leberresektion wegen eines Cholangiokarzinoms zu bestimmen.

Im Zeitraum von 1996 und 1997 wurden insgesamt 34 Patienten eingeschlossen [191]. Der Prognosefaktor Tumorstadium gruppierte 3% (1/34) in das Stadium pT1, 18% (6/34) in das Tumorstadium pT2, 56% (19/34) in das Stadium pT3 und 23% (8/34) in das Stadium pT4. Alle Patienten mit pT4-Tumoren (n = 8) und 84% (16/19) mit pT3-Tumoren verstarben innerhalb von 19 Monaten. Im Gegensatz dazu konnte 1 Patient mit dem Tumorstadium pT1 und 67% der Patienten im Stadium pT2 (n = 6) für mehr als 3 Jahre Überleben.

Die Zuordnung des Lymphknotenstatus ergab, das 23% (8/34) der Patienten ein Stadium pN0 präsentierten und 62% (21/34) ein Stadium pN1 sowie weitere 15% (5/34) ein Stadium pN2. 50% (3/6) der Patienten mit Lymphknotenmetastasen verstarben innerhalb von 2 Jahren.

Die präoperativen und intraoperativen Befunde zeigten, dass bei 68% (23/34) der Patienten keine sichtbaren Metastasen (pM0) zum Operationszeitpunkt vorlagen. Dagegen wurde bei den übrigen 32% (n = 11) der Patienten Metastasen (pM1) gefunden. 70% der Patienten ohne Fernmetastasierung (pM0) verstarben innerhalb von 2 Jahren.

	Abb. 26: Die Überlebenszeit von 34 Patienten nach Leberresektion wegen Cholangiokarzinom. 79% (27/34) der Patienten verstarben innerhalb von 2 Jahren.

Die Untersuchung der Resektionsränder ergab, dass eine vollständige bzw. kurative Resektion (R0-Resektion) bei 53% (18/34) der Patienten gelang. Dagegen fanden sich nur mikroskopisch sichtbare Tumorreste im Resektionsrand (R1-Resektion) bei 6% (2/34) und auch makroskopisch erkennbare Tumorreste im Resektionsrand (R2-Resektion) bei 41% (14/34) der Patienten. Alle Patienten mit R2-Resektion (n = 14) und 1 von 2 Patienten mit R1-Resektion verstarben innerhalb von 2 Jahren. Trotz kurativer Resektion (R0-Resektion) verstarben 67% (18/34) dieser Patienten ebenfalls innerhalb von 2 Jahren an einem Tumorrezidiv.

Die DNA-Analyse ergab, dass bei 23% (8/34) der Patienten ein diploider Tumor vorlag, bei 15% (5/34) ein polyploider Tumor und bei weiteren 62% (21/34) der Patienten ein aneuploider Tumor gefunden wurde (Abb. 26). Diploidie wurde in allen Tumorstadium gefunden und zwar sowohl bei kleinen pT1-Tumoren (n = 1), bei mittelgroßen pT2-Tumoren (n = 3) und auch bei großen pT3-Tumoren (n = 4). Die meisten Patienten (6 von 8), welche ein diploides Cholangiokarzinom aufwiesen, überlebten 3 Jahre rezidivfrei und waren offensichtlich durch die Operation mit großer Wahrscheinlichkeit geheilt worden. Im Kontrast dazu verstarben alle 17 Patienten, welche einen aneuploiden Tumor aufwiesen, innerhalb von 18 Monaten, selbst wenn sie eine R0-Resektion erhalten hatten.

Die multivariate Analyse konnte nachweisen, dass ausschließlich die DNA-Ploidie ein signifikanter Prognosefaktor für das postoperative Überleben von Patienten mit Cholangiokarzinom war (p = 0,012) war. Auf der anderen Seite waren weder das Tumorstadium pT (p = 0,073), noch die Tumordifferenzierung pG (p = 0,154), der Resektionsstatus R (p = 0,209), der Metastasenstatus M (p = 0,060), der Lymphknotenstatus (p = 0,209), das Alter (p = 0,113) bzw. das Geschlecht (p = 0,849) ein signifikanter Prognosefaktor.

Nur 21% der Patienten, welche wegen eines Cholangiokarzinoms leberteilreseziert worden waren, überlebten mehr als 3 Jahre (Abb. 27). Dar beste Prognosefaktor für die Vorhersage einer schlechten Prognose nach Leberteilresektion war die Aneuploidie, da alle 17 Patienten, welche einen aneuploiden Tumore aufwiesen, innerhalb von 18 Monaten verstarben [191].

Die bisherige Prozedur der präoperativen Diagnostik erlaubt bisher keine zuverlässige Einschätzung der postoperativen Überlebenswahrscheinlichkeit bzw. kann nicht ausreichend zwischen Patienten mit guter und solchen mit schlechter Prognose diskriminieren [192]. Obwohl eine kurative R0-Resektion eines Cholangiokarzinoms die Überlebenschancen gegenüber Patienten mit palliativer Therapie erhöht, versterben dennoch mehr als 60%-70% der Patienten nach kurativer R0-Resektion innerhalb von 5 Jahren [178,193]. Auch in unserer Studie verstarben 21% der resezierten Patienten innerhalb von 3 Jahren [191]. Der prädikative Vorhersagewert der etablierten Prognosefakoren wie dem Tumorstadium (pT), dem Lymphknotenstatus (pG), dem Metastasierungsstatus (pM), der Tumordifferenzierung (pG) und dem Resektionserfolg (R) ist geringer, als allgemein angenommen wird. Dadurch kann keine angemessene Stratifizierung der Patienten für verschiedene Therapieregime erfolgen.

In unserer Studie war die Diploidie von Cholangiokarzinomen der beste positive Prognosefaktor für ein postoperatives Überleben. Auf der anderen Seite war Aneuploidie der beste negative Prognosefaktor, der eine ungünstige postoperative Prognose am zuverlässigsten vorhersagen konnte. 75% (6 von 8) unserer Studienpatienten, welche diploide Cholangiokarzinome aufwiesen, überlebten mehr als 3 Jahre. Im Gegensatz dazu verstarben alle unsere Studienpatienten (n = 21), welche ein aneuploides Cholangiokarzinom aufgewiesen hatten, innerhalb von 18 Monaten (Abb. 26). Auch andere Autoren fanden, daß Patienten mit diploiden Tumoren bessere Überlebenschancen aufwiesen [194]. Die palliative Behandlung wird primär bei Patienten begonnen, welche zum Diagnosezeitpunkt ein inoperables Cholangiokarzinom aufweisen. Da der Verschlußikterus das dominante Symptom darstellt, zielt die Palliation auf Beseitigung der Obstruktion und Sicherung eines ausreichenden Galleabflusses ab, welches durch eine transpapilläre oder perkutane Drainagetherapie erreicht werden kann. Durch ein effiziente endoskopische Palliation kann das Überleben von Patienten mit inkurabelen Klatskintumoren deutlich verbessert und 1-Jahres-Überlebensraten von 53% erreicht werden [59,195]. In unserer Studie wiesen die meisten resezierten Patienten (63%) aneuploide Cholangiokarzinome auf. Trotz R0-Resektion verstarben alle Patienten innerhalb von 18 Monaten an ein einem Tumorrezidiv, so daß für aneuploide Tumoren die 1-Jahres-Überlebensrate bei 30% und somit unterhalb der Überlebensrate unter endoskopischer Palliation lag. Offensichtlich metastasieren aneuploide Cholangiokarzinome sehr früh, so dass bei Diagnosestellung bereits Mikrometastasen vorliegen, welche durch die bisherige Diagnostik noch nicht erfasst werden können.

Aufgrund der zum Diagnosezeitpunkt nicht-detektierten Mikrometastasen kommt es dann trotz kompletter R0-Resektion des Primarius zur Tumorprogredienz. Es wurde beschrieben, daß eine adjuvante Radiotherapie bei diesen Patienten möglicherweise lebensverlängernd wirken kann [196]. Dabei traten jedoch häufig radiogene Gallengangsstenose auf. Daher sollte die adjuvante Radiotherapie für Patienten mit aneuploidem Cholangiokarzinom reserviert werden, da diese Patientengruppe ein stark erhöhtes Risiko für die erneute Tumormanifestation aufweist.

Die Ergebnisse unserer Studie legen nahe, dass Patienten mit diploiden und polyploiden Cholangiokarzinomen von einer aggressiven chirurgischen Resektionstherapie erheblich profitieren und eine sehr günstige postoperative Prognose aufweisen. Patienten mit aneuploidem Cholangiokarzinom scheinen hingegen kaum von einer chirurgischen Resektionstherapie zu profitieren oder benötigen eine aggressivere neoadjuvante bzw. adjuvante Therapie. Die DNA-Ploidie erwies sich als zuverlässiger Prognosefaktor und sollte daher in die präoperative Diagnostik bei Patienten mit Cholangiokarzinom einbezogen werden.

	Abb. 27: Die Überlebenszeit von 34 Patienten nach Leberresektion wegen Cholangiokarzinom. 79% (27/34) der Patienten verstarben innerhalb von 2 Jahren.