3 Diskussion und Zusammenfassung

Patienten mit einem Gallenwegskarzinom präsentieren sich zumeist mit neu aufgetretenem Verschlußikterus. Die Abgrenzung eines Verschlußikterus gegenüber einem nicht-obstruktiven Ikterus gelingt meistens durch Anamnese, Labor und Abdomen-Sonographie. Bei Patienten mit Verschlußikterus bereitet die Abgrenzung von malignen gegenüber benignen Gallengangsstenosen diagnostische Probleme.

Ist aufgrund des sonographischen Bildes ein Hepatikusgabeltumor wahrscheinlich, kann als nächster Schritt die Durchführung einer MRT mit MRCP folgen. Zeigt sich hier ein chirurgisch inkurabeler Klatskintumor, ermöglicht diese Untersuchung die Planung einer palliativen Stenttherapie [59]. Als diagnostischer Goldstandard für Klatskintumore gilt zur Zeit die ERC aufgrund ihres großen Auflösungsvermögens und ihrer Bildschärfe und der damit verbundenen hohen Sensitivität und Spezifität [127,128]. Daher sollte die ERC bei bestehendem Verdacht auf einen perihilären Tumor und nicht eindeutiger Diagnosesicherung durch die MRCP durchgeführt werden. Zusätzlich bietet eine ERC die Möglichkeit der zytologischen oder histologischen Diagnosesicherung. Die transpapilläre Biopsiegewinnung weist eine Sensitivität für das Vorliegen einer malignen Stenose von ca. 80% auf [197,198]. Bei einer Spezifität von fast 100% sowohl für die Gallengangszytologie als auch Histologie erscheint eine Kombination beider Methoden am günstigsten [199]. Bei Inoperabilität kann mit der diagnostischen ERC zugleich die Galleableitung durch Endoprothesen sichergestellt werden.

Sowohl die Cholangioskopie als auch der intraduktale Ultraschall können als ergänzende Verfahren bei der Unterscheidung benigner gegenüber maligner Stenosen sowie der duktalen Ausbreitung von zusätzlichem Nutzen sein. Schnittbildgebende Untersuchungsmethoden (Sonographie, CT, MRT) sind zum Staging des Lymphknoten- und Metastasenstatus sowie der Bestimmung der lokalen Ausdehnung erforderlich. Außerdem können diese Methoden dabei helfen, andere Differentialdiagnosen auszuschließen [200,201,202].

Die genauere und für die Operationsindikation wichtige Lokalisationsdiagnostik der Tumorstenose geschieht durch die ERC oder bei zentralen Tumoren durch Kombination mit der PTC [197]. Spezifische Vorteile der MRCP-Diagnostik hingegen sind die fehlende Invasivität sowie die Untersuchbarkeit von Patienten, welche nicht durch ERC untersucht werden können [133]. Zu dieser Gruppe gehören einige gastrektomierte Patienten mit einer Billroth II-Gastro-Jejunostomie und die meisten mit einer Roux-Y-Gastro-Jejunostomie versorgten Patienten sowie jene mit einer unpassierbaren Magen- oder Duodenalstenose. Des Weiteren kann die MRC nicht drainierte Gangabschnitte darstellen, welche durch die ERC nicht kontrastierbar sind. In diesen Fällen stellt die MRC eine gute Alternative zu der perkutan-transhepatischen Cholangiographie (PTC) dar.

Patienten mit PSC leiden an einer chronisch fibrosierenden Entzündung der Gallenwege. Zusätzlich besteht bei diesen Patienten eine Prädisposition zur Entwicklung eines Cholangiokarzinoms. Durch Dilatation der extrahepatischen Gallengangsstenosen können betroffene PSC-Patienten für lange Zeit stabilisiert werden (19, 23). Durch zusätzliche Entnahme von Gallengangsproben mittels Aspiration und Bürstenzytologie während der ERC kann auch ein zytologisches Monitoring durchgeführt werden, um frühzeitig den Übergang zu einer dysplastischen und karzinomatösen Entwicklung zu erfassen. Eine frühere Erkennung von Cholangiokarzinomen bei PSC-Patienten eröffnet bessere Erfolgsaussichten für eine kurative Leberresektion oder frühzeitige Lebertransplantation.

Bei manchen Patienten, welche an einem Klatskintumor erkranken, liegt eine Gastro-Jejunostomie vor, welches die endoskopische Erreichbarkeit der Majorpapille erschwert. In der Literatur wird für Gastro-jejunostomierte Patienten die endoskopische Erreichbarkeit der Majorpapille mit 55% bis 88% angegeben [122,123] welches unseren Ergebnissen von 86% entspricht. Aufgrund dieser Resultate empfehlen wir bei gastrektomierten Patienten, welche einer Gallenwegsdiagnostik bedürfen, zunächst einen ERCP-Versuch zu unternehmen [124,125]. Dieses Vorgehen ist bei den meisten Patienten mit Billroth-II-Gastro-Jejunostomie und bei einigen Patienten mit Roux-Y-Gastro-Jejunostomie erfolgreich.

Die chirurgische Resektion des Cholangiokarzinoms ist bisher der therapeutische Goldstandard und die einzige etablierte Möglichkeit, diese Tumorerkrankung zu heilen [176]. Trotz radikaler und ausgedehnter Leberresektionen sind die postoperativen Ergebnisse ungünstig, so dass viele Patienten nicht von der Tumorresektion profitieren können. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt immer noch unter 20% [177,178,179]. Es gibt mehrere Ursachen dafür, dass das Tumorwachstum nach Leberresektion weiter voranschreitet. Präoperativ nicht detektierbare Mikrometastasen, nicht-tumorfreie Resektionsränder sowie eine Tumorverschleppung im Rahmen der präoperativen Diagnostik oder während der Operation [180] sind mögliche Ursachen für eine postoperative Tumorprogredienz [181,182].

Bisher werden als Prognosefaktoren für den postoperativen Verlauf nach Leberresektion von Klatskintumoren das Tumorstadium (T), die Tumordifferenzierung (G, Grading), der Metastasenstatus (M) und der Lymphknotenstatus (N) verwendet [183]. Diese Prognosefakoren sind jedoch nur eingeschränkt hilfreich, da sie den postoperativen Verlauf nur ungenügend prognostizieren können.

Die DNA-zytometrische Bestimmung des DNA-Gehalts [184], welche die numerischen Chromosomenabberationen nachweisen kann, kann wertvolle Zusatzinformationen zur Zytologie ergeben [185,186,187,188,189]. Es konnte gezeigt werden, das der Übergang von normalen Zellen zu Karzinomzellen mit Zunahme und Abnahme bestimmter Chromosomenfragmente assoziiert ist, welches zur Änderung der DNA-Menge und der DNA-Ploidie in den betroffenen Zellen führt [186,190]. In unserer Studie war die Diploidie von Cholangiokarzinomen der beste positive Prognosefaktor für ein postoperatives Überleben. Auf der anderen Seite war die Aneuploidie der beste negative Prognosefaktor, der eine ungünstige postoperative Prognose am zuverlässigsten vorhersagen konnte. 75% (6 von 8) unserer Studienpatienten, welche diploide Cholangiokarzinome aufwiesen, überlebten mehr als 3 Jahre. Im Gegensatz dazu verstarben alle unsere Studienpatienten (n = 21), welche ein aneuploides Cholangiokarzinom aufgewiesen hatten, innerhalb von 18 Monaten. Auch andere Autoren fanden, daß Patienten mit diploiden Tumoren bessere Überlebenschancen aufwiesen [194]. Offensichtlich metastasieren aneuploide Cholangiokarzinome sehr früh, so dass bei Diagnosestellung bereits häufig Mikrometastasen vorliegen, welche durch die bisherige Diagnostik noch nicht erfasst werden können. Aufgrund der zum Diagnosezeitpunkt nicht-detektierten Mikrometastasen kommt es dann trotz kompletter R0-Resektion des Primarius zur Tumorprogredienz und einem letalen klinischen Verlauf. Die Ergebnisse unserer Studie legen nahe, dass Patienten mit diploiden und polyploiden Cholangiokarzinomen von einer aggressiven chirurgischen Resektionstherapie erheblich profitieren und eine sehr günstige postoperative Prognose aufweisen. Patienten mit aneuploidem Cholangiokarzinom scheinen hingegen kaum von einer chirurgischen Resektionstherapie zu profitieren. Diese Patientengruppe benötigt möglicherweise eine aggressive neoadjuvante bzw. adjuvante Therapie. Die DNA-Ploidie erwies sich als bester Prognosefaktor und sollte daher in die präoperative Diagnostik bei Patienten mit Cholangiokarzinom einbezogen werden.

Zum Diagnosezeitpunkt sind die meisten Klatskintumore nicht mehr kurativ resektabel [5,6]. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt trotz Leberresektion, welche in kurativer Absicht durchgeführt wurde, immer noch unter 20% [177,178,179]. Daher liegt bei den meisten Patienten mit neu diagnostiziertem perihilären Cholangiokarzinom ein inoperabler Zustand vor, so dass eine palliative Therapie gewählt werden muß. Der maligne Verschlußikterus führt zur Cholestase und intrahepatischer Gallengangsdilatation. Wird die Cholestase nicht behandelt, kommt es zu einem progredienten Leberversagen. Ziel endoskopischer Therapieverfahren ist es daher, die gezielte Galleableitung mit dem Erhalt von ausreichend funktionstüchtigem Parenchym zu erreichen [134,135].

Die MRCP ist bei vielen Patienten in der Lage, die Diagnose eines Klatskintumors zu sichern, wie von uns und [131] anderen Autoren [130,152,153] gezeigt werden konnten. In einer prospektiven Studie konnten wir zeigen, dass die Komplikationsrate der post-ERC-Cholangitis bei Patienten mit Klatskin auf 6% gesenkt werden konnte, wenn nach MRCP-gestützter Bestimmung des Drainageziels nur ein Leberlappen kontrastiert und anschließend durch unilaterale Stenteinlage drainiert wurde [59]. Dadurch konnte die frühe Morbidität und Mortalität deutlich reduziert werden. Im Vergleich zu einer 30-Tage Mortalität nach initialer ERC bei Klatskinpatienten von 43%, welche von anderen Autoren berichtet wurde [157], konnte die 30-Tage Mortalität in unserer Studie auf 6% gesenkt werden. Auch die mediane Überlebenszeit war im Vergleich zu publizierten 6 Monaten [155] in unserer Studie auf 11 Monate verlängert. Wir empfehlen daher eine palliative Stenttherapie unilateral durchzuführen und dafür das Hepatikussystem als Drainageziel auszuwählen, welches das größte funktionsfähige Galleablußgebiet umfaßt.

Obwohl ein Verschlußikterus mit oder ohne Cholangitis durch eine Stentimplantation zunächst erfolgreich behandelt werden kann, wird die Drainage in den meisten Fällen nach einiger Zeit insuffizient. Die Dysfunktion ist auf eine bakterielle Besiedlung, Sludge, Tumorokklusion oder Dislokation des Stents zurückzuführen. Tendenziell sind dicklumigere Stents bis zu einem Durchmesser von 10 French länger funktionstüchtig. Bei Stentdurchmessern von über 10-French steigen jedoch die technischen Schwierigkeiten ohne weitere signifikante Funktionsverbesserung an. Kunststoffstents aus Polyethylen oder Teflon sind gleichwertig. Metallstents haben im Vergleich zu Plastikstents eine verlängerte Offenheitsrate von etwa 4 bis 6 Monaten. Polyurethan-beschichtete Metallstents konnten die Offenheitsrate bei Klatskintumoren im Vergleich zu unbeschichteten Stents nicht verbessern [161]. Trotz höherer Offenheitsraten kommt es auch bei Metallstents durch Tumoreinbruch, -überwuchs oder Stentdislokation ebenfalls zur Dysfunktion. Eine Stentokklusion kann behoben werden, indem zusätzliche Kunststoff- oder Metallstents implantiert oder eine Laserbehandlung oder Ballondilatation durchgeführt werden [203]. Im Vergleich dazu können Plastikstents relativ einfach komplett entfernt und ausgetauscht werden. Außerdem sind Metallstents etwa 20-fach teurer als Plastikstents. Somit sprechen der geringeren Kosten und die geringere Komplikationsrate nach Stentverschluß für die Einlage von Plastikstents. Die Offenheitsrate von Stents konnte weder durch Antibiotika noch durch Ursodesoxycholsäure verlängert werden [162], so dass wir auf deren Anwendung in unserem Patientengut verzichteten.

Die perkutane Drainagetherapie mittels PTCD zur externen Galleableitung oder mittels perkutan-transhepatischer cholangio-enteraler Drainagen (Yamakawa-Drainagen) ist eine wertvolle Alternative zur transpapillären Drainagetherapie, wenn diese infolge Gastrektomie oder bei vollständigem Gallengangsverschluß nicht möglich ist. Insbesondere die perkutan-transhepatischen cholangio-enterale Drainage nach Yamakawa ist hier aufgrund ihrer physiologischen Galleableitung, der Option zur perkutan-enteralen Ernährung und der leichten Erreichbarkeit zur Pflege von besonderer Bedeutung.

Auch bei gastrektomierten Patienten mit einem Klatskintumor ergibt sich die Notwendigkeit der Sphinktertomie vor Durchführung der Stenttherapie. Die endoskopische Sphinkterotomie in gastrektomierten Patienten wurde auf verschiedene Art und Weise versucht. Wir entwickelten ein S-förmiges Sphinkterotom, welches über ein Seitblickgerät in die Majorpapille eingeführt werden kann. Aufgrund der besonderen Konstruktion des Sphinkterotoms wird die umgekehrte Position des Endoskops vor der Papille ausgeglichen, so daß wieder der Schnitt in Richtung des Papillendachs ausgeführt werden kann. Einige Autoren hatten empfohlen, wegen fehlender optischer Kontrollierbarkeit keine Sphinkterotomie bei gastrektomierten Patienten durchzuführen [121,147]. In Übereinstimmung mit anderen Autorengruppen sprechen unsere günstigen Ergebnisse jedoch dafür, dass auch bei gastrektomierten Patienten die Majorpapille erfolgreich und unter optischer Kontrolle durch das S-förmige Papillotom eröffnet werden kann [124].

Bei einigen Patienten mit perihilärem Tumor liegt zusätzlich eine Cholangiolithiasis vor. Diese Situation erfordert häufig die endoskopische Steinextraktion. Bei extrem harten Steinen kommt es gelegentlich zu einem Abriß des Traktionsseils am Handgriff. Da der Korb den intraduktalen Stein dann noch umschließt kann es passieren, dass eine chirurgische Operation erforderlich wird, um den Lithotriptor-Korb wieder aus dem Gallenwegssystem zu entfernen [150]. Um diese Komplikation endoskopisch zu lösen, verwenden wir für die initiale mechanische Lithotripsie einen Lithotriptor-Korb in Kombination mit einer Metallhülse von 80 cm Länge. Wenn das Traktionsseil reißt, kann eine kürzere Metallhülse von 70 cm benutzt werden, so dass das Traktionsseil am abgerissenen Ende erneut um den Handgriff gewickelt und die Lithotripsie fortgesetzt werden kann. Durch Verwendung von noch kürzeren Metallhülsen von 60 und 50 cm Länge können auch nachfolgende Drahtseilabrisse des Lithotriptors kompensiert werden. Wird fanden in unserem Patientengut eine Häufigkeit der Drahtseilabrisse von 5% [148], welches auch von anderen Autoren beschrieben wurde [151]. Bisher konnte durch Nutzung der unterschiedlich langen Metallhülse bei allen Patienten, welche in unserer Klinik seit 1994 lithotripsiert wurden, das Problem des Drahtseilabrisses kompensiert und die begonnene Lithotripsie erfolgreich beendet werden. Daher empfehlen wir, die initiale mechanische Lithotripsie mit einer Metallhülse von 80 cm Länge zu beginnen und die kürzeren Metallhülsen in Reserve vorrätig zu halten [204].

Die photodynamische Therapie (PDT) ist zurzeit ein Verfahren, dessen Wirksamkeit noch untersucht wird. Diese Methode basiert auf der Photoaktivierung eines Photosensitizers, welcher sich nach intravenöser Applikation selektiv im Tumorgewebe anreichert. Die Photoaktivierung erfolgt über eine per ERC oder PTC im Gallengang platzierte Sonde. Die Aktivierung des Photosensibilisators im Tumorgewebe führt zur selektiven Zerstörung von Tumorzellen [80]. In einer randomisierten Studie konnte die Überlebenszeit von Patienten mit palliativer Stentherapie durch zusätzliche Anwendung der photodynamischen Therapie verlängert werden [83]. In einer histologischen Untersuchung fanden sich bis zu einer Eindringtiefe von 4 mm nur Tumornekrosen, während in den äußeren Schichten der Gallenwand in einer Tiefe von 5 bis 8 mm die Tumorzellen noch vital waren [82]. Die bisherigen Ergebnisse basieren auf kleinen Fallzahlen. Daher sind weitere Studien erforderlich, um den Nutzen für die breite Anwendung belegen zu können.

Der derzeitige Goldstandard zur kurativen Therapie des perihilären Cholangiokarzinoms ist die Leberresektion. Nach Leberresektion wurden bei 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebenszeiten von 68%, 30% and 11% gefunden [115]. Seit kurzem wird der Nutzen einer Lebertransplantation für selektierte Patienten mit nicht resezierbarem Cholangiokarzinom untersucht. In den letzten Jahren wurden weltweit bereits mehrere hundert Patienten wegen eines Cholangiokarzinoms lebertransplantiert. Die 5-Jahres-Überlebenszeit konnte bei dieser Patientengruppe durch die Transplantation von 0% auf etwa 30% verbessert werden [96,97,98]. Durch neoadjuvante Bestrahlungs- und Chemotherapie gelang es in einer Studie mit kleiner Fallzahl, die Erfolgsrate weiter zu verbessern [99].

Den Erfolgen der Lebertransplantation stehen allerdings auch spezifische Nebenwirkungen der Bestrahlungstherapie, der Chemotherapie, der Immunsuppression und anderer Transplantations-induzierter Komplikationen gegenüber. Biliäre Komplikationen nach Lebertransplantation stellen immer noch ein ernsthaftes Problem da, welches häufig weitere chirurgische Operationen erfordert [164,165,166,167]. Biliäre Komplikationen können aufgrund ihrer Lokalisation entweder im Empfänger-Gallengang oder Spender-Gallengangssystem oder der Gallengangsanastomose Schäden verursachen. Im Empfängersystem fanden wir zumeist Papillenstenosen (34), deren Auftreten vermutlich durch die komplette Denervation der Papille infolge der Gallengangsdurchtrennung begünstigt wurde. Mit 21% waren die Ischämie-typischen biliären Komplikationen (ITBL) die häufigste Komplikation in der Spenderleber unserer Patienten. Bei zwei Drittel (66%) der LTX-Patienten mit biliären Komplikationen konnten durch alleinige endoskopische Therapie die Folgen der Komplikation beseitigt und der klinische Zustand stabilisiert werden. Stenosen, Insuffizienzen und Steine ließen sich oft vollständig beseitigen. Auch ITBL-Patienten mit multiplen hochgradigen Stenosen konnten oft in einem guten Allgemeinzustand stabilisiert werden [169,205]. Somit ist ein endoskopischer Therapieversuch bei den meisten LTX-Patienten mit biliären Komplikationen indiziert und erfolgreich.

Mit 21% waren die Ischämie-typischen biliären Komplikationen (ITBL) die häufigste Komplikation in der Spenderleber. In einem Beobachtungszeitraum von 10 Jahren entwickelten 2,4% von 1.026 Patienten, bei denen in unserer Klinik eine Lebertransplantation durchgeführt wurde, eine ITBL [173]. Während eine Arbeitsgruppe eine vergleichbare ITBL-Inzidenz von 2% [174] beschrieb, fanden andere im Gegensatz dazu Inzidenzen von 13% [175] und 19% [26]. Das Alter unserer Patienten von durchschnittlich 44 ± 11 Jahren ist annähernd identisch mit dem anderer Zentren [26]. Da alle untersuchten Parameter einschließlich der Konservierungslösung oder der Konservierungszeit keinen Risikofaktor für die ITBL-Entwicklung darstellen, bleibt die Ursache der regionalen Unterschiede bisher unklar. Der Langzeiterfolg der endoskopischen Behandlung von ITBL-Patienten zeigte sich in einer geringeren Rate an Retransplantationen und einem Rückgang der Cholestasewerte. Bei 50% unserer endoskopisch therapierten ITBL-Patienten konnte eine Retransplantation über 3 Jahre hinweg vermieden werden, wohingegen nur 27% der nicht endoskopisch therapierten Patienten ohne Retransplantation 3 Jahre überleben konnten. Darüber hinaus war die endoskopische Therapie in der Lage, die Cholestasewerte und insbesondere die alkalische Phosphatase stark zu senken.

Die rechtzeitige Diagnosestellung der ITBL eröffnet die Möglichkeit frühzeitiger endoskopischer Therapie und verbessert deren Aussichten. Sie vermeidet durch frühe Intervention zusätzliche Schäden an Gangsystem und Parenchym, wie sie durch sekundär entzündliche Vorgänge im Rahmen bakterieller Cholangitis als Folge der ITBL-Stenosen auftreten können. Gelingt es bei ITBL-Patienten, durch endoskopische Maßnahmen die Cholestase signifikant zu verbessern und damit den Gesundheitszustand zu stabilisieren, kann eine Retransplantation vermieden oder zumindest deren Zeitpunkt um Jahre hinausgezögert werden.