Aus der Medizinischen Klinik
mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie
Charite; Campus Virchow-Klinikum
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
(Direktor: Professor. Dr. med. Bertram Wiedenmann)

HABILITATIONSSCHRIFT

Endoskopische Diagnostik und Therapie bei
perihilären Cholangiokarzinomen
(Klatskintumore)

Zur Erlangung der
Venia Legendi für das Fach Innere Medizin

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Dr. med.
Hassan Abou-Rebyeh
aus Frankfurt am Main

Gutachter:
1. Prof. Dr. P. Galle, Mainz
2. Prof. Dr. W. Schmidt, Bochum

Zugelassen zum Habilitationsverfahren am8.3.2004

Öffentlich-wissenschaftlicher Vortrag am 18. 4. 2005

Zusammenfassung

Die ERC ist der diagnostisch Goldstandard bei Patienten mit Verdacht auf Klatskintumor. Zusätzlich bietet eine ERC die Möglichkeit der zytologischen und histologischen Diagnosesicherung. Zum Diagnosezeitpunkt sind die meisten Klatskintumore nicht mehr kurativ resektabel. Bei diesen Patienten kann die ERC zugleich zur Stenteinlage genutzt werden. Die MRCP kann bei vielen Patienten die diagnostische ERC ersetzen. Vorteile der MRCP sind die fehlende Invasivität und die Darstellung intrahepatischer Gallenwege, welche infolge Tumorokklusion oder Gastrektomie nicht retrograd kontrastierbar sind. Wir konnten die Morbidität und Mortalität der post-ERC-Cholangitis bei Patienten mit Klatskintumor deutlich reduzieren, in dem wir nach der MRCP-gestützter Bestimmung des Drainageziels nur eine unilaterale Kontrastierung und Stenteinlage durchführten. Die bisherigen Prognosefaktoren wie z.B. das Tumorstadium können den postoperativen Verlauf nach Tumorresektion nur ungenügend prognostizieren. Die DNA-Zytometrie stellt einen alternativen Prognosefaktor dar. Im Gegensatz zu unseren Patienten mit diploiden bzw. polyploiden Klatskintumoren zeigten Patienten mit aneuploiden Tumoren trotz kurativer Resektion eine sehr schlechte Prognose. Offensichtlich metastasieren aneuploide Cholangiokarzinome früh, so dass bei Diagnosestellung bereits häufig schon unsichtbare Mikrometastasen vorliegen.

Bei einigen Patienten mit Klatskintumor liegt eine Billroth II-Gastro-Jejunostomie vor, welches die endoskopische Erreichbarkeit der Majorpapille erschwert. Bei 86% dieser Patienten gelang es uns dennoch, die Majorpapille endoskopisch zu erreichen. Durch ein speziell konstruiertes S-förmiges Papillotom konnten wir trotz der inversen Endoskopposition an der Papille eine sichere Papillotomie durchführen. Die perkutane Drainagetherapie mittels PTCD zur externen Galleableitung oder mittels perkutan-transhepatischer cholangio-enteraler Drainagen (Yamakawa-Drainagen) ist eine wertvolle Alternative zur transpapillären Stenttherapie.

Der derzeitige Goldstandard zur kurativen Therapie des perihilären Cholangiokarzinoms ist die Leberresektion, obwohl die 5-Jahres-Überlebensrate unter 20% liegt. Als kurative Alternative wurde in den letzten Jahren bei nicht-resezierbaren Patienten eine Lebertransplantation durchgeführt und so die 5-Jahres-Überlebenszeit von 0% auf ca. 30% verbessert. Allerdings stellen biliäre Komplikationen nach Lebertransplantation immer noch ein ernsthaftes Problem dar. Dennoch gelang uns, 66% unserer LTX-Patienten mit biliären Komplikationen durch alleinige endoskopische Therapie erfolgreich zu behandeln.

Eigene Schlagworte: Klatskintumor, Perihiläres Cholangiokarzinom, Prognosefaktor, biliäre Stenttherapie, MRCP

Summary

ERC is considered as the diagnostic gold standard for patients with suspicion of Klatskin tumor. In addition, ERC offers the option for cytological and histological investigation to support diagnostics. At time of diagnosis, most Klatskin tumors are unresectable. In these patients, diagnostic ERC can be supplemented by biliary decompression due to stent deployment. MRCP is able to replace diagnostic ERC in many patients. Advantages of MRCP are non-invasivness and ability to depict bile ducts which can not be contrasted by retrograde injection in case of tumor occlusion or in gastrectomised patients. We could reduce morbidity as well as mortality due to post-ERC-cholangitis performing MRCP-guided identification of the drainage target and subsequently unilateral contrasting and stenting. Established prognostic factors such as tumor stadium are not able to sufficiently predict the postoperative outcome after tumor resection. DNA-cytomtery is an alternative prognostic factor. In our study we found that patients resected due to diploid or polyploid Klatskin tumors revealed a good prognosis. In contrast, patients with aneuploid tumors suffered from a bad prognosis in spite of liver resection. Obviously, aneuploid cholangiocarcinoma metastasize early resulting in invisible micrometastasis at time of diagnosis.

Some patients afflicted from Klatskin tumors have a Billroth II gastro-jejunostomy which complicates endoscopic access to the major papilla. Nevertheless, we were able to advance the endoscope to the major papille in 86% of these patients. In spite of the inverse endoscope position in front of the major papilla we could perform a save papillotomy using a specially constructed S-shaped papillotom.

The percutaneous drainage therapy by means of PTCD or by percutaneous transhepatic cholangio-enteral drainage (Yamakawa-drainage) is an important alternative to transpapillary stenting.

The gold standard for curative therapy of perihilar cholangiocarcinoma is liver resection although 5-years survival rates are less then 20%. As an alternative, liver transplantation was performed in patients with unresectable Klatskin tumor thus increasing the 5-years survival rate from 0% to 30%.

Nevertheless, liver transplantations are associated with severe complications at the biliary duct system. However, we succeeded to treat 66% of our LTX patients with biliary complications exclusively be endoscopic means.

Keywords: Klatskin tumor, perihilar cholangiocarcinoma, prognostic factor, biliary stenting, MRC

Inhaltsverzeichnis

• 1 Einleitung
  • 1.1 Einführung
    • 1.1.1 Klassifikation der Ausdehnung von perihilären Cholangiokarzinomen (Klatskintumore)
    • 1.1.2 TNM-Klassifikation von perihilären Cholangiokarzinomen (Klatskintumore)
    • 1.1.3 Pathologische Anatomie
    • 1.1.4 Histologie
    • 1.1.5 Metastasierung
    • 1.1.6 Epidemiologie
    • 1.1.7 Klinisches Bild
    • 1.1.8 Risikofaktoren und Präkanzerosen für die Entstehung von Klatskintumoren
      • 1.1.8.1 Cholangiokarzinom und Gallengangssteine
      • 1.1.8.2 Cholangiokarzinom und Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC)
  • 1.2 Diagnostik bei perihilärem Cholangiokarzinom
    • 1.2.1 Tumormarker
    • 1.2.2 Endoskopisch retrograde Cholangio-Pankreatikographie (ERCP)
    • 1.2.3 Perkutane transhepatische Cholangiographie (PTC)
    • 1.2.4 Cholangioskopie
    • 1.2.5 Abdomen-Sonographie
    • 1.2.6 Computertomographie (CT)
    • 1.2.7 Magnetresonanztomographie (MRT)
    • 1.2.8 Intraduktale Gallengangs-Sonographie
    • 1.2.9 Endoskopische Ultraschall-Sonographie (EUS)
    • 1.2.10 Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
  • 1.3 Therapie bei perihilärem Cholangiokarzinom
    • 1.3.1 Endoskopische Stenttherapie
    • 1.3.2 Perkutane transhepatische Drainagetherapie
    • 1.3.3 Photodynamische Therapie
    • 1.3.4 Leberresektion
    • 1.3.5 Lebertransplantation
    • 1.3.6 Chemotherapie
    • 1.3.7 Bestrahlungstherapie
• 2 Eigene Arbeiten
  • 2.1 Endoskopische Diagnostik bei Patienten mit Cholangiokarzinom
    • 2.1.1 Endoskopischer Zugang bei gastrektomierten Patienten
    • 2.1.2  Stellenwert der MRCP in der Gallenwegsdiagnostik
    • 2.1.3 Primär sklerosierende Cholangitis und Cholangiokarzinom
  • 2.2 Endoskopische Therapie bei Patienten mit Cholangiokarzinom
    • 2.2.1 Sphinkterotomie bei gastrektomierten Patienten
    • 2.2.2 Steinextraktion
    • 2.2.3 MRCP-geführte unilaterale Kontrastierung und Stentimplantation
    • 2.2.4 Perkutane Drainagetherapie
    • 2.2.5 Biliäre Komplikationen nach Lebertransplantation
  • 2.3 DNA-Zytometrie als Prognosefaktor für Patienten mit Cholangiokarzinom
• 3 Diskussion und Zusammenfassung
  • 3.1 Diagnostik bei perihilärem Cholangiokarzinom
  • 3.2 Therapie bei perihilärem Cholangiokarzinom
• 4 Literaturverzeichnis relevanter eigener Originalarbeiten
• 5. Literaturverzeichnis gesamt
• Danksagung
• Lebenslauf
• Eidesstattliche Erklärung

Tabellen

• Tabelle 1: Klassifikation der Ausdehnung von perihilären Cholangiokarzinomen (Klatskintumore)
• Tabelle 2: TNM: Kinische Klassifikation der primären extrahepatischen Gallengangskarzinome der Leber [8]:
• Tabelle 3: Stadiengruppierung (nach UICC)
• Tabelle 4: Diagnostischer Erfolg bei Patienten mit Billroth-II-Situs:
• Tabelle 6: Statistische Kenngrößen der Magnetresonanz-Cholangiographie (MRC):
• Tabelle 7: Verbesserung der Leberwerte im Blut nach Endotherapie dominanter PSC-Stenosen.
• Tabelle 8: Perihiläre Gallengangskarzinome (Klatskintumore; Charité, 1.1.1994-31.1.1997):
• Tabelle 9: Palliative Drainagetherapie von Klatskinpatienten (Charité, 1.1.1994-31.12.1994):
• Tabelle 10: Im Zeitraum von 1988 bis 1994 traten bei 500 Lebertransplantationen insgesamt 58 Komplikationen (11,6%) biliäre Komplikationen auf, welche sich auf verschiedene Entitäten verteilten.
• Tabelle 11: Therapie der biliären Komplikationen nach Lebertransplantation.

Bilder

• Abb. 1: Das ERC-Bild zeigt einen Klatskintumor vom Bismuth-Typ IIIa. Der Tumor infiltriert von der Hepaticusgabel aus den gesamten rechten D. hepaticus major und reicht bis in die Segmentzuflüsse hinein. Auf der linken ist nur der distale Anteil des D. hepaticus major infiltriert.
• Abb. 2: Klassifikation der Ausdehnung von Klatskintumoren nach Bismuth-Corlette-Typen.
• Abb. 3: Makroskopisches Bild eines Leberesektats (Bild links) mit eröffnetem Ductus hepaticus communis. Ein exophytischer Klatskintumor ist im Hilusbreich sichtbar (Bild rechts stellt Tumor vom linken Bild vergrößert dar).
• Abb. 4: Zentrales perihiläres Cholangiokarzinom mit ausgeprägter Gallengangsdilatation im linken Leberlappen bei Z.n. Hemihepatektoime re.
• Abb. 5: A) ERC-Bild eines Klatskintumors. B) MRCP-Bild eines Klatskintumors. Das ERC-Bild zeigt einen Klatskintumor (Bismuth-Typ IV), welcher in Abb. 5b als MRCP dargestellt wurde. Im Hilusbereich und proximalen DHC findet sich infolge der Tumorstenose eine Signalauslöschung (kurze Pfeile) und prästenotisch sind die intrahepatischen Gallenwege in beiden Gallenwegen stark dilatiert (lange Pfeile).
• Abb. 6: Endoskopische Passage durch einen Situs mit Billroth-II-Gastrojejunostomie.
• Abb. 7: Das MRCP-Bild (links) und ERC-Bild (rechts) eines Klatskintumors mit Stenose im Hilusbereich und prästenotischer Dilatation beider Hepaticusgangsysteme.
• Abb. 8: Das S-förmig gebogene Papillotom. A) Ein normales Papillotom. B) Ein Papillotom mit Windung des Schneidedrahts im Uhrzeigersinn um ein Hypomochlium (H). C) Bei diesem Papillotom windet sich der Schneiderdraht gegen den Uhrzeigersinn um das Hypomochlium. D) S-förmiges Papillotom für den Billroth-II-Situs.
• Abb. 9: Prozedur der Sphinkterotomie mit dem S-förmig gebogenen Papillotom. A) Ein S-förmiges Spinkterotom wird durch das Duodenoskop, welches den Billroth-II-Resektionsmagen passierte, bis zur Papille vorgeschoben. B) Das Papillotom wird in die Majorpapille vorgeschoben. C) Das Papillotom wird gespannt.. D) Die Papille wird durch Elektrokoagulation aufgeschnitten.
• Abb. 10: Der Lithotriptorkorb hat 2 Gallensteine intraduktal umschlossen (links, Röntgenbild). Nach mechanischer Lithotripsie können die Steine mit dem Korb aus den Gallengängen in das Duodenum gezogen werden (rechts, Endskopiebild).
• Abb. 11: Das Traktionsseil des Lithotriptorkorbs ist am extrakorporalem Ende unmittelbar am Handgriff abgerissen und aufgespleißt.
• Abb. 12: Schematische Darstellung eines mechanischen Lithotriptors mit Korb, Traktionsseil, Metallhülsen unterschiedlicher Längen von 50 bis 80 cm Länge und einem Handgriff.
• Abb. 13: Das MRCP-Bild zeigt einen Klatskintumor (Bismuth-Typ IIIb) mit Stenose im Hilus und linken Duktus hepaticus major. Prästenotisch ist das linke Hepaticusgangsystem deutlich dilatiert und gestaut, während die geringe Stauung im rechten Leberlappen dort einen ausreichenden Galleabfluß aufweist. Somit weist dieses MRCP-Bild auf den linken Leberlappen als unilaterales Stentziel hin.
• Abb. 14: Schritt 1: MRCP-Bild eines Klatskin-Tumors des Bismuth-Typ IV mit maligner Stenose im Bereich der Hepaticusgabel (kurze Pfeile) mit prästenotischer Dilatation beider Hepaticussysteme. Das linke Hepaticussystem erscheint kohärent und wird hier als Stentziel definiert.
• Abb. 15: Schritt 2: Über den ERC-Katheter wird der distale DHC bis zum distalen Stenoserand im Hepaticusgabelbereich kontrastiert.
• Abb. 16: Schritt 3: Es erfolgt die Passage mit dem Führungsdraht durch die Klatskinstenose in den li. D. hepaticus.
• Abb. 17: Schritt 4: Selektive Kanülierung durch den Klatskintumor, welcher die Hepaticusgabel stenosiert, in den li. D. hepaticus.
• Abb. 18: Schritt 5: Einlage eines Stents unilateral in den li. D. hepaticus.
• Abb. 19: Die ERC-Bilder zeigen die gezielte unilaterale Stent-Prozedur: A) Kontrastmittel wird in den DHC injiziert, bis das Kontrastmittel vom distalen DHC (kleiner Pfeil) hinauf zum distalen Rand der Tumorstenose (Pfeilkopf) gelangt ist. B) Der Führungsdraht (Pfeil) wird unter Röntgenkontrolle gezielt in den linken D. hepaticus vorgeschoben. C) Nach Vorschub des Katheters über den Führungsdraht in den linken D. hepaticus wird selektiv nur das linke Hepatikussystem (kleiner Pfeil) kontrastiert und die Tumorstenose (langer Pfeil) dargestellt. Die Gallenblase (Pfeilkopf) kontrastierte sich ebenfalls. D) Anschließend wurde ein Stent (kurze Pfeile) gezielt in das linke Hepaticusgangsystem eingebracht, um den prästenotische Gallestau (Pfeilkopf) zu entlasten.
• Abb. 20: A) Stenose der Gallengangsanastomose mit prästenotischer Dilatation bei LTX.  B) Papillenstenose mit prästenotischer Dilatation bei LTX. C) Ausgeprägte ITBL mit weitgehender Destruktion und Stenosierung der extra- und intrahepatischen Gallenwege ausschließlich im Bereich der Spenderleber. Empfänger DHC unauffällig.
• Abb. 21: Links: Die Kontrastierung über den T-Drain 6 Wochen nach LTX zeigt ein unauffälliges intra- und extrahepatisches Gallenwegssytem. Rechts: 4 Monate nach LTX finden sich in der ERC ausgedehnte intraluminale Füllungsdefekte durch Sequester sowie ausgedehnte sekundäre Ektasien.
• Abb. 22: Innerhalb der ersten Woche nach LTX trat eine zelluläre Rejektion auf, welche zu einem starken Transaminaseanstieg geführt hatte. Unter Urbason-Stoßtherapie konnte die Rejektion wieder beseitigt und die Transaminasen weitgehend normalisert werden. 4 Monate nach Transplantaion manifestierte sich eine ITBL, welche durch starken Anstieg der Alkalischen Phosphatase und γGT gekennzeichnet war.
• Abb. 23: Das gesamte große Gallenwegssystem konnte durch Korbextraktion in einem Stück extrahiert werden (siehe Abb. 21). Der sequestrierte Gallenwegsbaum ist von gelber Galle umflossen und besteht nach in vivo Ersatz aller Gallengangsepithelien nur noch aus reinem Bindegewebe.
• Abb. 24: Cholangiokarzinom-Zellen: Einzelkerne eines Cholangioiakarzinoms wurden voneinander separiert, nach Feulgen gefärbt und mit einer hohen Auflösung (650x) zytometrisch analysiert.
• Abb. 25: DNA-Zytometrie von Cholangiokarzinom-Zellen: Das Histogramm ist typisch für einen aneuploidne Tumor. Die DNA-Konzentration von 300 Einzelzellen eines Cholangiokarzinoms wurde gemessen und entsprechend deren DNA-Menge auf der Abszisse als DNA-Ploidie (c) aufgetragen. Der Modalwert lag bei 5,5 c, welcher bei 17 Einzellen gefunden.
• Abb. 26: Die Überlebenszeit von 34 Patienten nach Leberresektion wegen Cholangiokarzinom. 79% (27/34) der Patienten verstarben innerhalb von 2 Jahren.
• Abb. 27: Die Überlebenszeit von 34 Patienten nach Leberresektion wegen Cholangiokarzinom. 79% (27/34) der Patienten verstarben innerhalb von 2 Jahren.