Hauptteil


[Seite 4↓]

1.  Einleitung

1.1 Der Seveso-Unfall

Am 10. Juli 1976 ereignete sich im nördlich von Mailand gelegenen Ort Seveso ein folgenschwerer Unfall: In der chemischen Fabrik ICMESA (Industrie Chimiche Meda Società Anonima), in der Intermediärprodukte für die Industrie hergestellt wurden, kam es bei der Produktion von 2,4,5-Trichlorphenol aus 1,2,4,5-Tetrachlorphenol und Natriumhydroxid zu einer Überhitzung des Kessels. Bekannt war, daß eine zu hohe Betriebstemperatur zu weiteren chemischen Reaktionen führt, die auch zur Bildung von 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD, „Seveso-Dioxin“) führt – einer Verbindung mit extrem hohem toxischen Potential. Der steigende Druck im Kessel führte bei Versagen des Überdruckventils schließlich zum Bersten und zur Freisetzung der darin enthaltenen Substanzen über mehrere Stunden. Der zu dieser Zeit wehende Wind bewirkte die Verteilung auf einen mehrere Kilometer langen Streifen von ca. 1800 Hektar in südöstlicher Richtung, der hauptsächlich die Gemeinden Seveso, Meda, Desio, Cesano und Maderno betraf. Bewohner nahmen als Emission zunächst nur die schlecht riechende Wolke war; einige berichteten über Übelkeit, Kopfschmerzen und Reizung der Konjunktiven. Die Firmenleitung empfahl, auf den Verzehr an selbst angebautem Obst und Gemüse sowie von gehaltenen Tieren zu verzichten (Fara 1999; Signorini et al, 2000). Nach einigen Tagen kam es zum Verenden der ersten Vögel und Kaninchen, und bei Kindern, die sich tagsüber überwiegend außerhalb des Hauses aufgehalten hatten, zeigten sich erste Zeichen einer Hautentzündung. Insgesamt litten in den folgenden Wochen ca. 500 Personen unter vorübergehenden Hautirritationen (Kontaktdermatitis, vermutlich vornehmlich durch das in der Wolke enthaltenen Natriumhydroxid), aber bei 187 Einwohnern von Seveso, von denen 88 % Kinder waren, entwickelte sich eine gravierende Hautveränderung in Form einer sogenannten Chlorakne. Am schwersten betroffen (Schweregrad III und IV) waren 19 Kinder der der Fabrik am nähesten liegenden Zone (Signorini et al, 2000). Der Begriff der Chlorakne wurde erstmals 1899 von Herxheimer bei gegenüber halogenierten Verbindungen exponierten Arbeitern benutzt (Herxheimer 1899).

Als wesentliche toxische Substanz in der freigesetzten Wolke wurde früh 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin vermutet. Erste Analysen im Kessel und Bodenanalysen bestätigten den Verdacht. Zu diesem Zeitpunkt war das Wissen über diese Verbindung noch sehr beschränkt, vergleichbare Katastrophen hatte es bisher nicht gegeben. Systematische


[Seite 5↓]

Bodenanalysen ergaben ein grobes Bild der Kontamination, das zur Festlegung von 3 Zonen führte: die höchstbelastete Zone A (80 Hektar, durchschnittlich 230 µg TCDD/m2, 736 Einwohner), die deutlich weniger belastete Zone B (269 Hektar, durchschnittlich 3,0 µg TCDD/m2, 4737 Einwohner) sowie die umgebende Zone R (1430 Hektar, durchschnittlich 0,9 µg TCDD/m2, 31 800 Einwohner). Die Einwohner der Zone A wurden innerhalb von 15 Tagen evakuiert; später wurde die gesamte Fläche dieser Zone versiegelt und in einen Park umgewandelt (Mocarelli et al, 1999).

Die Bilder der von Chlorakne betroffenen Seveso-Kinder gingen um die Welt: von Zysten übersäte Gesichter, die teilweise in dicke Verbände gehüllt waren. Bilder, die in der Öffentlichkeit Ängste mobilisierten vor einer extrem toxischen Substanz („Supergift Dioxin“), die zu klinischen Symptomen bereits bei kleinsten Konzentrationen führt, die der Mensch weder mit seinen Sinnesorganen wahrnehmen noch beim damaligen Stand der Technik in Blut- oder Gewebeproben messen konnte. Erst Mitte der 80er Jahre gelang der Nachweis von Dioxinen in der Muttermilch und am Ende des Jahrzehnts auch in Blutproben. Damit zeigte sich ein weiteres Problem, das der chronischen Exposition der Bevölkerung gegenüber kleinsten Mengen dieser Verbindungen: Dioxine weisen eine hohe chemische und biologische Stabilität auf und sind sehr lipophil. Daher kommt es (auch ohne Unfälle) nach Emission von TCDD aus verschiedenen, vorwiegend industriellen Quellen zu seiner weltweiten Verbreitung in der Umwelt (atmosphärische und aquatische Verteilung) und zu einer Anreicherung in der Nahrungskette. Am Ende dieser Kette finden sich (z.B. bei Eisbären in der Arktis, fernab jeder Zivilisation) besonders hohe Gewebekonzentrationen, und erwartungsgemäß erfährt auch der Mensch eine relativ hohe Anreicherung in Fettkompartimenten (Webster und Commoner, 1994). Ein Selbstversuch von Poiger (Institut für Toxikologie, Zürich) mit 3H-markiertem TCDD offenbarte Mitte der 80er Jahre erstmals die aus diesen Eigenschaften resultierende lange biologische Halbwertszeit, die beim Menschen mit ca. 7 Jahren besonders lang ist (Poiger und Schlattter, 1986). Dies mobilisierte weitere Ängste bezogen auf eine schleichende allgemeine Vergiftung („chemische Zeitbombe“, „Seveso ist überall“), die für politischen Zündstoff sorgte durch Infragestellung von Müllverbrennungsanlagen oder zunehmender Dichte von Produkten der Chemie-Industrie im Alltag, deren Ökobilanz gar nicht geklärt ist (Stichwort: Polyvinylchlorid, PVC).


[Seite 6↓]

Der bereits erwähnte Nachweis von Dioxinen und anderen akkumulierenden Verbindungen in der Muttermilch führte zudem zu Besorgnissen, daß die im Vergleich zur Mutter zu erwartenden höheren Konzentrationen beim lange gestillten Kind (Neubert 1988) negative biologische Wirkungen auf den möglicherweise besonders empfindlichen Organismus haben könnten. Damit verband sich die praktische Frage nach der zu empfehlenden Stilldauer, die viele Mütter beschäftigt im Zwiespalt zwischen nachgewiesenen positiven Effekten des Stillens und befürchteten negativen durch die Schadstoffbelastung („vergiften wir unsere Kinder?“).

1.2 Was sind Dioxine ?

Zunächst aber zur Frage: was sind eigentlich „Dioxine“? Das trizyklische Grundmolekül besteht aus zwei über Sauerstoffbrücken verbundene Benzolringen. Seitlich bleiben insgesamt acht Positionen, die durch Chloratome substituiert werden können. Beim 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin sind dies die Eckpositionen, die ein besonders planes Molekül entstehen lassen.

Molekularstruktur von 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin

Je nach Grad der Chlorierung gibt es Mono-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta, Hexa-, Hepta- und Oktachlordibenzo-p-dioxine, für die sich jeweils eine unterschiedliche Zahl von Isomerie-Möglichkeiten ergibt. Auf diese Weise sind insgesamt 75 verschiedene Moleküle denkbar, die als polychlorierte Dibenzo-p-dioxine (PCDDs, „Dioxine“) bezeichnet werden. Eng verwandt mit dieser Gruppe sind die polychlorierten Dibenzofurane (PCDFs, „Furane“), die als Kernstruktur einen Furanring besitzen, an den die Benzolringe gebunden sind. Wegen der Asymmetrie bestehen hier mehr Möglichkeiten für die Isomerie, so daß insgesamt 135 verschiedenen PCDFs existieren.


[Seite 7↓]

Dioxine und Furane wurden nie zu Gebrauchszwecken hergestellt. Mitte der 50er Jahre wurden TCDD und andere Dioxine von Sandermann (Bundesforschungsanstalt für Forst- und Holzwirtschaft, Hamburg) durch Chlorierung von Dibenzo-p-dioxin synthetisiert und beschrieben (Sandermann et al, 1957; Sandermann 1984). Es handelte sich um eine kristalline, weißliche, nicht flüchtige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 320oC. Nachdem Sandermann die Substanz in einer offenen Kristallisationsschale einige Zeit auf seinem Schreibtisch stehen ließ, offenbarte sich das damals noch nicht erkannte Gefährdungspotential nach einiger Zeit: er und drei seiner Mitarbeiter sowie eine Reinigungskraft entwickelten Chlorakne. An der Universitäts-Hautklinik Hamburg-Eppendorf wurde schließlich von Schulz TCDD als kausales Agens identifiziert und in Zusammenhang mit Chlorakne-Fällen bei Boehringer-Arbeitern gebracht, die in der Trichlorphenol-Produktion beschäftigt waren (Kimmig und Schulz, 1957): TCDD entsteht temperaturabhängig in kleinsten Mengen als Nebenprodukt bei industriellen Prozessen mit Trichlorphenol – sowohl bei dessen Herstellung wie bei dem Seveso-Unfall, wie auch bei der Weiterverarbeitung z.B. zu 2,4,5-Trichlorphenoxyessigsäure (2,4,5-T), einem Herbizid. Diese Substanz war wesentlicher Bestandteil des von der US-Armee im Vietnamkrieg als Entlaubungsmittel eingesetzten „Agent Orange“, und sie führte zur flächenhaften TCDD-Kontamination ganzer Landstriche sowie zur moderaten Exposition nicht nur der Bewohner, sondern auch der beteiligten US-Soldaten („Ranch Hand“ people).

Gemische von Dioxinen und Furanen entstehen als unerwünschte Nebenprodukte in niedrigen Konzentrationen auch bei verschiedenen thermischen Prozessen, an denen Chlor beteiligt ist, so bei der Aluminiumproduktion oder beim Kupferrecycling aus Kabel- und Leiterplatinen-Resten, bei dem Kupfer zusätzlich als Katalysator wirkt. Ebenso führt die Chlorbleiche von Papier zur Dioxin-Entstehung, die bis Anfang der 90er Jahre durch die Verwendung von entsprechenden Kaffeefiltern ca. zu einem Viertel der täglichen Exposition Erwachsener in Deutschland beitrug (Beck et al, 1989). Bei Bränden mit chlorhaltigen Materialien (auch: Müllverbrennung) und insbesondere bei Bränden mit polychlorierten Biphenylen (PCBs), die z.B. als Transformatorenöle eingesetzt wurden, konnten in erheblichem Masse Dioxine und Furane entstehen. Diese Verbindungen wurden aber auch bei alltäglichen Verbrennungsprozessen nachgewiesen, so in Autoabgasen oder im Zigarettenrauch. Untersuchungen von Sedimenten oder historischen Proben, die in den letzten Jahren durchgeführt wurden (Päpke 1998), legen den Schluß nahe, daß Dioxine größtenteils erst im 20. Jahrhundert mit Entwicklung der Industrialisierung und insbesondere der Chlorindustrie [Seite 8↓]entstanden sind. Die höchsten Emissionen fanden vermutlich in den 50er und 60er Jahren statt. In den letzten Jahrzehnten konnte durch Umweltschutzmaßnahmen eine deutliche Reduzierung der Einträge erreicht werden konnte.

1.3 Probleme bei der Risiko-Abschätzung

Gefragt war spätestens seit dem Seveso-Unfall die wissenschaftlich begründete Beantwortung zahlreicher Fragestellungen, insbesondere die der Risikoabschätzung für den Menschen. Diese erwies sich im Lauf der Jahre jedoch als ungewöhnlich schwierig. Folgende Aspekte sind dabei bedeutend:

Noch komplizierter wird die Situation durch die in sich schon sehr heterogene Gruppe der 209 polychlorierten Biphenyle (PCBs), die auch Verbindungen mit mehr oder weniger stark Dioxin-ähnlichem Wirkpotential beinhaltet. Da jedoch andere PCBs ein für den Ah-Rezeptor antagonistisches Potential besitzen, bleibt die häufig angewandte Ausweitung des TEF-Konzeptes auf PCBs wissenschaftlich fragwürdig. Zudem haben die in Humanproben in den höchsten Konzentrationen vorliegenden PCBs keine Affinität zum Ah-Rezeptor (Nr. 138, 153 und 180 stellen ca. 60 % der Gesamtmenge, deren Spiegel mehr als 10 000 mal höher liegt als der von TCDD). Gleiches gilt für eine Reihe weiterer Verbindungen, die ebenfalls persistent und lipophil sind und in der Nahrungskette akkumulieren. Hierzu gehören die z.T. schon seit Jahren verbotenen Insektizide bzw. deren Abbauprodukte, die im Hintergrundbereich immer noch mit hohen Konzentrationen gemessen werden können: DDE als Hauptmetabolit von DDT, Hexachlorbenzol (HCB, auch Verbrennungsprodukt) oder ß-Hexachlorcyclohexan (ß-HCH) als langlebige Komponente von Lindan (γ-HCH). In den letzten Jahren haben die früher ebenfalls als Insektizide verwendeten Toxaphene und die polybromierten Diphenylether, die als Flammschutzmittel eingesetzt werden, verstärkt Aufmerksamkeit bekommem. Für alle in diesem Absatz genannten Verbindungen hat sich aufgrund ihrer [Seite 12↓]gemeinsamen Eigenschaften in den letzten Jahren ein neuer Begriff durchgesetzt: Persistent Organic Pollutants (POPs).

1.4 Eigene Forschungsarbeiten

Eigene Forschungsarbeiten zu dem umrissenen Themenkomplex wurden vom Autor zunächst am Institut für Toxikologie und Embryopharmakologie (Direktor: Prof. Dr. D. Neubert) durchgeführt:

In der Kinderklinik (Kaiserin Auguste Victoria Haus, Direktor: Prof. Dr. H. Helge) folgten Forschungsarbeiten zur Problematik der Akkumulation von PCDDs, PCDFs und PCBs bei gestillten Säuglingen:

Den Mittelpunkt dieser Habilitationsschrift bilden zwei Projekte, die vom Forschungszentrum Karlsruhe finanziert und während meiner Zeit an der inzwischen ins Virchow-Klinikum umgezogenen Kinderklinik durchgeführt wurden (Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Direktor: Prof. Dr. U. Wahn):

Projekt 1: Belastung von Säuglingen mit polychlorierten Dibenzo-p-dioxinen (PCDDs), Dibenzofuranen (PCDFs) und Biphenylen (PCBs) und deren Auswirkung auf sensible biologische Parameter (PUG U 96 005)

Als mögliche Risikogruppe bezüglich der Exposition gegenüber persistenten organischen Verbindungen aus der Umwelt sind gestillte Säuglinge anzusehen: nach Stillzeiten von mehreren Monaten übersteigen die gemessenen Konzentrationen im Blutfett der Kinder diejenigen ihrer Mütter (Abraham et al. 1996, 1998). Nach dem Abstillen ist zwar durch das rasante Körperwachstum mit einem raschen Abfallen der Konzentrationen zu rechnen, jedoch stellen die im ersten Lebensjahr erreichten Spitzenwerte für lange Zeit die höchsten Werte dar (die das Kind u.U. erst mehrere Jahrzehnte später wieder erreichen wird). In dieser frühen Lebensphase finden jedoch zahlreiche Entwicklungsprozesse statt, die möglicherweise besonders empfindlich für Störungen sind. Sollten diese tatsächlich erfolgen, wären große Wirkungen auf das spätere Leben des Kindes möglich.

Sollte sich bei gestillten Kindern durch entsprechende Studien ein Einfluß von Dioxinen und verwandten Verbindungen (bei Konzentrationen im Hintergrundbereich) auf biologische [Seite 14↓]Parameter bei gestillten Säuglingen belegen lassen, so wäre eine damit begründete Einschränkung der Stillempfehlung gegen die zahlreichen Vorteile des Stillens abzuwägen. Tatsächlich wurden in den vergangenen Jahren in verschiedenen Ländern Studien bei Säuglingen durchgeführt, bei denen biologische Parameter (insbesondere Immunologie, Schilddrüsenhormone) gemessen und Assoziationen mit Konzentrationen von Dioxinen oder verwandten Verbindungen publiziert wurden (Details siehe Projektbericht). Zusammenfassend läßt sich über diese Arbeiten sagen, daß es keine konsistenten Befunde gab, die gemessenen Werte innerhalb des Normalbereichs lagen, und einigen Arbeiten Zweifel an der wissenschaftlichen Sorgfalt aufkommen ließen.

Eine neue Studie erschien daher notwendig, mit der zuverlässiger als mit den bisher durchgeführten Studien eine Antwort auf die Frage gegeben werden sollte, ob und gegebenenfalls oberhalb welcher Konzentration durch die postnatale Exposition von gestillten Säuglingen mit PCDDs, PCDFs und PCBs Veränderungen von sensiblen biologischen Parametern auftreten. Dabei sollte insbesondere auf die Kontrolle der zahlreichen Confounder Wert gelegt werden. Die Bedeutung der Ergebnisse würde in erster Linie darin liegen, auf dieser Basis eine besser begründete Stillempfehlung geben zu können. Als untergeordnete Frage ging es zudem um die genauere Beschreibung der kindlichen Konzentrationen von Dioxinen und verwandten Verbindungen in Abhängigkeit von den mütterlichen Konzentrationen und der Stilldauer. Dies wurde durch eine Fortentwicklung der analytischen Methoden zur Dioxin-Bestimmung möglich, die eine Messung aus dem geringen Probenmaterial zuläßt, daß beim Kind zur Verfügung steht.

Projekt 2: Veränderungen biologischer Parameter (Immunsystem, Cytochrom P450-System) bei 3 hoch 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD)-exponierten Personen aus Wien (BWB 20002)

Angesichts der oben geschilderten Problematik der sehr begrenzten Übertragbarkeit von tierexperimentellen Erkenntnissen auf den Menschen ist die Untersuchung von Personen, die durch Unfälle stärker gegenüber Dioxinen oder verwandten Substanzen exponiert wurden, von besonderer Bedeutung. In Wien wurden Ende 1997 mehrere Mitarbeiter eines Textilforschungsinstituts auf bisher unbekannte Weise mit TCDD belastet. Zwei Frauen entwickelten eine Chlorakne; bei ihnen wurden die höchsten jemals gemessenen Konzentrationen im Blutfett festgestellt (144 000 bzw. 26 000 pg/g Blutfett). Klinisch [Seite 15↓]unauffällig blieb ein Mann, bei dem mit 856 pg/g die dritthöchste Exposition in diesem Betrieb festgestellt wurde (Hintergrundbereich ca. 1-2 pg/g Blutfett).

Die beiden Frauen werden weiterhin an der Immundermatologischen Abteilung der Universität Wien (Leiter: Prof. Dr. G. Stingl) betreut und stimmten einem umfangreichen Untersuchungsprogramm zu. Außer der Chlorakne und initialen gastroenterologischen Problemen (Übelkeit, leichte Gewichtsabnahme) konnten weder andere gravierende klinischen Probleme noch Veränderungen von Laborparametern festgestellt werden, die eindeutig auf die TCDD-Exposition zurückzuführen waren (Geusau et al, 2001)

Im Rahmen meines Forschungsprojektes wurden zusätzliche Untersuchungen bei den erwähnten 3 Personen durchgeführt, die nur bei gleichzeitiger Untersuchung eines geeigneten Kontrollkollektivs aussagekräftige Ergebnisse erwarten ließen:

Die Ergebnisse wurden mit denen einer parallel in Berlin untersuchten Gruppe von gesunden Kontrollpersonen verglichen, die aus Nichtrauchern und starken Rauchern bestand. Auf diese Weise sollten mögliche TCDD-Effekte mit denen der Zigarettenrauch-Exposition verglichen werden. Zudem erlaubte bei der Untersuchung der Cytochrom-P450 1A2 Aktivität die Einbeziehung von Rauchern eine Qualitätskontrolle (Bestätigung bekannter Effekte durch Zigarettenrauch).


[Seite 16↓]

2.  Zusammenfassung der Projektergebnisse

Projekt 1

Zwischen Juni 1997 und Mai 1999 wurden insgesamt 101 gesunde Kinder im Alter von 11 Monaten untersucht, von denen 80 mindestens 4 Monate lang voll gestillt waren (durchschnittliche äquivalente Vollstilldauer: 7,4 Monate). 21 Kinder waren nicht gestillt worden (= weniger als 2 Wochen gestillt). Von den gestillten Kindern kamen 27 aus der Region Ilsenburg/Harz (z.T. mit höherer PCDD/PCDF-Exposition durch die dort bis 1990 betriebene Kupferhütte). Entsprechend dem Studienkonzept mußten die Kinder bzw. ihre Eltern weitere Auswahlkriterien erfüllen (normale Entwicklung der Kinder, akut keine Infekte, keine Exposition gegenüber Zigarettenrauch, Eltern aus dem deutschsprachigen Raum).

Es erfolgte eine Blutentnahme morgens früh in der Wohnung. Um Schreien des Kindes zu vermeiden, wurde auf die Entnahmestelle auf dem Handrücken zuvor eine anästhesierende Creme (Emla®) aufgetragen, zudem durfte das Kind gleichzeitig seine Milchflasche trinken. Auf diese Weise waren bei der Blutentnahme 58 Kinder ganz ruhig, 30 Kinder waren zeitweise unruhig; bei 13 Kindern konnte ein längeres Schreien nicht vermieden werden. Dieser Unruhezustand machte sich bereits innerhalb von Minuten in erhöhten Leukozytenzahlen (Streßleukozytose) bemerkbar. Bei 36 Kindern wurde zudem eine 2. Blutentnahme zur Kontrolle einzelner auffälliger Werte durchgeführt, bei der die biologischen Parameter noch einmal gemessen wurden. Hierdurch konnten für gesunde einjährige Kinder Daten über die biologische Variation dieser Parameter innerhalb eines kurzen Zeitraums (durchschnittlich 4 Wochen) gewonnen werden, die für die Interpretation möglicher Effekte wichtig waren.

Mit dem entnommenen Blut konnte ein umfangreiches Untersuchungsprogramm durchgeführt werden (insbesondere klinische Chemie, Immunologie, Schilddrüsenfunktion). Schwermetalle (Blei, Kadmium, Quecksilber) wurden aus Vollblut gemessen (möglicher Confounder). Die Exposition gegenüber Dioxinen und verwandten Verbindungen konnte erstmals im Rahmen einer solchen Studie direkt im Plasma gemessen werden (parallele Bestimmung bei der Mutter). Für die Dioxin-Toxizitätsäquivalente (I-TEq) lagen die Werte bei den nicht gestillten Kindern durchschnittlich bei 2,4 pg/g Blutfett, bei den gestillten Kindern bei 25,3 pg/g Blutfett (Maximum 107 pg/g Blutfett).


[Seite 17↓]

Durch die parallele Untersuchung der Dioxin-Konzentrationen bei Mutter und Kind konnte erstmals für eine größere Gruppe die Akkumulation der Verbindungen während der Stillperiode erfaßt werden. Der theoretisch erwartete, von der Stilldauer abhängige Akkumulations-Effekt ließ sich eindrucksvoll bestätigen. Der Quotient der jeweiligen Konzentrationen (Kind/Mutter) 11 Monate nach der Geburt zeigte eine lineare Abhängigkeit der logarithmierten Werte von der äquivalenten Vollstilldauer mit bemerkenswert hoher Korrelation. Allgemein war die Akkumulation niedrig chlorierter Verbindungen stärker als die der höher chlorierten.

Die Frage möglicherweise auftretender Effekte auf biologische Parameter als Folge der Exposition gegenüber Dioxinen und verwandten Verbindungen wurde zunächst durch bivariate Korrelationsanalysen (Spearman) untersucht. Bei den 93 Parametern, bei denen die statistischen Prüfungen jeweils für 6 Verbindungen bzw. Verbindungsgruppen vorgenommenen wurden, fanden sich insgesamt 25 signifikante Assoziationen (p<0,05%). Diese Zahl lag grob im Rahmen der Erwartungen, die sich allein aufgrund des Zufalls bei unabhängigen Parametern ergeben hätte. Bei der multivariaten Analyse der beobachteten signifikanten Assoziationen zeigte sich in vielen Fällen, daß bei Einbeziehung weiterer Faktoren keine Signifikanz mehr hinsichtlich der betrachteten persistenten organischen Verbindungen bestand. Ein Einfluß von Dioxinen auf Parameter wie Thyroid-stimulierendes Hormon (TSH) oder die Lymphozyten-CD4/CD8-Ratio, wie z.T. von anderen Arbeitsgruppen beschrieben, konnte nicht bestätigt werden.

Vor dem Hintergrund der nachgewiesenen positiven Effekte des Stillens fiel daher die Entscheidung leicht, die bestehende Stillempfehlung zu bekräftigen. Dies gilt insbesondere vor dem Hintergrund der in Deutschland weiter absinkenden Konzentrationen von Dioxinen und verwandten Verbindungen in der Muttermilch. Wie in dieser Empfehlung vorgesehen, sollte aus ernährungsphysiologischen Gründen nach 4 bis 6 Monaten mit der Einführung von Beikost begonnen werden.

[Seite 18↓]Projekt 2

Im Rahmen dieses Projektes wurden 3 TCDD-Exponierte aus Wien (initiale Werte bei Person 1, 2 und 3: 144 000, 26 000 bzw. 856 pg/g Blutfett) genauer untersucht hinsichtlich der Veränderungen des Immunsystems (weißes Blutbild, Granulozyten-Funktion, Lymphozyten-Proliferation und Zytokin-Produktion nach Stimulation mit Mitogenen und Antigenen, Lymphozyten-Subpopulationen, Antikörper-Produktion) und der Cytochrom-P450 1A2 Induktion (Koffein-Metabolismus, gemessen als 13C-Atemtest, Konzentrationsabfall im Serum, Metaboliten-Bildung im Serum und Urin). Zum Vergleich wurde eine altersentsprechende Kontrollgruppe (n=50, davon 30 Nichtraucher und 20 starke Raucher) untersucht. Bei der Untersuchung im Oktober 2000 betrugen die aktuell im Blutfett von den Personen 1, 2 und 3 gemessenen TCDD-Konzentrationen 30 300, 10 100 bzw. 420 pg/g Blutfett.

Insgesamt zeigte die umfangreiche Untersuchung wesentlicher Teile des Immunsystems trotz der extremen TCDD-Exposition bei Person 1 und 2 keine eindeutigen Auffälligkeiten, die auf diese Exposition zurückgeführt werden könnten. Bei Einbeziehung von Voruntersuchungen und von Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen sind möglicherweise die relativ hohe Lymphozytenzahl im peripheren Blut, der relativ niedrige prozentuale Nk-Zell-Anteil bei den Lymphozyten und die erhöhte Lymphozyten-Proliferation nach Mitogen- und Candida-Stimulation als TCDD-Effekte anzusehen. Diese Veränderungen waren jedoch nicht gravierend und lagen im Fall der Candida-Stimulation innerhalb des „Normalbereichs“ von Rauchern. Die beobachteten leichten Veränderungen haben sehr wahrscheinlich keine klinische Relevanz, wie auch die bisherige Nachbeobachtung der TCDD-exponierten Personen keinen Anhalt für eine Beeinträchtigung ihres Immunsystems bot. Es bestätigte sich somit erneut, daß beim Menschen immunologische Parameter sicherlich nicht als empfindliche Biomarker einer TCDD-Exposition angesehen werden können. Für den Hintergrundbereich (TCDD kleiner 2 pg/g Blutfett) kann daher mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Wirkung der Dioxin-Exposition (einschließlich anderer Organochlor-Verbindungen mit Affinität zum Ah-Rezeptor) auf das Immunsystem des Erwachsenen ausgeschlossen werden. Grundsätzlich ist dieses sehr wohl empfindlich bezüglich der Einwirkung von Fremdstoffen: von den ausgewerteten 164 Parametern zeigten 34 signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen der Nichtraucher und der Raucher.


[Seite 19↓]

Die Cytochrom-P450 1A2 Aktivität der Leber konnte zuverlässig und mit guter Reproduzier-barkeit durch mehrere Methoden als Koffein-Demethylierungsrate gemessen werden. Lediglich zwei untersuchte Urin-Metaboliten-Ratios mit Koffein im Nenner zeigten sich als unbrauchbar, wahrscheinlich bedingt durch die Abhängigkeit der Werte vom Urinfluß. Bei den hoch TCDD-belasteten Personen 1 und 2 konnte eine ca. 10-fache Induktion nachgewiesen werden (im Vergleich zu ebenfalls nichtrauchenden Menschen; Raucher hatten bei den verschiedenen untersuchten Parametern durchschnittlich zwischen 1,4 und 1,8-fach höhere Werte als Nichtraucher). Die Einbeziehung der seit Dezember 1998 bei Person 1 und 2 mehrfach durchgeführten Voruntersuchungen zeigte, daß trotz mit der Zeit fallender TCDD-Werte die Induktion relativ konstant blieb und in diesem Konzentrationsbereich vermutlich einem Maximum auf einem Plateau entspricht. Weniger eindeutig waren die Ergebnisse der moderat exponierten Person 3, bei der sich reproduzierbar nur für zwei der verwendeten Methoden (kumulative 13C-Exhalation im Atemtest und eine Urin-Metaboliten-Ratio) eine Induktion im Vergleich zu Nichtrauchern nachweisen ließ. Möglicherweise liegt bei dieser Person eine Abweichung von üblichen Metabolisierungswegen vor. Die Annahme einer im Bereich von 1000 pg TCDD/g Blutfett individuell noch nicht sicher nachweisbaren Induktion wäre vereinbar mit Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen. Unter der Annahme, daß neben der Cytochrom-P450 Induktion auch weitere nur im Tierexperiment zu beobachtende TCDD-Effekte Ah-Rezeptor-vermittelt sind und so Wirkungen im extrem niedrigen Konzentrationsbereich erklären, würde eine Übertragung dieser Erkenntnisse auf den Menschen dessen relative TCDD-Unempfindlichkeit erklären.

Bemerkenswert bleibt somit weiterhin, daß nach Literaturangaben bei empfindlichen Menschen schon TCDD-Konzentrationen um 1000 pg/g im Blutfett klinische Symptome in Form von Chorakne auslösen können, während bisher kein Biomarker entdeckt worden ist, der in diesem Konzentrationsbereich eine TCDD-Exposition individuell sicher erkennen könnte. Somit kann für den Hintergrundbereich des Erwachsenen mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden, daß TCDD eine relevante Wirkung auf immunologische Parameter oder auf die hepatische Cytochrom-P450 1A2 Aktivität hat. Dies gilt auch bei Einbeziehung verwandter Substanzen mit Affinität zum Ah-Rezeptor.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 3.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
13.10.2004