Thema

Geschlechtsspezifische Unterschiede
der schlafendokrinen Regulation
und deren Bedeutung für die
Pathophysiologie der Major Depression

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach


Psychiatrie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von
Frau Dr. Irina Antonijevic
geboren am 06. März 1965 in München

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

eingereicht am:Juni / 2003

öffentlich-wissenschaftlicher Vortrag am: 21. Juni 2004

Gutachter:
1. Professor E. Rüther, Universität Göttingen
2. Professor K. Wiedemann, Universität Hamburg

Zusammenfassung

Die schlafendokrine Regulation wird massgeblich beeinflusst durch Hirnareale, die auch für die Pathophysiologie psychiatrischer, und insbesondere affektiver Störungen, eine wichtige Rolle spielen. Dazu zählen neben dem Hypothalamus, und insbesondere dem paraventrikulären Kerngebiet (PVN), auch limbische Areale wie der Hippokampus und die Amygdala, der präfrontale Kortex sowie die afferenten Kerngebiete im Hirnstamm, insbesondere der Locus coeruleus (LC) und die Raphe Kerne.

Der Schlaf und die nächtliche Hormonsekretion können als dynamische Prozesse begriffen werden, die gekennzeichnet sind durch eine fein abgestimmte Abfolge neuronaler Aktivitäten in bestimmten Kerngebieten im Verlauf einer Nacht. Somit ermöglichen polysomnographische und endokrine Untersuchungen Aussagen über mögliche Funktionsänderungen im Zusammenspiel dieser verschiedenen Kerngebiete und leisten daher einen wichtigen Beitrag für die (neuro-) psychiatrische Forschung.

In der folgenden Arbeit haben wir insbesondere die dynamischen Aspekte der Schlafarchitektur und die nächtliche Hormonsekretion als Parameter verwendet, um verschiedene Einflussfaktoren auf die schlafendokrine Regulation zu untersuchen. Dabei war es mein Ziel, neben der Diagnose Major Depression auch eine Interaktion zwischen Geschlecht, Alter und Symptomatologie der Depression zu untersuchen. Wir haben dargestellt, dass das Geschlecht einen massgeblichen Einfluss auf diejenigen Schlafparameter ausübt, die bisher als charakteristische Merkmale einer Major Depression angesehen wurden. Weiterhin konnten wir zeigen, dass das Alter (bzw. die Menopause bei Frauen) die schlafendokrinen Veränderungen im Rahmen einer Major Depression geschlechtsspezifisch moduliert. Auch beobachteten wir, dass die klinischen Merkmale einer Major Depression durch geschlechtsspezifische Faktoren beeinflusst werden, wie auch neuere Studien nahelegen.

Insbesondere stellen wir die Hypothese auf, dass sogenannte atypische Symptome der Depression bei jüngeren Frauen gehäuft vorkommen und in einer Unteraktivität der HPA Achse (vielleicht als Ausdruck einer genetischen Untererregbarkeit), der afferenten, aktivierenden Serotoninneurone und der Amygdala Kerne begründet liegen. An dieser Konstellation könnte auch eine chronische, aber moderate inflammatorische Immunreaktion beteiligt sein. Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit nicht atypischer Depression Zeichen einer Überaktivität der HPA Achse und der Amygdala Kerne auf, die sich im Sinne eines Teufelskreises gegenseitig verstärken und afferente katecholaminerge Neurone einbeziehen können. Die Möglichkeit, dass eine durch inflammatorische Zytokine hervorgerufene Sensibilisierung der HPA Aktivität zu dieser [Seite 3↓]Entwicklung beiträgt scheint plausibel und sollte in zukünftigen Studien überprüft werden. Die unmittelbare Relevanz dieser Überlegungen und Befunde wird unterstrichen durch geschlechtsspezifische Behandlungserfolge bei Patienten mit Major Depression und durch unsere Befunde einer geschlechtsspezifischen Beeinflussung der schlafendokrinen Regulation durch Peptidhormone.

Schliesslich haben wir in einer Gruppe von Patientinnen mit Multipler Sklerose (MS) gezeigt, dass unabhängig von den Symptomen einer Major Depression, die hochdosierte Gabe von Glukokortikoiden depressions-typische Veränderungen der schlafendokrinen Regulation induzieren kann. Da diese Patientinnen neben der akuten Glukokortikoidgabe auch eine akute inflammatorische Reaktion (akuter MS Schub) aufwiesen, stellt sich die Frage nach einer Interaktion zwischen der inflammatorischen Reaktion und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA) Achse. Einerseits können immunologische Prozesse den Schlaf beeinflussen, und andererseits gibt es zunehmend Hinweise für einen Zusammenhang zwischen affektiven Symptomen und Immun­reaktionen. Da das Geschlecht Immunreaktionen wesentlich beeinflusst, könnten die geschlechtsspezifischen Unterschiede hinsichtlich der klinischen Symptome und der schlafendokrinen Veränderungen im Rahmen einer Major Depression Ausdruck unterschiedlicher zugrundeliegender immunologischer Mechanismen sein. Unterschiede in der Pathophysiologie depressiver Störungen eröffnen die Möglichkeit, die Therapie depressiver Patienten spezifischer auf die zugrundeliegenden Pathomechanismen auszurichten. Dadurch könnten erstens die Behandlung optimiert und zweitens neue spezifischere Behandlungsstrategien für Patienten mit affektiven Störungen entwickelt werden.

Eigene Schlagworte: Schlaf-Elektroenzephalogramm (Schlaf-EEG), Major Depression, HPA Achse, Geschlechtsunterschiede, Alter, Menopause, Glukokortikoide, Kortikosteroide, atypische Depression, Serotonin, Multiple Sklerose, Inflammation

Abstract

The sleep-endocrine regulation is critically influenced by brain areas, which also play an important role for the pathophysiology of psychiatric, and particularly affective disorders. These include the hypothalamus, and particularly the paraventricular nucleus (PVN), but also limbic areas such as the hippocampus and the amygdala, the prefrontal cortex as well as afferent brainstem nuclei, in particular the locus coeruleus (LC) and the raphe nuclei.

Sleep and nocturnal hormone secretion can be viewed as dynamic processes, which are characterised by a fine-tuned pattern of neuronal activity in certain brain nuclei in the course of a night. Thus, polysomnographic and endocrine investigations give us insight into possible functional changes in the interplay of these different nuclei and hence provide an important contribution to the field of (neuro-) psychiatric research.

In the following piece of work we have used in particular parameters which highlight the dynamic aspects of the sleep-architecture and hormone secretion to examine the various modulators of sleep-endocrine regulation. My aim was to investigate, besides the effect of the diagnosis of major depression, also the interaction of gender, ageing and clinical features of major depression. We have demonstrated that gender has a critical influence on sleep-endocrine changes, which so far have been considered typical of major depression. Also, we could show that ageing (respectively the menopause in women) affects sleep-endocrine changes in patients with major depression in a gender-specific manner. Furthermore, we noted that the clinical features of major depression are also influenced by gender-specific factors, as suggested by recent studies.

In particular, we put forward the hypothesis that so-called atypical features of depression are common in young female patients and reflect hypoactivity of the HPA axis (possibly due to a genetic hyposensitivity to stimulation), the afferent activating serotonin neurones and the amygdala nuclei. A chronic but moderate inflammatory immune reaction could also play a role in this situation. Conversely, patients with non-atypical depression show signs of overactivity of the HPA axis and the amygdala nuclei, which can be mutually reinforced, leading to a vicious circle and which can include afferent catecholaminergic neurones. The possibility that priming of the HPA axis with inflammatory cytokines contributes to this development seems plausible and should be examined in future studies. The immediate relevance of these considerations and data is highlighted by gender-specific treatment responses among patients with major depression and our own data demonstrating gender-specific modulation of sleep-endocrine regulation by peptide hormones.

Finally, we have shown in a group of female patients with multiple sclerosis (MS) that high doses of glucocorticoids can induce depression-like changes of sleep-endocrine regulation, independently of clinical symptoms of depression. As these patients were treated with high doses of glucocorticoids and suffered from an acute inflammatory reaction (acute MS relapse), the question arises about an interaction between the inflammatory reaction and the hypothalamo-pituitary-adrenocortical (HPA) axis. On the one hand immunological processes can affect sleep and on the other hand there is a growing number of studies suggesting an association between affective symptoms and immune reactions. As gender critically influences immune reactions, the gender-specific differences in clinical features and sleep-endocrine changes in patients with major depression could reflect underlying differences in immunological mechanisms. Differences regarding the pathophysiology of major depression open up the possibility to adjust treatments more specifically to the underlying pathophysiology. Thereby, one could firstly optimise the therapy and secondly develop new and more specific treatment strategies for patients with affective disorders.

Keywords: Sleep-electroencephalography (sleep EEG), major depression, HPA axis, gender differences, ageing, menopause, glucocortcoids, corticosteroids, atypical depression, serotonin, multiple sclerosis, inflammation

Widmung

Diese Arbeit möchte ich all den Freunden und Kollegen widmen, die mir gezeigt haben, dass Wissenschaft eine immer aufregende und häufig unwägbare Suche nach Verständnis und Erkenntnis ist.

Inhaltsverzeichnis

• Vorwort
• 1  Einführung in die schlafendokrine Regulation
  • 1.1 Schlaf – ein dynamisches Verhalten
  • 1.2 Schlaf und Depression
  • 1.3  Das Schlaf EEG – Grundlage der Untersuchung der Schlafregulation
    • 1.3.1 Das Schlaf EEG
    • 1.3.2 Die Schlafregulation
  • 1.4  Die schlafendokrine Regulation
    • 1.4.1  Bisherige Untersuchungen zur Rolle von Alter und Geschlecht für die schlafendokrine Regulation bei gesunden Kontrollpersonen
  • 1.5  Schlafendokrine Veränderungen bei Patienten mit Major Depression
    • 1.5.1 Veränderungen der Schlafregulation bei Patienten mit Major Depression
    • 1.5.2 Neuroendokrine Veränderungen bei Patienten mit Major Depression
    • 1.5.3 Bisherige Untersuchungen zur Rolle von Alter und Geschlecht für die schlafendokrine Regulation bei Patienten mit Major Depression
• 2  Methodologie
  • 2.1 Ethische Aspekte
    • 2.1.1 Patienten und Probanden
  • 2.2 Studiendesign
  • 2.3  Behandlungen
    • 2.3.1 CRH
    • 2.3.2 GHRH
    • 2.3.3 Kortikosteroide
  • 2.4 Schlaf-EEG Untersuchung
  • 2.5 Hormonmessungen
  • 2.6  Statistische Methoden
• 3  Die verminderte Ansprechbarkeit der Hypophyse während des Tiefschlafes für CRH wird nicht imitiert durch die Gabe von GHRH
  • 3.1 Einleitung
  • 3.2  Studiendesign
  • 3.3 Ergebnisse
  • 3.4 Diskussion
• 4  Die schlafendokrine Regulation bei jungen, gesunden Menschen - Hinweise für geschlechtsspezifische Unterschiede
  • 4.1 Einleitung
  • 4.2 Studiendesign
  • 4.3  Ergebnisse
    • 4.3.1 Nächtliche Hormonsekretion
    • 4.3.2 Schlaf-EEG Analysen
  • 4.4  Diskussion
• 5  Effekte einer Östrogen-Behandlung auf das Schlaf EEG postmeno­pausaler Frauen
  • 5.1 Einleitung
  • 5.2 Studiendesign
  • 5.3 Ergebnisse
  • 5.4 Diskussion
• 6  Über den Einfluss der Menopause auf schlafendokrine Veränderungen im Rahmen einer Major Depression
  • 6.1 Einleitung
  • 6.2 Studiendesign
  • 6.3 Ergebnisse
  • 6.4 Diskussion
• 7  Geschlechtsspezifische Unterschiede der schlafendokrinen Regulation bei Patienten mit Major Depression
  • 7.1 Einleitung
  • 7.2 Studiendesign
  • 7.3  Ergebnisse
    • 7.3.1 Nächtliche Hormonsekretion
    • 7.3.2 Schlaf-EEG Analysen
  • 7.4 Diskussion
• 8  Schlafendokrine Befunde bei Patienten mit Major Depression in Abhängigkeit von klinischen Merkmalen – atypische vs nicht typische Symptome
  • 8.1 Einleitung
  • 8.2 Studiendesign
  • 8.3 Ergebnisse
  • 8.4 Diskussion
• 9  Depressions-typische Veränderungen der Schlafarchitektur bei Patientinnen mit Multiple Sklerose unter hochdosierter Kortikoid Gabe
  • 9.1 Einleitung
  • 9.2 Studiendesign
  • 9.3 Ergebnisse
  • 9.4  Diskussion
• 10  Zusammenfassung und abschliessende Diskussion
  • 10.1 Geschlechtsunterschiede der schlafendokrinen Regulation bei jungen Kontrollen
  • 10.2 Die klinische Relevanz einer geschlechtsspezifischen schlafendokrinen Regulation
  • 10.3 Pathophysiologische Überlegungen zur Geschlechtsspezifität der schlaf­endokrinen Regulation bei Patienten mit Major Depression
  • 10.4  Über die mögliche Rolle inflammatorischer Reaktionen für schlaf­endokrine Veränderungen bei Patienten mit Major Depression
  • 10.5 Zusammenfassende Schlussfolgerung
• Abkürzungsverzeichnis
• Literaturverzeichnis
• Danksagung
• Eidesstattliche Erklärung

Tabellen

• Tabelle 1: Schlafveränderungen bei psychiatrischen Diagnosen im Vgl. zu Gesunden
• Tabelle 2:Einteilung der Schlafstadien und ihre Definition
• Tabelle 3: Definition der Schlafkennwerte
• Tabelle 4: ‘delta sleep ratio’ bei Patienten und Kontrollen, Einfluss des Alters
• Tabelle 5: Schlaf-EEG Veränderungen unter GHRH - Einfluss des Geschlechts

Bilder

• Abbildung 1: Hypnogramm eines jungen gesunden Mannes modifiziert nach Pace-Schott & Hobson, Nat Rev Neurosci 2002   In Säugetieren werden zwei Arten des Schlafes anhand von EEG Merkmalen unterschieden: REM und NREM Schlaf. Während REM Schlaf charakterisiert ist durch wach-ähnliche, nieder-amplitudige, hoch-frequente Wellen sowie die namengebenden Augenbewegungen und einen sehr niedrigen Muskeltonus, unterteilt man den NREM Schlaf in 4 Schlafstadien anhand der Schlaftiefe, also der Zunahme hoch-amplitudiger, nieder-frequenter Wellen. In den Schlafstadien III und IV dominieren hoch-amplitudige Delta Wellen, während Schlafstadium II charakterisiert ist durch Schlafspindeln und K-Komplexe. Ein gesunder Mensch durchläuft im Verlauf einer Nacht drei bis fünf NREM-REM Zyklen. Während zu Beginn der Nacht NREM Schlaf durch viel langsam-wellige Delta Aktivität gekennzeichnet ist, nimmt im Verlauf der Nacht der Anteil an Schlafstadium II deutlich zu. Auch die REM Phasen werden im Verlauf der Nacht länger. Da jedoch die Gesamtdauer eines NREM-REM Zyklus weitgehend konstant bleibt, wird vermutet, dass ein innerer Oszillator diese Zyklizität steuert. Diese Differenzierung des Schlafes wird als Ausdruck einer hohen Differenzierung der Hirnfunktionen gesehen, die im früheren Erwachsenenalter ihren Höhepunkt erreicht.
• Abbildung 2: Spektralanalytische Charakteristika der verschiedenen Schlafstadien modifiziert nach Pace-Schott & Hobson, Nat Rev Neurosci 2002   Typischerweise wird das Schlaf EEG abgeleitet über zentral am Schädel angebrachte Elektroden (C3 und C4), gegebenenfalls auch über parietale Elektroden (P3 und P4), und den entsprechenden Referenzelektroden (A1 und A2) am Mastoid. Die typischen Charakteristika der NREM Schlafstadien sind insbesondere K-Komplexe und Schlafspindeln im Stadium II und hoch-amplitudige, langsam-wellige Delta Aktivität in den Stadien III und IV.
• Abbildung 3: Zerebrale Kerngebiete, die an der schlafendokrinen Regulation beteiligt sind  modifiziert nach Pace-Schott & Hobson, Nat Rev Neurosci 2002
• Abbildung 4: GHRH / CRH und die schlafendokrine Regulation
• Abbildung 5: Netzwerk wichtiger an der Schlafregulation beteiligter Kerngebiete
• Abbildung 6: Delta und Sigma Aktivität des Schlafes einer gesunden jungen Kontrollperson
• Abbildung 7: Hypothalamische CRH Sekretion in männlichen und weiblichen Ratten modifiziert nach Hiroshige, Neuroendocrinology 1973
• Abbildung 8:Mögliche Wirkorte gonadaler Steroide auf die schlafendokrine Regulation
• Abbildung 9:CRH Effekte auf die Kortisol- und ACTH-Sekretion sind schlafabhängig Wenn die Gabe von CRH zu Beginn der ersten Tiefschlafperiode erfolgte, zeigte sich kein signifikanter Anstieg der ACTH und Kortisol Werte im Vergleich zur Plazebo Bedingung. Im Gegensatz dazu führte die Gabe von CRH im Wachzustand zu einer signifikanten ACTH und Kortisol Erhöhung, unabhängig von der vorangehenden Gabe von GHRH (*=Friedman Test p<0.05). Alle Angaben als Mittelwerte für die erste Nachthälfte.
• Abbildung 10:CRH stimuliert Spindelaktivität im Schlaf EEG Wenn CRH in der ersten Tiefschlafperiode verabreicht wurde (Protokoll A), war ein signifikanter Anstieg der Spindel Power über die ersten drei Schlafzyklen im Vergleich zur Plazbo Nacht zu beobachten (*=Friedman Test p<0.05), während für Protokolle B und C, nur ein Trend zu einer Spindelerhöhung im Vergleich zur Plazebo Nacht gesehen wurde (p<0.1). Es fand sich jedoch ein signifikant geringerer Anstieg der Spindelaktivität wenn der CRH Gabe vor Schlafbeginn eine Gabe von GHRH vorausging (Protokoll C vs B; ‡=Friedman Test, p<0.05).  Im Gegensatz dazu zeigte sich im Delta Frequenzbereich lediglich ein Anstieg im Vergleich zu Plazebo in Protokollen B und C, wenn der Einschlafbeginn verzögert wurde (*=Friedman Test, p<0.05), während die Gabe von GHRH keinen signifikanten zusätzlichen Effekt bewirkte. Alle Angaben als Mittelwert±Standardfehler der Änderung der Aktivität im entsprechenden Frequenzbereich im Vergleich zu Plazebo über die Gesamtnacht.
• Abbildung 11:Die nächtliche Kortisolsekretion bei jungen Frauen und Männern Insbesondere in der ersten Nachthälfte zeigten sich signifikant höhere Kortisolwerte bei Frauen im Vergleich zu Männern [F (1, 17) = 9.9, p<0.05]. Hingegen war der Zeitpunkt des Kortisolnadir nicht signifikant unterschiedlich (Mittelwert: 00:50 h bei Männern und 01:14 h bei Frauen). Die dargestellten Kortisolwerte zeigen Mittwerte für die beiden Gruppen an.
• Abbildung 12:Die nächtliche GH Sekretion bei jungen Frauen und Männern Die statistische Analyse zeigte bei Männern im Vergleich zu Frauen einen gößeren Variationskoeffizienten [1.2±0.4 vs 0.8±0.2; F (1, 19) = 7.0, p<0.05] und eine geringere Anzahl von GH Werten unterhalb der mittleren Konzentration [F (1, 17) = 8.4, p<0.05] und damit eine geringe Anzahl von GH Pulsen.
• Abbildung 13:Delta Power Verteilung in den ersten beiden Schlafzyklen - Männer vs Frauen Bei jungen Frauen im Vergleich zu jungen Männern zeigte die Delta Power einen deutlicheren Abfall vom ersten zum zweiten Schlafzyklus im Vergleich. Somit war die ‘delta sleep ratio’, also das Verhältnis von Delta Power im ersten zum zweiten Zyklus bei Frauen größer als bei Männern (2.1±0.21 vs 1.78±0.16). Diese Unterschiede zeigten jedoch keine Signifikanz. Alle Angaben als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 14:Sigma Power Verteilung in den ersten beiden Schlafzyklen - Männer vs Frauen Im Gegensatz zur Delta Power zeigte die Sigma Power bei jungen Frauen einen Anstieg vom ersten zum zweiten Schlafzyklus, während sich bei jungen Männern keine Änderung zeigte. Somit war das Verhältnis von Sigma Power im ersten zum zweiten Zyklus bei Frauen kleiner als bei Männern (0.94±0.04 vs 1.0±0.04). Diese Unterschiede zeigten jedoch keine Signifikanz. Alle Angaben als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 15:Delta/Sigma (12-14 Hz) in den ersten beiden Schlafzyklen – Männer vs Frauen Der Quotient von Delta und Sigma Power im Bereich 12-14 Hz war bei Männern für den ersten und zweiten Schlafzyklus höher als bei Frauen. Andererseits fand sich bei Frauen ein ein stärkerer Abfall des Delta/Sigma Quotienten vom ersten zum zweiten Schlafzyklus und somit war das Verhältnis des Delta/Sigma Quotienten vom ersten zum zweiten Zyklus bei Frauen größer als bei Männern (2.3±0.28 vs 1.8±0.17). Dieser Unterschiede zeigte jedoch nur einen Trend zur Signifikant [F (1, 17) = 2.4, p<0.1]. Alle Angaben als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 16:ERT Effekte auf Tiefschlaf und Delta Aktivität – die ersten beiden Schlafzyklen Der Abfall von Tiefschlaf vom ersten zum zweiten Schlafzyklus war deutlich größer unter ERT als unter Baseline Bedingungen [Unterschied des Tiefschlaf- Quotienten: F (1, 9) = 12.9, p<0.05]. Ebenso zeigte die Delta Aktivität einen stärkeren Abfall vom ersten zum zweiten Zyklus unter ERT im Vergleich zu der Baseline Bedingung [F (1, 9) = 15.1, p<0.05]. Weiße und schwarze Balken zeigen jeweils Werte des ersten Schlafzyklus an, gestreifte Balken stehen für Werte im zweiten Zyklus. Angaben als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 17:Spektralanalyse der ersten drei Schlafzyklen unter ERT vs Baseline Im Vergleich zur Baseline Untersuchung zeigte sich unter ERT im zweiten Zyklus im Delta Frequenzbereich ein signifikanter Abfall, und im Sigma Frequenzbereich ein signifikanter Anstieg [F (1, 9) = 8.9 und 5.1, jedes p<0.05]. Auch im dritten Schlafzyklus zeigte sich im Vergleich zur Baseline Untersuchung ein signifikanter Anstieg im Sigma Frequenzbereich [F (1, 9) = 5.0, p<0.05]. Die prozentualen Änderungen sind angegeben als Mittelwert für jedes Frequenzband. Horizontale Linien geben für den jeweiligen Zyklus (kodiert Farbe bzw. Strichbreite) signifikante Veränderungen von Baseline an.
• Abbildung 18:Korrelation von nächtlicher Kortisolsekretion und Alter Im Gegensatz zu den gesunden Probandinnen, die einen linearen Abfall der nächtlichen Kortisolkonzentration mit ansteigendem Alter zeigten (r=-0.790, p<0.001), war diese Korrelation bei Patientinnen mit Depression nicht zu beobachten (r=0.09, p>0.8).
• Abbildung 19:Effektvon MenopausevsDiagnose auf Tiefschlaf-Quotientund ‘delta sleep ratio‘  Der Tiefschlaf-Quotient (Verhältnis von Tiefschalf im ersten und zweiten Schlafzyklus) war signifikant niedriger bei Patientinnen im Vergleich zu Probandinnen [F (1, 35) = 6.8, p<0.01). Diese Reduktion des Tiefschlaf- Quotienten war bei den prämenopausalen Patientinnen besonders deutlich. Ein ähnlicher Befund zeigte sich für die ‘delta sleep ratio’, die ebenfalls bei den Patientinnen signifikant erniedrigt war [F (1, 35) = 4.8, p<0.05].
• Abbildung 20:Kortisolkonzentration am Nadir – Patienten vs Kontrollen Die mittlere Kortisolkonzentration am nächtlichen Tiefpunkt (Nadir) der Kortisolkonzentration war bei Patienten mit Depression signifikant höher im Vergleich zu den gesunden Kontrollen [F (1, 72) = 8.5, p<0.01]. Weiterhin hatte das Geschlecht, diagnose-übergreifend, einen signifikanten Effekt: So fanden wir bei Männern jeweils niedrigere Konzentrationen als bei der entsprechenden weiblichen Gruppe [F (1, 72) = 6.7, p<0.01]. Angaben als Mittelwert± Standard­fehler.
• Abbildung 21:Effekt von GHRH auf Kortisol und ACTH - Prozent Änderung von Plazebo Der Effekt der GHRH Gabe auf die ACTH und Kortisolkonzentration, ausgedrückt als Prozent Änderung der jeweiligen Konzentration von den Werten in der Plazebo Nacht, zeigte einen deutlichen Unterschied zwischen Männern und Frauen. Die Unterschiede waren besonders deutlich für ACTH in der ersten Nachthälfte [F(1, 72) = 5.4, p<0.05) und für Kortisol (F (1, 72) = 4.9, p<0.05] in der zweiten Nachthälfte. Hingegen war der Einfluss der Diagnose Major Depression nicht signifikant. Angaben als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 22:‘delta sleep ratio” - Einfluss von Diagnose, Alter und Geschlecht Die ‘delta sleep ratio’, angezeigt für jeden Probanden und Patienten, zeigte lediglich bei gesunden Frauen eine inverse lineare Beziehung mit dem Alter  (r=-0.61, p<0.05). Sowohl bei gesunden Männern als auch bei Patienten mit Major Depression war eine solche Beziehung, unabhängig vom Geschlecht, nicht zu beobachten (siehe auch Tabelle 4).
• Abbildung 23:Nächtliche Kortisolkonzentration (ng/ml) - erste / zweite Nachthälfte Die mittlere Konzentration von Kortisol (ng/ml) in der Plazebo Nacht bei Patienten mit einer akuten depressiven Episode war etwas aber nicht signifikant höher bei Patienten mit typischen im Vergleich zu Patienten mit atypischen depressiven Merkmalen vor allem in der ersten Nachthälfte. Angaben als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 24:Schlaf-EEG Parameter - atypisch vs typisch depressive Patienten  Die Gruppe der Patienten mit atypischen vs typischen Merkmalen wies in der Plazebo Nacht mehr Tiefschlaf und etwas kürzere nächtliche Wachzeiten auf; jedoch zeigte sich lediglich für die Tiefschlafdauer ein Trend zur Signifikanz [F (1, 29) = 3.8, p<0.1]. Hingegen war der Geschlechtseffekt für beide Schlafparameter signifikant (für intermittierende Wachzeiten und Tiefschlafdauer: F (1, 29) = 5.5 und 13.1, jedes p<0.05). Angaben als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 25:Sigma 12-14 Hz Power - atypisch vs typisch depressive Patienten Die Sigma Power im Bereich von 12-14 Hz zeigte signifikant höhere Werte bei weiblichen im Vergleich zu männlichen Patienten (* für F (1, 29) = 6.3, p<0.05). Auch zeigte sich eine marginal signifikante Differenz zwischen Patienten mit typischen vs atypischen Merkmalen (‡ für F (1, 29) = 4.0, p=0.05), der vor allem auf den deutlichen Unterschied bei Patientinnen zurückzuführen war. Angaben als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 26:GHRH Effekte auf das Schlaf EEG Die Schlaf-EEG Veränderungen in der Nacht der Gabe von GHRH im Vergleich zur Plazebo Nacht als Prozent Änderung zeigten einen signifikanten Geschlechtseffekte für die Veränderungen der intermittierenden Wachzeit [F (1, 29) = 4.8, p<0.05] und einen marginal signifikanten Geschlechtseffekt für die Tiefschlafdauer [F (1, 29) = 3.6, p<0.1]. Angaben als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 27:Verteilung von Tiefschlaf und Delta Power unter Kortioidgabe bei MS Das Verhältnis (Quotient) von Tiefschlafdauer und Delta Power im ersten zum zweiten Zyklus für jede einzelne Patientin vor Behandlung und in der zweiten Nacht der Behandlung (Nacht 2) und nach 10-tägiger Behandlung (Nacht 10) zeigte, dass sowohl für Tiefschlaf und noch deutlicher für Delta Aktivität im Laufe der Behandlung der Quotient deutlich abnahm (für Tiefschlaf und Delta Aktivität: F (1, 8) = 5.1 und 6.3, jedes p<0.05). Angaben als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 28:Tiefschlafverteilung und Wachzeiten unter Kortikoidgabe bei MS Während der Tiefschlaf-Quotient unter Behandlung signifikant abnahm (vor Behandlung, in Nacht 2 und Nacht 10: 5.7±2.2, 6.1±2.1 und 1.2+0.3), zeigte sich keine Veränderungen der intermittierenden Wachzeit in den ersten beiden Schlafzyklen. Angaben jeweils als Mittelwert±Standardfehler.
• Abbildung 29:Sigma 12-14 Hz Power unter Kortikoidgabe bei MS Patienten Im Verlauf der Kortikosteroidbehandlung zeigte sich eine kontinuierliche, aber nur marginal signifikante Abnahme der Sigma Power im Bereich von 12-14 Hz [F (2, 7) = 3.3, p<0.09). Angaben als Mittelwert±Standardfehler. Der grau unterlegte Bereich stellt den Mittelwert±Standardfehler für Sigma 12-14 Hz Aktivität der Gruppe altersgematchter gesunder Frauen dar.
• Abbildung 30:Hypothese zur Pathophysiologie der atypischen vs nicht atypischen Depression  modifiziert nach Gold & Chrousos, Mol Psychiatry 2002   Physiologischerweise findet sich ein Gleichgewicht der massgeblich an der Stressregulation beteiligten Neuronenverbände, so dass dieser Zustand weniger als Ruhezustand, sondern vielmehr als ausgeglichener Zustand zu bezeichnen ist, in dem Stimulation und Hemmung ausgewogen und aufeinander abgestimmt sind.   Links: Major Depression nicht atypisch / melancholisch Bei Patienten mit nicht atypischer Major Depression findet sich eine protrahierte und sich gegenseitig verstärkende Überaktivität der Stress-Systeme, die weiter aufrechterhalten werden könnte durch eine gestörte gegenregulatorische negative Rückkopplung und eine transiente Erhöhung der zerebralen pro-inflammatorischen Zytokine. Die Folgen sind eine tonische Überaktivität der HPA Achse, der Amygdala, und der afferenten Hirnstamm Neurone, deren klinische Korrelate eine Verminderung des Appetits, der Schlafkontinuität, des NREM Schlafs sowie eine innere Unruhe und Anspannung sind.   Rechts: Major Depression atypisch Bei Patienten mit atypischer Major Depression findet sich eine verminderte Aktivität der Stress-Systeme aufgrund einer übermässigen negativen Rückkopplung und einer Verminderung aktivierender Einflüsse. Weiterhin könnte eine lediglich moderate, aber chronische Erhöhung zerebraler pro-inflammatorischer Zytokine daran beteiligt sein. Die Folgen sind eine tonische Unteraktivität der HPA Achse, der Amygdala und der afferenten Hirnstamm Neurone. Die klinischen Korrelate sind eine Steigerung des Appetits und der Nahrungszufuhr, ein vermehrtes Schlafbedürfnis, sowie eine quälende Tagesmüdigkeit, teilweise mit bleierner Schwere.