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1  Einführung in die schlafendokrine Regulation

1.1 Schlaf – ein dynamisches Verhalten

Schlaf wurde bis weit in das 20. Jahrhundert als passiver Zustand angesehen. Dabei war es erstmalig bereits im Jahre 1937 gelungen die menschliche Gehirnaktivität während des Schlafes elektroenzephalographisch aufzuzeichnen und somit zu belegen, dass Schlaf keineswegs nur ein passiver Ruhezustand ist (Loomis et al. 2002).

Jedoch erst in den letzten Jahrzehnten begann sich die Erkenntnis durchzusetzen, dass Schlaf ein aktiver Verhaltenszustand ist, der gekennzeichnet ist durch eine fein abgestimmte neuronale Aktivität in bestimmten Hirnarealen. Damit wird auch die besondere Stellung deutlich, die der Schlaf bei der Untersuchung von Erkrankungen des zentralen Nervensystem (ZNS) haben könnte (und zunehmend hat). Insbesondere ermöglicht das Schlaf-Elektroenzephalogramm (EEG) die Gehirnaktivität und somit objektive Parameter des Schlafverhaltens aufzuzeichnen. Zudem bietet der Schlaf als Verhalten, und somit Ausdruck spezifischer neuronaler Aktivitätsmuster, den Vorteil leichter standardisierbar zu sein als viele Verhaltensmuster während des Wachzustands.

Zusätzlich haben in den letzten Jahren kombinierte Untersuchungen des Schlaf EEG und der nächtlichen Hormonsekretion die Wichtigkeit der schlafendokrinen Regulation für kognitive und emotionale Prozesse gezeigt. So bemerkte Jaspers in seiner Allgemeinen Psychopathologie von 1923: „Merkwürdig und unbezweifelbar ist das pünktliche Erwachen zu einem vorgesetzten Termin („Kopfuhr“)“ [(Jaspers 1973), Seite 196]. Interessanterweise zeigte eine kürzlich erschienene schlafendokrine Studie, dass die Antizipation zu einem bestimmten Zeitpunkt aufzuwachen zu einer Freisetzung des Adrenokortikotropen Hormons (ACTH) aus der Hypophyse bereits vor dem Aufwachen führt (Born et al. 1999). Diese Befunde unterstreichen die Möglichkeit, dass schlafendokrine Untersuchungen beitragen können kognitive bewusste, aber auch unbewusste Prozesse besser zu verstehen und dadurch gerade die psychiatrische Forschung zu bereichern.

1.2 Schlaf und Depression

Anders als die Träume, die vor allem auch im letzten Jahrhundert durch psychoanalytische Verfahren an Bedeutung gewannen, spielte die Neurophysiologie des Schlafes an sich bis vor wenigen Jahrzehnten eine untergeordnete Rolle, obwohl Schlafstörungen bei psychiatrischen Erkrankungen sowohl häufig auftreten als auch häufig von den Patienten berichtet werden. So schrieb schon Manfred Bleuler: „Schlafstörungen begleiten die akuten Geisteskrankheiten fast regelmäßig, die chronischen [Seite 15↓]häufig, und können sowohl zerebral, als auch toxisch und emotionell bedingt sein.“ [(Bleuer and Bleuler 1983), Seite 104]. Da jedoch die subjektive Einschätzung der Schlafgüte nicht gut korreliert mit objektiven Befunden des Schlafes, bietet das EEG des Schlafes eine gute Möglichkeit, neurophysiologische Korrelate von ZNS Erkrankungen (zu denen insbesondere auch psychiatrische Störungen zu zählen sind) aufzudecken. Diese wiederum können zur Aufklärung der Pathogenese psychiatrischer Erkrankungen beitragen und insbesondere helfen, Untergruppen bestimmter Störungsbilder aufzudecken. Diese Vermutung wurde schon von Jaspers 1923 in seiner Allgemeinen Psychopathologie geäussert: „Die Arten der Schlaflosigkeit sind sehr mannigfache. Es ist zu vermuten, dass auch die Ursachen viele sind.“ [(Jaspers 1973), Seite 198].

In einer Meta-Analyse kamen Benca und Kollegen zu der Schlussfolgerung, dass insbesondere Störungen der Schlafeffizienz bei verschiedensten psychiatrischen Störungen vorliegen, während Veränderungen des REM (Rapid-Eye-Movement) Schlafes vorwiegend bei Patienten mit affektiven Störungen zu beobachten sind [(Benca et al. 1992) und Tabelle 1].

Tabelle 1: Schlafveränderungen bei psychiatrischen Diagnosen im Vgl. zu Gesunden

Diagnose

TST

Gesamt Schlaf-zeit

SE

Schlaf- effizienz

SL

Ein-schlaf- Latenz

SWS

Tief-schlaf

REML

REM- Latenz

REMD

REM Dichte

REM

REM Schlaf

Affektive Störung

+

+

+

Alkoholkrankheit

Ø

Ø

+

Ø

Ø

Ø

Ø

Angststörung

+

=

=

=

=

Borderline Störung

+

=

=

=

=

Schizophrenie

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

[modifiziert nach (Benca et al. 1992)]
+ Verlängerung/Anstieg, — Verkürzung/Abfall, = keine Veränderung, Ø nicht
untersucht

Verschiedene neuere Arbeiten, einschliesslich der in den nachfolgenden Kapiteln dargestellten eigenen Arbeiten, haben gezeigt, dass es neben den Veränderungen der REM Schlaf Parameter bei Patienten mit Major Depression auch deutliche Veränderungen des non-REM (NREM) Schlafes gibt. Diese Neubewertung der NREM Veränderungen, auch im Hinblick auf die prognostische Einschätzung depressiver Patienten wird zunehmend anerkannt (Armitage et al. 2001; Kupfer et al. 1990; Stefos et al. [Seite 16↓]1998). Weiterhin weisen die neueren Befunde auch auf die Wichtigkeit hin, Schlafveränderungen im Kontext der 24-Stunden zirkadianen Rhythmik zu betrachten (Dijk and Czeisler 1995a; Dijk and Czeisler 1995b; Dijk and Duffy 1999; Dijk et al. 2000). Zusätzlich unterstreichen diese Untersuchungen die Relevanz der Einflussgrößen Alter, Geschlecht und klinische Phänomenologie der Depression, die bisher immer noch häufig vernachlässigt werden (Kupfer 1995). In den nachfolgenden Kapiteln werden Studien beschrieben, die diese Einflussgrößen bei Patienten mit Major Depression im Vergleich zu Gesunden untersuchten, mit dem Ziel das Verständnis der verschiedenen zugrundeliegenden Pathomechanismen besser zu verstehen.

1.3  Das Schlaf EEG – Grundlage der Untersuchung der Schlafregulation

1.3.1 Das Schlaf EEG

Bereits vor vielen Jahren wurde im Lehrbuch der Psychiatrie von Bleuler angemerkt [(Bleuer and Bleuler 1983); Hess, Seite 107]: „Die Elektroencephalographie (EEG) [...] dient der Diagnose organischer Hirnaffektionen. Für die Psychiatrie hat sie ihre Hauptbedeutung in den Grenzgebieten mit der Neurologie. Die heutigen Fortentwicklungen der Methode, die die elektronische Datenverarbeitung einbeziehen, beginnen aber auch bei psychischen Störungen Anwendung zu finden.“ Und es wurde weiter angemerkt: „Die Untersuchung des Nachtschlafes mit Registrierung des EEG und weiterer Körperfunktionen hat in der Psychiatrie eine breite Anwendung gefunden.“ [(Bleuer and Bleuler 1983); Hess, Seite 107]

Obwohl letzteres in dieser Allgemeingültigkeit bezweifelt werden darf, so nimmt die Schlafendokrinologie vor allem in der Erforschung der Pathophysiologie der Depression heute eine wichtige Stellung ein. Auch wurde und wird versucht, prognostische Schlussfolgerungen und damit therapeutische Richtlinien aus dem Schlaf EEG bei Patienten mit Major Depression abzuleiten (Armitage et al. 2001; Kupfer 1995; Murck et al. 2003).

Anhand des Schlaf EEG werden fünf Schlafstadien vom Wachzustand unterschieden (siehe Abbildung 1 und Tabelle 2). In Unterscheidung zum REM Schlaf, der gekennzeichnet ist durch schnelle Augenbewegungen (Rapid-Eye-Movements; siehe auch Tabelle 2), die dem Stadium seinen Namen gegeben haben, werden die Schlafstadien II, III und IV auch unter dem Oberbegriff NREM Schlaf zusammengefasst.


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Abbildung 1: Hypnogramm eines jungen gesunden Mannes
modifiziert nach Pace-Schott & Hobson, Nat Rev Neurosci 2002

In Säugetieren werden zwei Arten des Schlafes anhand von EEG Merkmalen unterschieden: REM und NREM Schlaf. Während REM Schlaf charakterisiert ist durch wach-ähnliche, nieder-amplitudige, hoch-frequente Wellen sowie die namengebenden Augenbewegungen und einen sehr niedrigen Muskeltonus, unterteilt man den NREM Schlaf in 4 Schlafstadien anhand der Schlaftiefe, also der Zunahme hoch-amplitudiger, nieder-frequenter Wellen. In den Schlafstadien III und IV dominieren hoch-amplitudige Delta Wellen, während Schlafstadium II charakterisiert ist durch Schlafspindeln und K-Komplexe.
Ein gesunder Mensch durchläuft im Verlauf einer Nacht drei bis fünf NREM-REM Zyklen. Während zu Beginn der Nacht NREM Schlaf durch viel langsam-wellige Delta Aktivität gekennzeichnet ist, nimmt im Verlauf der Nacht der Anteil an Schlafstadium II deutlich zu. Auch die REM Phasen werden im Verlauf der Nacht länger. Da jedoch die Gesamtdauer eines NREM-REM Zyklus weitgehend konstant bleibt, wird vermutet, dass ein innerer Oszillator diese Zyklizität steuert. Diese Differenzierung des Schlafes wird als Ausdruck einer hohen Differenzierung der Hirnfunktionen gesehen, die im früheren Erwachsenenalter ihren Höhepunkt erreicht.


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Tabelle 2:Einteilung der Schlafstadien und ihre Definition

Wach

Im entspannten Wachzustand und bei geschlossenen Augen dominiert Alpha Aktivität, die mit nieder-amplitudigen Beta Wellen durchsetzt ist. Der Muskeltonus ist hoch und schnelle Augenbewegungen sind zu beobachten.

Stadium I

Übergangsstadium zwischen Wachzustand und Schlaf. Der Muskeltonus ist gegenüber dem Wachzustand vermindert. Mit zunehmender Schläfrigkeit nimmt die Frequenz der Hirnaktivität langsam ab.

Stadium II

Charakterisiert durch intermittierendes Auftreten von Schlaf­spindeln (Gruppen von Wellen im Frequenzbereich von etwa 12-16 Hz und einer Mindestdauer von 0.5 sec) und K-Komplexen (hoch-amplitudige, biphasische Wellen; siehe und Abbildung 2). Die Hintergrundaktivität des EEG wird von Theta Wellen dominiert. Der Muskeltonus ist niedrig, es finden im allgemeinen keine Augenbewegungen statt.

Stadium III und IV

Gekennzeichnet durch vermehrtes Auftreten hoch-amplitudi­ger, langsamer Delta Wellen. Machen diese 20-30% einer 30 sec Epoche aus, wird dies als Stadium III gewertet, bei über 50% als Stadium IV. Der Muskeltonus ist niedrig und es sind keine Augenbewegungen zu beobachten. Stadium III und IV werden auch als Tiefschlaf zusammengefasst.

REM Schlaf

Das EEG ist nieder-amplitudig und zeigt ein dem Stadium I ähnliches, mischfrequentes Bild. Häufig treten kurz vor oder zu Beginn des REM Schlafes nach ihrem Aussehen benannte ‘Sägezahn‘-Wellen auf. Charakteristisch für dieses Stadium sind jedoch die in Gruppen auftretenden schnellen, konjugierten Augenbewegungen (Rapid-Eye-Movements = REM), die dem Stadium den Namen gegeben haben. Der Muskeltonus ist sehr niedrig.

Während des normalen Nachtschlafes erfolgen mehrfache Wechsel zwischen NREM und REM Schlaf. Ein Schlafzyklus umfasst eine Periode von NREM gefolgt von REM Schlaf, wobei im Verlauf der Nacht die Dauer des Tiefschlafes, also der Anteil von Stadium III oder IV, abnimmt und die REM Dauer zunimmt (siehe Abbildung 1).

Bei Neugeborenen macht der REM Schlaf etwa 50% des Gesamtschlafes aus und fällt innerhalb des ersten Lebensjahrzehnts auf etwa 25% ab, erreicht im jungen Erwachsenenalter etwa 20% und bleibt auf diesem Niveau bis ins Alter (Hobson and Pace-Schott 2002; Williams et al. 1974). Dies unterstreicht die heute etablierte Hypothese, dass der REM Schlaf wichtig ist für kognitive Prozesse (Hobson and Pace-Schott 2002). Dagegen erreicht die zyklische Struktur des Schlafes den Höhepunkt ihrer Entwicklung im mittleren Erwachsenenalter, um dann wieder abzunehmen. Es wurde auch postuliert, dass die Differenzierung des menschlichen Schlafes einher geht mit einer Differenzierung des Gehirns und somit die Schlafarchitektur ein Ausdruck komplexer Hirnfunktionen sei (Hobson and Pace-Schott 2002; Pace-Schott and Hobson 2002).


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Neuere Untersuchungen belegen, dass auch NREM Schlaf, und besonders Stadium II und Schlafspindeln, eine wichtige Rolle für die kognitive Leistungsfähigkeit spielen (Gais et al. 2002; Salzarulo et al. 1997; Schulz and Salzarulo 1997; Schwartz et al. 2002; Stickgold et al. 2000; Stickgold et al. 2002; Walker et al. 2002). Obwohl die kognitiven Prozesse während des REM und NREM Schlafes bisher unvollständig aufgeklärt sind, so scheint der Hippokampus für beide eine zentrale Rolle zu spielen. Im NREM Schlaf finden sich im Hippokampus synchronisierte sogenannte ‘sharp waves‘ und schnelle kleine Wellen, die den kortikalen Schlafspindeln entsprechen (Hobson and Pace-Schott 2002), während sich REM Schlaf durch synchronisierte Theta Aktivität im Hippokampus auszeichnet (Pace-Schott and Hobson 2002). Dadurch wird nahe gelegt, dass die computerisierte Frequenzanalyse des Schlaf EEG eine bessere Differenzierung der EEG Wellen ermöglicht, und damit die Hypothesengenerierung bezüglich der an den Frequenzmustern beteiligten neuronalen Hirnarealen fördert (siehe Abbildung 2). Diese Hypothesen gilt es dann anhand explorativer Schlaf-EEG Analysen zu überprüfen.

Abbildung 2: Spektralanalytische Charakteristika der verschiedenen Schlafstadien
modifiziert nach Pace-Schott & Hobson, Nat Rev Neurosci 2002

Typischerweise wird das Schlaf EEG abgeleitet über zentral am Schädel angebrachte Elektroden (C3 und C4), gegebenenfalls auch über parietale Elektroden (P3 und P4), und den entsprechenden Referenzelektroden (A1 und A2) am Mastoid. Die typischen Charakteristika der NREM Schlafstadien sind insbesondere K-Komplexe und Schlafspindeln im Stadium II und hoch-amplitudige, langsam-wellige Delta Aktivität in den Stadien III und IV.


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Einige Untersuchungen haben Hinweise dafür ergeben, dass die typische Abnahme von Tiefschlaf und der langsam-welligen Delta-EEG Aktivität vom ersten zum zweiten Schlafzyklus bei Patienten mit Major Depression vermindert oder sogar ein Anstieg zu verzeichnen ist [(Antonijevic et al. 2003; Kupfer et al. 1990) und Kapitel 5, 6, 8 und 9]. Diese Befunde unterstreichen die Notwendigkeit, den Schlaf und das Schlaf EEG als einen dynamischen Prozess zu betrachten, in dem es nicht nur auf die Gesamtmenge eines bestimmten Schlafstadiums ankommt, sondern auch um die Verteilung der verschiedenen Schlafstadien im Verlauf der Nacht. Darauf aufbauend können Vermutungen angestellt werden über zugrundeliegende Störungen.

1.3.2 Die Schlafregulation

Betrachtet man die Hirnareale, die heute als massgeblich für die Schlafarchitektur angesehen werden (siehe Abbildung 3), erkennt man, dass den an der Schlafregulation beteiligten Hirnarealen auch eine wichtige Bedeutung für die Pathophysiologie vieler psychiatrischer Erkrankungen, und insbesondere der Major Depression, zugeschrieben wird (Drevets 1999; Mayberg 2002; Mayberg et al. 2002). Insbesondere zeigen Untersuchungen, dass limbische Strukturen einschliesslich der Amygdala Kerngebiete und des Hippokampus sowohl während des REM als auch des NREM Schlafes aktiviert sind und eine wichtige Funktion einnehmen für das emotionale und assoziative Gedächtnis (Nofzinger et al. 2002; Stickgold 2001; Wagner et al. 2001).


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Abbildung 3: Zerebrale Kerngebiete, die an der schlafendokrinen Regulation beteiligt sind
modifiziert nach Pace-Schott & Hobson, Nat Rev Neurosci 2002

Ähnlich verhält es sich mit Neurotransmitter Regelkreisen, vor allem denjenigen im Hirnstamm, die einerseits für die Schlafregulation wichtig sind (z.B. REM-on und REM-off Neurone) und andererseits wichtige Afferenzen sind für limbische Hirnareale wie den Hypothalamus, den Hippokampus und die Amygdala, deren Funktionsänderung zu den depressiven Symptomen beizutragen scheint (Brady 1994; Gold and Chrousos 2002; Holsboer and Barden 1996; Nibuya et al. 1996). Auch scheint es wahrscheinlich, dass diese klassischen Neurotransmitter Kreise im Hirnstamm Wirkort für viele Psychopharmaka, und insbesondere Antidepressiva, sind (Brady 1994; Gold and Chrousos 2002).

Das ursprünglich von Hobson und McCarley (Hobson et al. 1975; McCarley and Hobson 1975) entwickelte Modell der NREM-REM Regulation ging von einer reziproken Interaktion aminerger und cholinerger Neurone im mesopontinen Hirnstammgebiet aus. Das Modell beschrieb eine tonische Aktivität pontiner aminerger Neurone während der Wachphase, die das cholinerge pontine System hemmte. Die Autoren postulierten mit [Seite 22↓]Beginn des NREM Schlafs eine abnehmende aminerge Hemmung, und dadurch eine Zunahme der cholinergen Aktivität, bis zu ihrem Höhepunkt bei REM Schlaf Beginn. Danach, so das Modell, werden durch die prominente Acetylcholin-Freisetzung zunehmend aminerge Neurone aktiviert, was den REM terminiert. Diese Interaktion führt dazu, dass während des REM Schlafes aminerge Neurone weitgehend inaktiv sind, im Tiefschlaf eine geringe Aktivität und mit abnehmender Schlaftiefe der NREM Stadien eine zunehmende Aktivierung bis zum Wachzustand zu beobachten ist (Aston-Jones and Bloom 1981; Aston-Jones et al. 2001). Neuere Daten unterstützen generell dieses Modell, legen jedoch nahe, dass weitere intermediäre Synapsen beteiligt sind, sowohl auf dem Niveau der pontinen aminergen REM-off Neurone, als auch an den cholinergen mesopontinen REM-on Neuronen. So fördert die lokale Freisetzung des Neurotransmitters GABA durch Hemmung neuronaler Aktivität sowohl des noradrenergen Locus coeruleus (LC) als auch des serotonergen Dorsal Raphe (DR) Kerns wiederum die Aktivität mesopontiner cholinerge REM-on Neurone (Hobson and Pace-Schott 2002; Pace-Schott and Hobson 2002).

Auch zeigen neuere Erkenntnisse, dass neben GABA viele weitere, teilweise klassische, Neurotransmitter, wie Dopamin, Glutamat, Histamin und Stickstoffmonooxid (NO) und auch peptiderge Transmitter, wie Galanin, vasointestinales Peptid, aber auch ‘Corticotropin Releasing Hormone‘ (CRH) und ‘Growth Hormone Releasing Hormone‘ (GHRH), und neuerdings auch Orexine, an verschiedenen Wirkorten in die Schlafregulation, und insbesondere die NREM-REM Steuerung, eingreifen (Pace-Schott and Hobson 2002). Insbesondere konnte die Wichtigkeit für die Schlafregulation der hypothalamischen Releasing Hormone GHRH und CRH in viele verschiedenen Studien an Tieren und Menschen belegt werden [(Ehlers et al. 1986; Holsboer et al. 1988; Kerkhofs et al. 1996; Kupfer et al. 1991; Kupfer et al. 1992; Obál Jr. et al. 1990; Steiger and Holsboer 1997) und Abbildung 4]. So zeigten tierexperimentelle Untersuchungen nach intracerebro­ventriculärer (icv) Gabe von CRH eine Abnahme der langsam-welligen EEG Aktivität und eine Zunahme des Wachverhaltens, während GHRH langsam-wellige Delta Aktivität förderte und die Dauer von REM Schlaf und Wachzeiten reduzierte (Chang and Opp 2001; Ehlers et al. 1986; Obál Jr. et al. 1988; Obál Jr. et al. 1991; Opp and Imeri 2001). Die Effekte von GHRH konnten durch spezifische Antikörper oder auch Somatostatin verhindert werden (Beranek et al. 1996; Obál Jr. et al. 1992). Da die icv Gabe nicht notwendigerweise zu einer hypophysären Hormonfreisetzung führte, und der Effekt von GHRH auch nach Entfernung der Hypophyse zu beobachten war (Ehlers et al. 1986; Obál Jr. et al. 1996), liegt die Vermutung nahe, dass GHRH und CRH über zentrale Wirkorte den Schlaf modulieren.


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Abbildung 4: GHRH / CRH und die schlafendokrine Regulation

Untersuchungen an Menschen mit peripherer Verabreichung dieser Peptidhormone konnten die tierexperimentellen Befunde weitgehend bestätigen: So förderte GHRH Tiefschlaf und die Schlafkontinuität, während CRH Tiefschlaf verminderte, aber die Dauer der Schlafstadien I und II verlängerte (Antonijevic et al. 1999a; Frieboes et al. 1997; Holsboer et al. 1988; Kerkhofs et al. 1996; Kupfer et al. 1991; Kupfer et al. 1992; Marshall et al. 1996; Steiger et al. 1992; Steiger and Holsboer 1997). Diese Ergebnisse werfen die Frage nach dem möglichen Wirkort dieser Peptidhormone auf. Hypothalamische GHRH und CRH Neurone projizieren zur eminentia mediana (Larsen et al. 1991), die zu den circumventriculären Organen gehört, die keine dichte Bluthirnschranke besitzen (Weindl 1973). Weiterhin sind in der eminentia mediana Rezeptoren für GHRH und CRH beschrieben worden (Takahashi et al. 1995; Wong et al. 1994). Da die eminentia mediana Teil eines weitverzweigten Netzwerkes ist, das den Hypothalamus mit frontalen Strukturen, pontinen Kerngebieten und dem Thalamus verbindet (Chronwall 1985; Larsen et al. 1991), wäre es gut vorstellbar, dass die schlafregulatorischen Effekte von GHRH und CRH nach peripherer Gabe über Neurone in der eminentia mediana vermittelt werden.

Es gibt Hinweise dafür, dass Zytokine involviert sind in die Effekte von CRH und GHRH auf die Schlafregulation. So wurde für pro-inflammatorische Zytokine wie IL-1, vor allem in niedriger Konzentration, neben der Stimulation von Tiefschlaf und NREM Schlaf auch eine [Seite 24↓]GHRH-vermittelte GH Freisetzung beschrieben (Chang and Opp 2000; Krueger and Obál Jr. 1993). Hingegen verminderte CRH die schlafendokrinen Effekte von IL-1 (Opp et al. 1989). Weiterhin wurde eine Reduktion von NREM Schlaf durch das anti-inflammatorische Zytokin IL-10 beschrieben (Kushikata et al. 1999; Opp et al. 1995), das einerseits IL-1 hemmt und andererseits die hypothalamische CRH Sekretion stimuliert (Smith et al. 1999). Somit scheinen pro-inflammatorische Zytokine, unter Einbeziehung von GHRH, Schlaf zu fördern, während anti-inflammatorische Zytokine über eine Stimulierung der CRH Sekretion gegenteilige Effekte ausüben können. Die Schlafförderung durch pro-inflammatorische Zytokine scheint jedoch vor allem bei gering bis mäßig erhöhten Konzentrationen aufzutreten (Lancel et al. 1996b; Mullington et al. 2000; Pollmächer et al. 2002). Hingegen hemmen höhere Konzentrationen NREM Schlaf und fördern die CRH Sekretion (Opp et al. 1989; Payne et al. 1993). Zusammengenommen eröffnen diese Befunde die Möglichkeit, dass eine mäßige Immunstimulation die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA) Achse hemmt und die GHRH Sekretion fördert. Hingegen scheint eine deutliche Immunstimulation zu einer verstärkten HPA Aktivität, einschliesslich einer vermehrten CRH Sekretion, zu führen, die wiederum Störungen der Schlafkontinuität und des Tiefschlafs nach sich ziehen kann.

Neben dem Hypothalamus, den limbischen Projektionsarealen und den afferenten, vorwiegend katecholaminergen Hirnstamm Neuronen spielen auch der Thalamus und die thalamokortikalen Projektionsbahnen eine zentrale Rolle in der Schlafregulation, vor allem des NREM Schlafs [(Steriade et al. 1991; Steriade 1994) und Abbildung 5]. NREM Schlaf entsteht unter dem Einfluss sowohl homöostatischer als auch zirkadianer Prozesse, die einerseits die langsam-wellige Delta Aktivität und andererseits die höher-frequenten Spindeln modulieren (Dijk and Czeisler 1995a; Dijk and Czeisler 1995b; Dijk and Lockley 2002; Pace-Schott and Hobson 2002).


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Abbildung 5: Netzwerk wichtiger an der Schlafregulation beteiligter Kerngebiete

Dijk und Kollegen haben insbesondere die Beziehung zwischen Delta Aktivität und Schlafspindeln untersucht (siehe Abbildung 6). Spindeln sind hoch-frequente Wellen niedriger Amplitude. Deren Analyse macht entweder ein Mustererkennungs-Programm notwendig, kann aber auch indirekt über eine Analyse der Power im Spindel-Frequenzbereich erfolgen (Dijk 1995; Dijk and Czeisler 1995a; Lancel et al. 1992). Während die langsam-wellige, hoch-amplitudige Delta Aktivität im Schlaf EEG einher geht mit einer starken Hyperpolarisation thalamischer Nervenzellen, die vermittelt wird durch an GABA-B Rezeptoren gekoppelte Kalium-Kanäle, ist für das Auftreten von Spindelaktivität eine maßgeblich durch GABA-A Rezeptoren vermittelte geringere Hyper-polarisierung thalamischer Kerngebiete wichtig (Golomb et al. 1994; Juhasz et al. 1994). Somit schliessen sich Delta und Spindel bzw. Sigma Aktivität gegenseitig aus, sind jedoch Ausdruck eines bestimmten Hyperpolarisationsgrades mit fließenden Übergängen (Nunez et al. 1992; Wang and Rinzel 1993).


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Abbildung 6: Delta und Sigma Aktivität des Schlafes einer gesunden jungen Kontrollperson

Diese enge Verbindung zwischen Delta und Sigma bzw. Spindelaktivität wurde experimentell mehrfach bestätigt: So zeigte sich zu Beginn der Nacht im aufsteigenden und abfallenden Teil der Delta Aktivität jeweils eine Zunahme der Sigma Aktivität (Dijk 1995), während bei maximaler Ausprägung von Delta Aktivität keine Sigma Aktivität zu sehen war. Im Verlauf der Nacht hingegen nimmt typischerweise Delta Aktivität deutlich ab, so dass in den späteren NREM Perioden Sigma Aktivität einen Anstieg und das Maximum in der Zyklusmitte erreicht, um dann wieder abzufallen. Die Relevanz dieser Interaktion wird deutlich, wenn durch Intervention, z.B. durch Gabe GABA-A agonistischer Benzodiazepine, eine Dominanz der moderaten Hyperpolarisation erzeugt wird und somit das Auftreten von Delta Aktivität, das nur bei ausgeprägter Hyperpolarisation zu beobachten ist, verhindert wird (Lancel et al. 1996c; Lancel et al. 1998). Dadurch wird auch illustriert, dass die Verabreichung von Benzodiazepinen, z.B. bei Schlafstörungen älterer Menschen und insbesondere peri- und postmenopausaler Frauen, oder auch bei depressiven Patienten, die bei diesen Menschen bereits bestehende Verminderung des Tiefschlafs und der Delta Aktivität noch weiter verstärkt und somit nicht ein physiologisches Schlafprofil herstellt.

Neben dieser Feinregulation der Schlafarchitektur gibt es übergeordnete Prozesse, die ebenfalls berücksichtigt werden müssen. Dazu zählen einerseits homöostatische Prozesse, wie die Menge von Tiefschlaf und Delta Aktivität zu Beginn der Nacht, die mit [Seite 27↓]ansteigender Dauer der vorangegangenen Wachphase zunimmt (Dijk 1995; Dijk and Czeisler 1995a). Neben der Zunahme der Menge konnte für Delta Aktivität auch ein steilerer Anstieg nach einer verlängerten Wachphase beobachtet werden (Aeschbach et al. 1997; Dijk et al. 1993; Murck et al. 1999).

Andererseits spielen auch zirkadiane Prozesse eine wichtige Rolle, die einerseits für die REM Schlaf Regulation beschrieben wurden und auch für bestimmte Frequenzbereiche des NREM Schlafes (Aeschbach et al. 1997; Dijk and Czeisler 1995b; Dijk 1999). So erreicht REM Schlaf seinen zirkadianen Höhepunkt im Verlauf der Nacht, kurz nach dem Durchlaufen des Minimums der Körperkerntemperatur (Dijk and Czeisler 1995a). Diese Prozesse bilden die Grundlage eines anderen, abstrakteren Modells der Schafregulation, des „Zwei-Prozess-Modells“ (Borbély 1982). In diesem Modell wird der Schlaf-Wach-Rhythmus bestimmt durch eine homöostatische Komponente (Prozess S) und eine periodische (zirkadiane) Komponente (Prozess C). Prozess S ist eine Funktion von Wachen und Schlafen: Mit zunehmender Wachdauer akkumuliert ein Schlaffaktor S, der im Modell nicht näher spezifiziert wird, und dessen Niveau im Verlauf des Schlafes exponentiell abfällt (entsprechend dem Verlauf der Slow Wave Aktivität (= Spektralpower im Frequenzbereich von 0.5 bis ca. 4.5 Hz). Der zweite Prozess C steht für einen zirkadianen Rhythmus, der mit der Körperkerntemperatur korreliert ist. Am Höhepunkt von Prozess C (und der Körperkerntemperatur) ist die Schlafbereitschaft gering. Zusätzlich wurde ein dritter Schlaffaktor, der „REM Schlaffaktor“ R postuliert, der einem inhibitorischen Einfluss von Prozess S unterliegt

Als innerer Zeitgeber gilt der Nucleus suprachiasmaticus (SCN), ein oberhalb des Chiasma Opticus bilateral des dritten Ventrikels gelegenes kleines Kerngebiet an der ventralen Begrenzung des Hypothalamus (Hofman and Swaab 1993; Mirmiran et al. 1995; Sumová et al. 1995). Interessanterweise gibt es Hinweise für eine bidirektionale Verbindung zwischen dem LC im Hirnstamm und dem hypothalamischen SCN (Legoratti-Sanchez et al. 1989). Da die afferenten Hirnstammkerne von besondere Bedeutung für die Schlaf-Wach-Regulation sind (Aston-Jones and Bloom 1981; Aston-Jones et al. 2001), erscheint es vorstellbar, dass eine Veränderungen im Bereich der katecholaminergen Afferenzen bei Patienten mit Depression auch zu einer Veränderungen zirkadianer Rhythmen führen kann (siehe auch Paragraph 1.5). Weiterhin wurde eine direkte Projektion vom SCN zu den periventrikulären CRH Neuronen des Hypothalamus beschrieben (Vrang et al. 1995), so dass es vorstellbar ist, dass eine Veränderung der SCN Neurone auch einen Einfluss auf die HPA Achsen Aktivität hat (siehe auch Abbildung 5). Damit tragen insbesondere kombinierte Untersuchungen mittels des Schlaf [Seite 28↓]EEG und der Hormonsekretion dazu bei, die an der schlafendokrinen Regulation beteiligten Mechanismen zu erhellen.

1.4  Die schlafendokrine Regulation

Aufgrund der oben beschriebenen Befunde erstaunt es nicht, dass sowohl der Schlaf durch Hormone, als auch die Hormonsekretion durch den Schlaf beeinflusst werden können. Dabei spielen vor allem hypothalamische Hormone wie das Wachstumshormon (GH)-freisetzende Hormon GHRH und das ACTH-freisetzende Hormon CRH eine zentrale Rolle für die Schlafarchitektur, sowohl unter normalen Bedingungen als auch im Rahmen von Stress-Situationen [(Antonijevic et al. 1999a; Antonijevic et al. 2000b; Obál Jr. et al. 1988; Obál Jr. et al. 1991; Obál Jr. et al. 1992; Opp et al. 1989; Opp 1995; Opp and Imeri 2001; Rubin et al. 1974) und Kapitel 3 und 7].

Die Gültigkeit dieser Regelmechanismen, die zunächst in Tieren untersucht wurde, scheint auch für Menschen, zumindest für gesunde Kontrollpersonen, zu gelten. Insbesondere scheint das Verhältnis von GHRH und CRH eine wichtige Rolle für die schlafendokrine Regulation, sowohl bei Tieren (Ehlers et al. 1986; Opp 1995), als auch bei Menschen zu spielen (Born et al. 1989; Ehlers and Kupfer 1987; Frieboes et al. 1997; Holsboer et al. 1988; Kerkhofs et al. 1993; Kupfer et al. 1991; Kupfer et al. 1992).

Die Regulation des Schlafes durch übergeordnete hypothalamische Hormone spiegelt sich wider in typischen Verläufen der hypophysären Hormonsekretion, insbesondere von GH und ACTH, sowie dem nach geschalteten Kortisol aus der Nebennierenrinde. Die physiologische Wichtigkeit der hypothalamischen Hormone GHRH und CRH für die Schlafregulation wird auch unterstrichen durch Befunde, dass nur eine pulsatile Gabe der Releasing Hormone wirksam ist, nicht aber eine kontinuierliche Infusion (Born et al. 1989; Kern et al. 1993; Marshall et al. 1996). Die physiologische Relevanz einer pulsatilen Hormonsekretion wird besonders deutlich illustriert durch den bekannten, und therapeutisch genutzten, antagonistischen Effekt einer kontinuierlichen Gabe von Gonadotropin Releasing Hormon (Del Gadillo et al. 2002; Zafeiriou et al. 2000).

Die Bestimmung der hypophysären Hormonsekretion erlaubt Aussagen über die hypothalamische Hormonfreisetzung. Dennoch ist es wichtig festzuhalten, dass sowohl die GH als auch die ACTH Freisetzung nicht notwendig sind für den Effekt von GHRH und CRH auf den Schlaf (Ehlers et al. 1986; Obál Jr. et al. 1996). So beeinflusst die Gabe von GH das Schlaf EEG nicht (Mendelson et al. 1980; Obál Jr. et al. 1996), woraus geschlossen wurde, dass die Modulation von Tiefschlaf durch GHRH direkt und zentral vermittelt wird und daher GH lediglich als Marker für die GHRH Sekretion herangezogen [Seite 29↓]werden kann. Auch wenn es keine klare Korrelation zwischen der Dauer von Tiefschlaf und der Amplitude des schlaf-assoziierten GH Pulses gibt, findet sich normalerweise (zumindest bei Männern) um den Einschlafzeitpunkt eine Erhöhung der GH Freisetzung, unabhängig von der Tages(Nacht)zeit bei Schlafbeginn [(Antonijevic et al. 1999; Born et al. 1988) und Kapitel 3].

Dagegen werden die ACTH und Kortisol Sekretion weniger durch Schlaf, als vielmehr durch die zirkadiane Periodik beeinflusst [(Antonijevic et al. 1999a; Born et al. 1988; Van Cauter et al. 1992; Van Cauter et al. 1996; Van Cauter et al. 1998; Van Cauter et al. 2000; Weitzman et al. 1983) und Kapitel 3]. Weiterhin sind sowohl für die Gabe von ACTH als auch von Kortisol Effekte auf das Schlaf EEG berichtet worden (Bohlhalter et al. 1997; Born et al. 1989; Friess et al. 1994), die teilweise gegensätzlich zu den Effekten einer Gabe von CRH sind (Born et al. 1989; Ehlers et al. 1986; Holsboer et al. 1988). Es wurde insbesondere postuliert, dass die Tiefschlaf-fördernden Effekte von Kortisol auf eine Hemmung der CRH Sekretion zurückzuführen sind (Bohlhalter et al. 1997; Friess et al. 1994). Weiterhin scheinen Mineralokortikoidrezeptoren (MR) kritisch für die Kortisol-induzierte Stimulation von Tiefschlaf zu sein, während Glukokortikoidrezeptoren (GR) vor allem REM Schlaf modulieren (Born et al. 1989; Born et al. 1991; Born and Fehm 1998).

Physiologischerweise ist die Kortisol-Sekretion und die Aktivität der HPA Achse zu Beginn der Nacht gering. Wir und andere konnten zeigen, dass Tiefschlaf, der vor allem zu Beginn der Nacht zu beobachten ist, wichtig ist für die geringe Aktivität der HPA Achse während dieser Zeit [(Antonijevic et al. 1999a; Bierwolf et al. 1997; Born et al. 1997; Späth-Schwalbe et al. 1993; Weitzman et al. 1983) und Kapitel 3]. Weiterhin spielen MR eine Rolle für die verminderte Aktivität der HPA Achse zu Beginn der Schlafperiode (Born et al. 1991; Born et al. 1997). Im Gegensatz zu GR werden MR, die vorwiegend im Septo-Hippokampalen Komplex lokalisiert sind, bereits durch niedrige Kortisolkonzentrationen aktiviert und üben einen tonischen Einfluss auf die HPA Aktivität aus (De Kloet and Reul 1987). Aufgrund ihrer Lokalisation vorwiegend in limbischen Hirnarealen wird vermutet, dass den MR auch eine besondere Bedeutung für kognitive Prozesse zukommt (De Kloet et al. 1987; De Kloet et al. 1998). Diese Hypothese wird auch unterstützt durch eine Abnahme der MR Expression im Alter (De Kloet and Reul 1987; Rothuizen et al. 1993).


[Seite 30↓]

1.4.1  Bisherige Untersuchungen zur Rolle von Alter und Geschlecht für die schlafendokrine Regulation bei gesunden Kontrollpersonen

Bisher wurden die meisten Untersuchungen der nächtlichen schlafendokrinen Regulation beim Menschen an jungen gesunden Menschen, vor allem Männern, durchgeführt, aus nachvollziehbaren Gründen. In den letzten Jahren wurde jedoch gezeigt, dass sowohl die nächtliche Hormonsekretion als auch die Schlafarchitektur durch das Alter beeinflusst werden. Insbesondere wurde mit zunehmendem Alter eine Störung der Schlafkontinuität und eine Verringerung von Tiefschlaf beschrieben, während der REM Schlafanteil wenig verändert war [(Bliwise 1993; Hoch et al. 1994; Lauer et al. 1991; Van Coevorden et al. 1991) siehe auch Kapitel 6]. Es wurde auch eine verminderte schlaf-assoziierte GH-Sekretion bei älteren Menschen beschrieben (Kerkhofs et al. 1988; Van Coevorden et al. 1991), während ein Anstieg der nächtlichen Kortisolsekretion im Alter umstritten ist [(Copinschi and Van Cauter 1995; Lupien et al. 1999; Van Cauter et al. 1996; Van Coevorden et al. 1991) siehe auch Kapitel 7]. Da die Tiefschlaf- und GH-stimulierende Wirkung von GHRH bei älteren Menschen auch abgeschwächt ist (Guldner et al. 1997; Shibasaki et al. 1984), wurde eine Verschiebung des Verhältnisses von GHRH zu Somatostatin zugunsten des Letzerem und damit eine verminderte Wirksamkeit von GHRH im Alter postuliert (Steiger et al. 1998).

Zusätzlich haben einige Studien gezeigt, dass auch das Geschlecht einen deutlichen Einfluss auf die Schlafarchitektur und die nächtliche und schlaf-assoziierte Hormonsekretion bei gesunden Menschen ausübt (Born et al. 1995; Dijk et al. 1989; Lang et al. 1987; Van Cauter et al. 1996). So wurde bei jungen gesunden Frauen im Vergleich zu jungen gesunden Männern mehr Tiefschlaf gefunden, vor allem in der ersten Nachthälfte (Dijk et al. 1989). Da thalamische GABA-B Rezeptoren, anders als GABA-A Rezeptoren, den Tiefschlaf födern (Juhasz et al. 1994), könnte durch die beschriebene stimulierende Wirkung des Östrogens auf die GABA Freisetzung (Herbison et al. 1989; Herbison et al. 1990) bei Frauen mehr Tieschlaf zustande kommen. Die Spektralanalyse zeigte zwar für den gesamten untersuchten Frequenzbereich höhere Powerwerte bei Frauen im Vergleich zu Männern [vermutlich aufgrund eines verringerten Eingangswiderstandes [(Armitage 1995; Dijk et al. 1989) und Kapitel 4], jedoch zeigten sich besonders hohe Werte im Spindel-Frequenzbereich um 14 Hz (Dijk et al. 1989; Gaillard and Blois 1981). Eine Erhöhung der Aktivität in diesem Frequenzbereich bei jungen Frauen in der Mitte der Lutealphase wurde beschrieben (Driver et al. 1996), die sich durch hohe Progesteronkonzentrationen auszeichnet. Da auch für Progesteron eine Aktivierung der höher frequenten Spindelaktivität beschrieben wurde, erscheint ein Einfluss gonadaler Steroide, und insbesondere des Progesterons und seiner Metabolite, [Seite 31↓]über GABA-A Rezeptoren wahrscheinlich (Friess et al. 1997; Lancel 1999). Dabei ist es wichtig festzuhalten, dass eine gute Korrelation zwischen Spindel und Sigma Aktivität beschrieben wurde, so dass Befunde hinsichtlich einer Modulation von Spindel- oder Sigmapower als vergleichbar angesehen wurden (Dijk et al. 1993). Es ist bekannt, dass GABA vor allem die nieder-frequenten Spindeln im Bereich 10-12 Hz fördert, während Progesteron und seine Metabolite vor allem den Bereich um 14 Hz modulieren (Borbély et al. 1985; Friess et al. 1995; Lancel et al. 1996a; Lancel et al. 1996c; Lancel 1999). Somit erscheint es sinnvoll, den Sigma- bzw. Spindelbereich weiter zu untergliedern.

Für die Wirkung von Progesteron auf den Schlaf wurde eine Modulation der GABA-A Rezeptoren postuliert (Lancel et al. 1996a; Lancel et al. 1996c; Lancel 1999), während Östrogene die GABA-A Rezeptorexpression und die GABA Freisetzung positiv beeinflussen (Herbison et al. 1989; Herbison and Fenelon 1995). Zusammengenommen kann daher aus den bisherigen Befunden eine verstärkte GABA-A Rezeptor vermittelte Aktivität aufgrund der Sekretion gonadaler Steroide bei Frauen im Vergleich zu Männern angenommen werden. Diese Annahme wird unterstützt durch unsere Befunde an postmenopausalen Frauen, die unter Östrogen-Substitution einen Anstieg der Sigma Aktivität zeigten [(Antonijevic et al. 2000c) und Kapitel 5]. Neben den direkten Effekten gonadaler Steroide auf Neurone könnten auch geschlechtsspezifische Unterschiede der hypothalamischen Regelmechanismen zu den beobachteten Unterschieden beitragen.

Interessanterweise hat eine bereits vor langem publizierte Studie einen deutlichen geschlechtsspezifischen Unterschied der hypothalamischen CRH Sekretion in Tieren beschrieben [(Hiroshige et al. 1973) und Abbildung 7]. Im Gegensatz zur Menge an sezerniertem CRH, die ähnlich war, wies die Periodik große Unterschiede auf: So zeigten weibliche Tiere ein Maximum der CRH Sekretion zu Beginn, männliche Tiere dagegen am Ende der Ruheperiode. Nachfolgend wurden auch Effekte gonadaler Steroide auf den Zeitgeber in Tieren beschrieben (Albers 1981).


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Abbildung 7: Hypothalamische CRH Sekretion in männlichen und weiblichen Ratten
modifiziert nach Hiroshige, Neuroendocrinology 1973

Schliesslich konnte die Vermutung, dass die zirkadiane Periodik geschlechtsspezifische Unterschiede aufweist auch in einer aufwendigen Studie an gesunden Kontrollpersonen bestätigt werden. So zeigten junge Frauen eine etwas kürzere zirkadiane Schlaf-Wach Periodik als junge Männer und eine stärkere Störanfälligkeit des Schlaf-Wach Rhythmus bei Desynchronisation zirkadianer Rhythmen (Wever 1984). Weitere Studien zeigten, dass Östrogene einerseits den Zeitgeber im SCN, und andererseits auch direkt über Modulation von Kerngebieten im vorderen Hypothalamus die Verteilung von REM und NREM Schlaf beeinflussen können (Branchey et al. 1971; Leibenluft 1993; Matsushima and Takeichi 1990). Die Gültigkeit dieser Befunde für den Menschen wird unterstützt durch die Beschreibung von Östrogen und Progesteron-Rezeptoren im humanen SCN (Kruijver and Swaab 2002).

Weiterhin haben tierexperimentelle Studien gezeigt, dass bei weiblichen im Vergleich zu männlichen Tieren die Feedback Hemmung von Kortisol über GR und MR geringer ist (Burgess and Handa 1992; Turner 1997). Diese Befunde werden unterstützt durch die beschriebenen höheren Kortisolkonzentrationen bei jungen Frauen im Vergleich zu jungen Männern und einen stärkeren und länger andauernden Anstieg nach Gabe von CRH [(Antonijevic et al. 1999b; Born et al. 1995) und Kapitel 4]. Andererseits können Östrogene die GR Expression im Hippokampus erhöhen und die negative Rückkopplung der HPA Aktivität durch Kortisol verstärken (Ferrini et al. 1999; Redei et al. 1994). Daher ist es wahrscheinlich, dass bei älteren Frauen mit abnehmenden [Seite 33↓]Östrogenkonzentrationen auch die negative Rückkopplung durch verminderte GR Expression beeinträchtigt ist. In der Tat wurde ein geschlechtsspezifischer Einfluss des Alters beschrieben, mit einer höheren Aktivität der HPA Achse sowie einer langsameren Normalisierung nach Aktivierung bei älteren Frauen (Born et al. 1995; Heuser et al. 1994; Seeman et al. 1995). Dieser Mechanismus könnte in besonderem Maße für Patientinnen mit typischer Major Depression zutreffen, da eine erhöhte CRH Sekretion die Freisetzung der Gonadotropine und die Gonadenfunktion reduziert (Almeida et al. 1988; Rivier and Rivest 1991) und somit zur verminderten negativen Rückkopplung der HPA Aktivität beitragen kann. Diese Befunde illustrieren, dass vielfältigen Möglichkeiten einer Modulation der zirkadianen Prozesse, der hypothalamischen Regulation von Schlaf- und Wachverhalten sowie der neuroendokrinen Regelkreise durch gonadale Steroide bestehen (siehe Abbildung 8).

Abbildung 8:Mögliche Wirkorte gonadaler Steroide auf die schlafendokrine Regulation

Die Wichtigkeit einer geschlechtsspezifischen Analyse wird auch unterstrichen durch Studien die eine Interaktion zwischen Geschlecht und Alter auf die zirkadiane Periodik der Kortisol- und ACTH-Sekretion zeigten (Born et al. 1995; Van Cauter et al. 1996). So wurde ein Anstieg der mittleren Kortisolkonzentration sowie der Konzentration am Nadir im Alter beschrieben, während eine Erhöhung von Kortisolkonzentration am morgendlichen Maximum nur bei älteren Frauen, nicht jedoch bei älteren Männern, zu beobachten war (Van Cauter et al. 1996). In einer anderen Studie wurde bei älteren im Vergleich zu jungen Frauen eine stärkere Stimulierbarkeit der ACTH- und Kortisolfreisetzung durch CRH beschrieben, während bei Männern primär die kombinierte Gabe von CRH und Vasopressin (AVP) zu einer deutlich verstärkten Stimulierbarkeit der [Seite 34↓]ACTH- und Kortisolfreisetzung im Alter führte (Born et al. 1995). Weiterhin wurde im Alter eine Vorverlagerung des Kortisolnadirs gefunden, die bei Frauen deutlicher war, und eine Minderung der Amplitude der zirkadianen Periodik (Van Cauter et al. 1996). Diese Befunde unterstützen die Hypothese, dass im Alter allgemein eine Minderung der Amplitude zirkadianer Rhythmen, eine Vorverlagerung und auch eine verminderte innere Stabilität der zirkadianen Periodik zu beobachten sind. Der Grund dafür wurde in einer abnehmenden Effizienz der SCN Neurone, die verschiedenen zirkadianen Prozesse zu synchronisieren, gesehen (Mirmiran et al. 1992; Swaab 1995; Van Someren 2000).

Neben den Hormonen der HPA Achse ist für die schlafendokrine Regulation das somatotrope System, als partieller Gegenspieler der HPA Achse, wichtig. Auch für die GH Freisetzung sind Einfüsse von Alter und Geschlecht beschrieben worden. So findet sich im Alter eine Abnahme der schlaf-assoziierten GH Freisetzung und eine verminderte Stimulierbarkeit durch GHRH, was auf einen relativen Anstieg der Somatostatinsekretion zurückgeführt wurde (Ghigo et al. 1990; Guldner et al. 1997; Kerkhofs et al. 1988; Shibasaki et al. 1984; Van Coevorden et al. 1991).

Weiterhin findet sich bei Männern ein deutlicher GH Pulse zu Beginn der Schlafperiode, während bei Frauen während der Nacht, aber auch im Verlauf der Wachphase wiederholte, aber kleinere, GH Pulse beschrieben wurden sowie eine insgesamt höhere Freisetzung von GH innerhalb von 24 Stunden [(Antonijevic et al. 1999b; Hartman et al. 1993; Tzanela et al. 1996), siehe auch Kapitel 4]. Als mögliche Erklärung wurde postuliert, dass Frauen eine kontinuierliche Freisetzung von Somatostatin aufweisen, das wiederum an der Hypophyse die Empfindlichkeit für GHRH erhöht und somit zu einer vermehrten GHRH-induzierte GH Freisetzung beitragen kann (Clark et al. 1987; Turner and Tannenbaum 1995; Tzanela et al. 1996).

Wenige Studien haben bisher den Einfluss des Alters auf die geschlechtsspezifische GH Sekretion untersucht. So wurde lediglich beschrieben, dass bei Patientinnen mit Depression die Menopause einen deutlichen Effekt auf die Clonidin-induzierte GH Freisetzung ausübt (Schittecatte et al. 1994). Da Kortisol akut die GH, aber auch die Somatostatin Freisetzung stimuliert (Casanueva et al. 1990; Devesa et al. 1992), scheint es wahrscheinlich dass neben GHRH andere Faktoren, wie Kortisol und die Afferenzen aus dem Hirnstamm, und deren relatives Verhältnis, die GH Sekretion beeinflussen können. Die nachfolgenden Kapitel bzw. die publizierten Studien sollen unseren und meinen Beitrag aufzeigen im Hinblick auf den Einfluss von Alter, Geschlecht und Depression sowie die Interaktion dieser Faktoren auf die schlafendokrine Regulation.


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1.5  Schlafendokrine Veränderungen bei Patienten mit Major Depression

1.5.1 Veränderungen der Schlafregulation bei Patienten mit Major Depression

Die vermutlich erste publizierte schlaf-elektroenzephalographische Untersuchung von Patienten mit einer Depression geht zurück auf das Jahr 1946 (Diaz-Guerrero et al. 1946). Diese Untersuchung zeigte nicht nur, dass die vom Patienten geklagten Schlafstörungen objektivierbar waren sondern auch, dass die Schlafstruktur im Vergleich zu Gesunden verändert war. Eine wissenschaftliche Auseinandersetzung mit dem Schlafprofil depressiver Patienten begann jedoch erst im Rahmen der ‘Biologischen Psychiatrie Revolution’ in den frühen 70-iger Jahren, zunächst vor allem in den USA. Verschiedene Gruppen begannen nach spezifischen Veränderungen des Schlafes bei Patienten mit Major Depression zu suchen, mit dem Ziel neurobiologischen Korrelate dieser Erkrankung aufzufinden. Wie die Übersicht in Tabelle 1 zeigt, sind Störungen der Schlafkontinuität sowie eine verlängerte Einschlaflatenz, über die viele Patienten mit Depression klagen, nicht sehr spezifisch, da sich diese Veränderungen auch bei vielen anderen psychiatrischen Diagnosen finden. Erste Hinweise für eine depressions-spezifische Veränderung, nämlich eine verkürzte REM Latenz, also ein verkürztes Intervall zwischen dem ersten Auftreten von Stadium II Schlaf und der ersten REM Periode, beschrieb die Gruppe um Kupfer (Kupfer and Foster 1972; Wyatt et al. 1971).

Es folgten weitere Befunde zur Veränderung von REM-Schlaf Parametern bei Patienten mit Major Depression, so z.B. der REM Dichte, also der Anzahl der schnellen Augenbewegungen, und der Gesamtmenge an REM Schlaf während der Nacht (Buysse et al. 1990; Buysse et al. 1997; Poland et al. 1992; Stefos et al. 1998; Svendsen and Christensen 1981). Da REM Schlaf primär einer zirkadianen Regulation unterliegt, erstaunt es wenig, dass von verschiedenen Autoren bei Patienten mit unipolarer als auch bipolarer Depression eine Veränderung zirkadianer Prozesse beschrieben wurde (Buysse et al. 1990; Souetre et al. 1989; Wehr et al. 1980; Wehr and Wirz-Justice 1982). Auch die Verlängerung und Vorverlagerung der ersten REM Periode bei Patienten mit Major Depression wurde als Ausdruck einer Störung der zirkadianen Rhythmik gesehen, während viele etablierte Therapiemaßnahmen akut eine Reduktion von REM Schlaf bewirken (Riemann et al. 2001; Steiger 1996; Steiger 1997). Interessanterweise wurde vor kurzem beschrieben, dass der therapeutische Effekt von Schlafentzug durch eine nachfolgende Schlafphasenvorverlagerung aufrechterhalten werden kann (Berger et al. 1997; Riemann et al. 1999), Befunde die die Wichtigkeit zirkadianer Regelmechanismen verdeutlichen (Riemann et al. 2001).


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Im Gegensatz zu den REM-Schlaf Parametern wurde zunächst den Veränderungen des NREM Schlafes bei depressiven Patienten wenig Beachtung geschenkt, auch wenn diese beschrieben wurden (Holsboer-Trachsler et al. 1994; Kupfer et al. 1990; Lauer et al. 1991; Stefos et al. 1998). Anders als die Verminderung von Stadium II bei Patienten mit Major Depression, die bis heute kaum beachtet wird, haben jedoch mittlerweile verschiedene Autoren und auch wir eine Verminderung von Tiefschlaf sowie eine Umverteilung von Tiefschlaf bzw. von Delta Aktivität in der Depression beschrieben (Antonijevic et al. 2000b; Armitage et al. 2000a; Armitage et al. 2000b; Buysse et al. 1997; Kupfer et al. 1990). Eine Verminderung der gesamten Tiefschlafdauer und der Delta Aktivität bei Patienten mit Depression wurde jedoch nicht immer beobachtet (Lauer et al. 1991; Steiger et al. 1989). Unsere und andere Daten legen nahe, dass die Erklärung für diesen inkonsistenten Befund in einem geschlechtsspezifischen Unterschied liegt: So weisen Frauen mit Depression im Vergleich zu depressiven Männern deutlich mehr Tiefschlaf und Delta Aktivität (Reynolds et al. 1990) und keine klare Verminderung im Vergleich zu Kontrollen auf [(Antonijevic et al. 2000b) und Kapitel 5 und 6].

Ähnlich lassen sich für den Parameter einer reduzierten ‘delta sleep ratio’ geschlechtsspezifische Unterschiede finden. So wurde eine verringerte ‘delta sleep ratio’ aufgrund einer deutlichen Reduktion von Delta Aktivität im ersten Schlafzyklus vor allem bei adoleszenten Mädchen mit Major Depression beschrieben, und mit einem mehr chronischen und somit ungünstigeren Verlauf in Verbindung gebracht (Armitage et al. 2001). Unsere Daten legen nahe, dass sowohl das Alter als auch gonadale Steroide und Glukokortikoide einen Einfluss auf die Höhe der ‘delta sleep ratio’ bei Gesunden, bei Patienten mit Major Depression und Patientinnen mit Multiple Sklerose ausüben [(Antonijevic et al. 2000c; Antonijevic and Steiger 2003; Antonijevic et al. 2003) und Kapitel 5, 6, 7, 8 und 9]. Die klinische Relevanz einer verminderten ‘delta sleep ratio’, also einer geringeren Delta Aktivität in der ersten im Vergleich zur zweiten NREM Periode in der Depression wird unterstrichen durch Befunde einer höheren Rückfallrate bei Patienten mit verminderter ‘delta sleep ratio’ (Buysse et al. 1997; Kupfer 1995).

Zusätzlich zu den Veränderungen von Tiefschlaf und Delta Aktivität sollte in meinen Augen auch den Veränderungen von Stadium II, das den größten Anteil an der gesamten Schlafdauer ausmacht, mehr Beachtung geschenkt werden. Stadium II Schlaf ist gekennzeichnet durch Schlafspindeln, also Wellen niedriger Amplitude im Bereich von 12-16 Hz, und K-Komplexe (siehe auch Abbildungen 1 und 2). Es gibt Befunde die darauf hindeuten, dass diese Charakteristika funktionierende kognitive Prozesse abbilden, da sie bei Patienten mit einer Demenz vermindert (Reynolds et al. 1988) und nach kognitiver Anstrengung bei Gesunden vermehrt auftreten (Gais et al. 2002). Unsere Daten zeigen [Seite 37↓]weiterhin, dass höheres Alter und Major Depression durch eine Verkürzung der Dauer an Stadium II gekennzeichnet sind. Weiterhin haben wir beschrieben, dass bei depressiven Patienten Sigma Aktivität, während bei gesunden Kontrollen Delta Aktivität, invers korreliert mit dem Alter (Antonijevic et al. 2000b). Interessanterweise fanden wir ausschließlich bei Patienten mit Depression, aber nicht bei den Kontrollpersonen, eine positive Korrelation zwischen der nächtlichen Kortisol Sekretion und dem Alter und eine inverse Beziehung zwischen nächtlichen Kortisol und ACTH-Werten einerseits und Stadium II andererseits [(Antonijevic et al. 2000a) und Kapitel 7]. Damit wird deutlich, dass Alter nicht nur zu der bekannten Zunahme der intermittierenden Wachphasen und somit einer abnehmenden Schlafeffizienz führt (Bliwise 1993; Hoch et al. 1994; Lauer et al. 1991; Van Coevorden et al. 1991), sondern auch die depressionsbedingten schlafendokrinen Veränderungen modulieren kann.

1.5.2 Neuroendokrine Veränderungen bei Patienten mit Major Depression

Neben den Schlafstörungen bei Patienten mit Major Depression gilt die Überaktivität der HPA Achse, als Ausdruck einer vermehrten hypothalamischen Sekretion von CRH und eines verminderten negativen Feedbacks durch Kortisol, als gut etablierter pathophysiologischer Befund (Holsboer 1989; Holsboer 1995; Holsboer 2000). Zunächst wurde in einer Liquormessung eine erhöhte Konzentration von CRH bei depressiven Patienten beschrieben (Nemeroff 1988) und eine Reduktion von Liquor CRH unter erfolgreicher Therapie (Heuser et al. 1998). Da wiederholte Liquormessungen sowohl ethisch als auch technisch problematisch sind, und die Konzentrationen weder eine gute zeitliche noch eine örtliche Zuordnung erlauben, hat sich heute der Dexamethason-CRH Funktionstest als Untersuchungsmethode der Wahl zur Erfassung der HPA Überaktivität bei Patienten mit Major Depression etabliert (Bschor et al. 2002; Holsboer et al. 1984; Holsboer et al. 1987; Modell et al. 1998; Zobel et al. 1999; Zobel et al. 2001). Dabei bietet dieser Funktionstest Vorteile gegenüber dem bereits länger bekannten Dexamethason Suppressionstest, da letzterer lediglich die Kortisol Suppression bzw. Non-Suppression nach abendlicher Gabe von Dexamethason, einem synthetischen Glukokortikoid, untersucht, während der Dexamethason-CRH Test die Funktionsstörung der HPA Achse einschliesslich einer vermehrte CRH Sekretion aufzeigen kann (Modell et al. 1998; Zobel et al. 1999; Zobel et al. 2001).

Verschiedene tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass eine erhöhte zerebrale Sekretion von CRH mit Verhaltensänderungen assoziiert ist, die im Tiermodell als Depressionsäquivalente angesehen werden (Owens and Nemeroff 1993; Reul and Holsboer 2002; van Gaalen et al. 2002). Dazu sind auch die beobachteten [Seite 38↓]Schlafveränderungen zu zählen, die einerseits eine Zunahme von Wachzeiten aber auch eine Vermehrung von REM Schlaf einschließen (Gonzalez and Valatx 1997; Marrosu et al. 1990; Opp 1995). Dabei scheinen die CRH1-Rezeptoren im Hypothalamus und GR und MR im Hippokampus vor allem für die neuroendokrine Regulation, die CRH2-Rezeptoren vor allem für die emotionale Integration wichtig zu sein (Chalmers et al. 1995; Heilig et al. 1994; McCarthy et al. 1999; Reul and Holsboer 2002).

Für alle diese Veränderungen spielen die im Hirnstamm gelegenen afferenten katecholaminergen Neurone, und vor allem die noradrenergen Neurone des LC, eine wichtige Rolle (Butler et al. 1990; Dayas et al. 2001; Lechner and Valentino 1999; Valentino et al. 1983). Diese Hirnstammneurone stellen eine Verbindung her sowohl zum Hypothalamus, und damit vor allem zu den neuroendokrinen Regelkreisen, als auch zu den Kerngebieten die Emotionen integrieren, wie der Amygdala. Die enge Vernetzung zwischen Hypothalamus, Hippokampus, Amygdala und anderen limbischen Arealen und den Hirnstammgebieten macht deutlich, dass diese Systeme nicht isoliert betrachtet werden können (Lechner and Valentino 1999; Mello et al. 1992a; Mello et al. 1992b; Mulder et al. 1998; Reul and Holsboer 2002). So führt eine Stimulation der Amygdala zu einer vermehrten CRH Freisetzung aus dem Hypothalamus (Weidenfeld et al. 1997; Weidenfeld et al. 2002), während es Hinweise für ein Fehlen einer negativen Feedbackhemmung und sogar eine Stimulation der CRH Expression durch Glukokortikoide in der Amygdala gibt (Beyer et al. 1988; Kasckow et al. 1997; Makino et al. 1994). Da die Amygdala eine besondere Bedeutung bei den Gedächtnisfunktionen für aversive Reize einnimmt (Roozendaal and McGaugh 1996; Roozendaal 2000), und in der Depression eine verstärkte Aktivierung der Amygdala beschrieben wurde (Drevets 1999; Frodl et al. 2002), könnte dieses Kerngebiet eine zentrale Rolle für die neuroendokrinen Veränderungen bei Patienten mit Major Depression spielen.

Bei Patienten mit Depression wurde sowohl eine vermehrte Sekretion von Kortisol (und auch gelegentlich ACTH), sowie eine erhöhte Kortisolkonzentration am Nadir, der normalerweise in der ersten Nachthälfte erreicht wird, beschrieben [(Linkowski et al. 1987; Rubin et al. 1987; Steiger et al. 1994), siehe auch Kapitel 7]. Anders als für den REM Schlaf gibt es jedoch bei Patienten mit Major Depression keine klaren Hinweise für eine Phasenverschiebung der Kortisol- oder ACTH-Sekretion [(Claustrat et al. 1984; Halbreich et al. 1985), siehe auch Kapitel 7]. Weiterhin wurde postuliert, dass die vermehrte zentrale CRH Sekretion bei Patienten mit Major Depression einerseits zu einer verminderten schlaf-assoziierten GH Freisetzung und der Verminderung von Tiefschlaf beiträgt, und andererseits die GHRH-induzierte Stimulation von GH und Tiefschlaf reduziert (Rivier and Vale 1984; Steiger 1996; Steiger and Holsboer 1997). Da unsere ersten Daten [Seite 39↓]nahelegten, dass sowohl die Sekretion von GHRH und CRH als auch die GHRH-induzierten Schlaf EEG Veränderungen geschlechtsspezifische Unterschiede aufweisen [(Antonijevic et al. 1999b) und Kapitel 4], lag es nahe, diese Bedeutung des Geschlechts hinsichtlich der schlafendokrinen Regulation auch bei Patienten mit Major Depression zu untersuchen.

1.5.3 Bisherige Untersuchungen zur Rolle von Alter und Geschlecht für die schlafendokrine Regulation bei Patienten mit Major Depression

Die Einbeziehung des Geschlechts als Kovariate bei Untersuchungen der schlafendokrinen Regulation in der Depression erscheint um so dringlicher, da das Geschlecht nicht nur die Häufigkeit depressiver Symptome, sondern auch deren Ausgestaltung beeinflussen kann (Angst et al. 2002; Asnis et al. 1995; Khan et al. 2002). Dadurch wird deutlich, dass die Einbeziehung der klinische Phänomenologie der Depression wichtig ist, um bessere Rückschlüsse auf die zugrundeliegende Pathophysiologie ziehen zu können.

Interessanterweise gibt es Hinweise dafür, dass neben dem Geschlecht auch das Alter bei Erstmanifestation die Symptome bei Patienten mit Depression beeinflussen kann, während die Symptome eine relativ gute intra-individuelle Konstanz aufweisen (Baldwin and Tomenson 1995; Endicott 1998; Fava et al. 1996; Klein et al. 1999; Nierenberg et al. 1996; Stewart et al. 2002). Da auch beschrieben wurde, dass im Alter der Schweregrad depressiver und insbesondere melancholischer Symptome zunimmt, vor allem bei Männern (Maes 2002), scheint es relevant sowohl die Einflüsse des Geschlechts als auch des Alters bei Patienten mit Major Depression zu untersuchen.

Wie in Paragraph 1.4.1 beschrieben, unterliegt das Schlaf EEG bei gesunden Kontrollen altersabhängigen Veränderungen. Dieser Einfluss des Alters scheint bei Patienten mit Major Depression verändert zu sein. So hat eine Studie eine fehlende inverse Korrelation des Tiefschlafs und der Delta Aktivität mit dem Alter, die typischerweise bei Kontrollen beobachtet wird, bei Patienten mit Major Depression beschrieben (Armitage et al. 2000b). Wir fanden ebenfalls eine negative Korrelation zwischen Alter und Delta Aktivität nur bei Kontrollen, aber nicht bei Patienten mit Major Depression [(Antonijevic et al. 2000b) und Kapitel 7]. Im Gegensatz dazu wurde in einer früheren Untersuchung bei Patienten mit leichter Major Depression eine Altersabhängigkeit von Tiefschlaf und Delta Aktivität beschrieben (Reynolds et al. 1990). Daher könnte es sein, dass die fehlende Altersabhängigkeit vor allem in Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Depression zu beobachten ist, da in der Studie von Reynolds insgesamt geringere [Seite 40↓]Veränderungen des Schlaf EEG bei leichter Depression berichtet wurden (Reynolds et al. 1990).

Für die Major Depression ist in den meisten epidemiologischen Untersuchungen beim weiblichen Geschlecht eine höhere Prävalenz, vor allem vor der Menopause (Bebbington et al. 1998; Kornstein et al. 2000b; Kornstein 2001; Maes 2002; Parry 1989) sowie ein mehr chronischer Verlauf beschrieben worden (Armitage et al. 2001; Endicott 1998). Dies legt die Vermutung nahe, dass Geschlechtshormone eine Rolle spielen für die pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen einer Major Depression. Andererseits wurde auch immer wieder vermutet, dass nach der Menopause das Risiko für depressive Störungen erhöht sei, obwohl eine klare Evidenz für diese Hypothese bisher nicht erbracht werden konnte (de Novaes Soares and Almeida 2001; Hay et al. 1994; Pearlstein et al. 1997; Pearlstein 1995). Auch gibt es keine klaren Hinweise für einen therapeutischen Nutzen einer Östrogen Gabe bei postmenopausalen Frauen mit Major Depression (Holsboer et al. 1983; Klaiber et al. 1979). Diese variablen Befunde könnten darauf zurückzuführen sein, dass zwar Stimmungsschwankungen, eine niedergedrückte Stimmung, Antriebsminderung und vermehrte Tagesmüdigkeit sowie Schlafstörungen häufig während und nach der Menopause von Frauen berichtet werden, diese Symptome jedoch nicht die Kriterien nach DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual) oder ICD-10 (International Classification of Diseases) für eine Major Depression erfüllen (Pearlstein et al. 1997; Pearlstein 1995; Schmidt et al. 1998). Daher scheint es plausibel, dass sich vermehrt depressive Syndrome im weiteren Sinne bei peri- und postmenopausalen Frauen finden, die Inzidenz und Prävalenz einer Major Depression jedoch nicht deutlich verändert ist im Vergleich zu prämenopausalen Frauen.

Diese Beobachtungen legen die Hypothese nahe, dass das weibliche Geschlecht einerseits eine höhere Vulnerabilität für eine Major Depression aufweist, andererseits der Abfall der gonadalen Steroide nach der Menopause das Risiko für klinisch relevante depressive Störungen nicht deutlich verändert. Dies legt den Schluss nahe, dass es nicht nur die Konzentrationen der gonadalen Steroide sind, sondern möglicherweise komplexere neurophysiologische Regelmechanismen, die den geschlechtsspezifischen Unterschieden zugrunde liegen (Kockler and Heun 2002; Saletu et al. 1996). Daraus wiederum ergibt sich die Frage nach pathophysiologischen Korrelaten für eine solche geschlechtsspezifische Differenz hinsichtlich der Vulnerabilität an einer Major Depression zu erkranken. Das Schlaf EEG und die schlafendokrine Regulation scheinen gute Parameter für solche pathophysiologischen Korrelate zu sein, da sie weniger als andere Verhaltensweisen von unbewussten und sozialisierungsabhängigen geschlechtsspezifi-schen Verhaltensmustern beeinflusst werden.


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Frühe Hinweise für einen Einfluss sowohl des Alters als auch Geschlechts auf die Schlafarchitektur bei Patienten mit Major Depression ergaben sich aus einer Untersuchung an über 300 ambulanten Patienten (Reynolds et al. 1990). Insbesondere hatten weibliche im Vergleich zu männlichen Patienten deutlich mehr Tiefschlaf und zwar in jeder Altersgruppe (Reynolds et al. 1990), wohingegen die ‘delta sleep ratio’, also der Quotient von Delta Aktivität in der erste zur zweiten NREM Periode, nicht signifikant unterschiedlich war. Allerdings gibt es Hinweise dafür, dass im Alter bei Frauen und Männern die schlafendokrinen Veränderungen im Rahmen der Depression stärker ausgeprägt sind als bei jungen Patienten (Baldwin and Tomenson 1995; Dahabra et al. 1998; Gillin et al. 1981; Kupfer et al. 1982). Somit kann man annehmen, dass sowohl bei Männern als auch Frauen ein Abfallen der gonadalen Steroide zwar weniger das Risiko für eine depressive Störung aber dafür deren Ausprägung beeinflussen kann (Manber and Armitage 1999). Dagegen scheinen bei jüngeren Patienten mit Major Depression Persönlichkeitsveränderungen sowie eine Komorbidität mit weiteren psychiatrischen Störungen, z.B. Angststörungen, häufiger zu sein und zu einem chronischen Verlauf beizutragen (Fava et al. 1996; Klein et al. 1999; Riise and Lund 2001).

Da sich im Alter neben der Verminderung der gonadalen Steroide eine Vielzahl anderer Parameter ebenfalls verändern, ist es schwierig herauszufinden welche Parameter und welche Interaktionen zwischen den Parametern besonders relevant sind für die altersabhängigen Veränderungen. Um die Zusammenhänge zwischen Alter und Geschlecht genauer zu betrachten, haben wir eine Gruppe depressiver Patienten mit einer alters- und geschlechtsgematchten Gruppe gesunder Kontrollen verglichen. Dieser Ansatz ermöglicht es, den Einfluss des Alters und des Geschlechts, sowie den Einfluss potentieller Interaktionen dieser Parameter, auf depressions-typische Veränderungen der schlafendokrinen Regulation zu untersuchen. Diese Befunde sind in den Kapitel 5, 6, 7 und 8 dargestellt.


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02.06.2005