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10  Zusammenfassung und abschliessende Diskussion

10.1 Geschlechtsunterschiede der schlafendokrinen Regulation bei jungen Kontrollen

Die Befunde aus den vorangegangenen Kapiteln haben gezeigt, dass hypothalamische Releasing Hormone und insbesondere CRH und GHRH, das Schlaf EEG des Menschen modulieren können und dass diese Modulation geschlechtsspezifische Unterschiede aufweist.

Erst in den letzten Jahren haben einige Arbeiten aufgezeigt, dass das Geschlecht eine wichtige Rolle für die schlafendokrine Regulation spielt, sowohl bei jungen Probanden, aber auch im Alterungsprozess (Armitage 1995; Dijk et al. 1989; Ehlers and Kupfer 1997). Wir konnten diese Befunde bestätigen und erweitern, durch Untersuchung einer größeren Personengruppe, die ein weites Altersspektrum abdeckte, und durch Einbeziehung von Parametern, die den dynamischen Prozess des Schlafes im Verlauf einer Nacht abbilden (Antonijevic et al. 1999b; Antonijevic et al. 2000a; Antonijevic et al. 2000b). Eine Beteiligung gonadaler Steroide an dieser geschlechtsspezifischen Regulation scheint wahrscheinlich, da sowohl im Verlauf der Schwangerschaft als auch während eines normalen Menstruationszyklus Veränderungen, insbesondere im Spindel- Frequenzbereich um 14 Hz, beschrieben worden sind (Brunner et al. 1994; Driver et al. 1996).

Interessanterweise wurde schon viel früher beschrieben, dass Frauen deutlich mehr Spindeln aufweisen als Männer (Gaillard and Blois 1981). Es ist bekannt, dass GABA-A Rezeptoren massgeblich an der Modulation des Spindel-Frequenzbereichs beteiligt sind (Lancel et al. 1996a; Lancel et al. 1996c). Weiterhin haben verschiedene Arbeiten gezeigt, dass Östrogene die GABA-A Rezeptor vermittelte Neurotransmission fördern können, indem die GABA-A Rezeptor Expression und die GABA Freisetzung verstärkt werden (Herbison et al. 1989; Herbison and Fenelon 1995). Auch wurde im ZNS eine weitverbreitete Lokalisation von Östrogenrezeptoren in GABAergen inhibitorischen Neuronen beschrieben (Blurton-Jones and Tuszynski 2002). Zusätzlich haben Progesteron und einige der Metabolite eine agonistische Wirkung am GABA-A Rezeptor (Lancel et al. 1996a; Paul and Purdy 1992).

Weiterhin haben wir, basierend auf unseren Befunden, die Hypothese aufgestellt, dass die bei jungen gesunden Frauen im Vergleich zu Männern höhere Spindelaktivität durch eine vermehrte zentrale Sekretion von CRH bedingt sein könnte [(Antonijevic et al. 1999b) und Kapitel 4]. In der Tat haben tierexperimentelle Studien eine Erhöhung der Spindelaktivität nach icv Gabe von CRH, in einer Dosierung, die nicht zu einer peripheren [Seite 101↓]Hormonantwort führte, gezeigt (Ehlers et al. 1986). Ein möglicher Wirkort dafür ist der Thalamus, wohin hypothalamische CRH Neurone projizieren (Chronwall 1985; Otake and Nakamura 1995) und wo CRH zu einer neuronalen Hyperpolarisation führt (Eberly et al. 1983), die wiederum als Voraussetzung für die Generierung von Spindelaktivität angesehen wird (Nunez et al. 1992; Steriade et al. 1991). Eine solche (im Vergleich zu Männern) vermehrte zentrale CRH Sekretion könnte auch zu den beobachteten geschlechtsspezifischen Hormonprofilen beitragen, insbesondere der stärker pulsatilen Freisetzung von GH bei Frauen [(Antonijevic et al. 1999b; Hartman et al. 1993) und Kapitel 4]. So fördert CRH die hypothalamische Somatostatin Freisetzung (Lesch et al. 1989), die wiederum die hypophysäre Sensitivität für die GHRH-induzierte GH Stimulation erhöhen und somit zu vermehrten GH Pulsen führen kann (Turner and Tannenbaum 1995; Tzanela et al. 1996).

10.2 Die klinische Relevanz einer geschlechtsspezifischen schlafendokrinen Regulation

Die psychiatrische Relevanz unserer Befunde wird einerseits unterstrichen durch unsere Beobachtung, dass die an gesunden Kontrollprobanden beschriebenen Geschlechts-unterschiede bei Patienten mit Major Depression noch deutlicher zum Ausdruck kommen [(Antonijevic et al. 2000a; Antonijevic et al. 2000b) und Kapitel 7]. Andererseits zeigen unsere Daten auch, dass die Ausgestaltung depressiver Symptome, und insbesondere die Unterscheidung in atypische vs nicht atypische Symptome, zu den beobachteten Geschlechtsdifferenzen beitragen kann.

Interessanterweise gibt es Hinweise dafür, dass bei depressiven Patienten mit atypischen vs nicht atypischen oder melancholischen Symptomen gegensätzliche neuroendokrine Prozesse die unterschiedliche klinische Symptomatik hervorrufen [(Gold and Chrousos 2002; Gold et al. 2002; Murck 2002; Tsigos and Chrousos 2002) und Abbildung 30]. So schliessen typische depressive Symptome Schlafstörungen, besonders Ein- und Durchschlafstörungen sowie Früherwachen, Appetitverlust und innere Unruhe und Anspannung ein. Dieser Symptomen-Gruppe entspricht auf schlafendokriner Seite eine Überaktivität der HPA Achse, teilweise mit besonders deutlich erhöhter ACTH und/oder Kortisol Sekretion zu Beginn der Ruheperiode (Antonijevic et al. 2000a; Wong et al. 2000), eine verminderte GH Sekretion (Steiger 1996; Steiger and Holsboer 1997), eine Verminderung von Tiefschlaf und NREM Schlaf, eine Verkürzung der REM Latenz und eine Erhöhung der REM Dichte (Buysse et al. 1990; Buysse et al. 1997; Holsboer-Trachsler et al. 1994; Holsboer 1989; Holsboer 1995; Holsboer 1999; Kupfer and Foster 1972; Kupfer et al. 1990; Lauer et al. 1991; Poland et al. 1992; Stefos et al. 1998; Steiger et al. 1994; Steiger [Seite 102↓]1996; Steiger and Holsboer 1997; Svendsen and Christensen 1981; Wyatt et al. 1971). Weiterhin lässt sich bei diesen typischen Symptomen die melancholische Form der Depression abgrenzen, die insbesondere gekennzeichnet ist durch die oben genannten Schlafstörungen, Appetitverlust und eine morgens besonders deutlich niedergedrückte Stimmung. Für diese melancholischen Merkmale wurde eine ausgeprägte Überaktivität sowohl der HPA Achse als auch der afferenten noradrenergen Funktionssysteme beschrieben (Wong et al. 2000).

Im Gegensatz dazu wird zunehmend häufiger eine andere Form der Major Depression mit sogenannten atypischen Merkmalen beschrieben, für die eine verminderte Aktivität der HPA Achse und der afferenten katecholaminergen Neurone vermutet wird (Gold et al. 2002). Nach DSM-IV zählen zu den charakteristischen Symptomen dieser sogenannten atypischen Depression ein vermehrtes Schlafbedürfnis, eine erhöhte Nahrungszufuhr häufig mit Gewichtszunahme, eine bleierne Schwere und Müdigkeit während des Tages, eine Aufhellbarkeit der Stimmung sowie eine starke Empfindlichkeit auf Zurückweisung. Diese Merkmale werden jedoch noch kontrovers diskutiert (Angst et al. 2002; Parker et al. 2002; Thase et al. 1991; Wager et al. 1990).


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Abbildung 30:Hypothese zur Pathophysiologie der atypischen vs nicht atypischen Depression
modifiziert nach Gold & Chrousos, Mol Psychiatry 2002

Physiologischerweise findet sich ein Gleichgewicht der massgeblich an der Stressregulation beteiligten Neuronenverbände, so dass dieser Zustand weniger als Ruhezustand, sondern vielmehr als ausgeglichener Zustand zu bezeichnen ist, in dem Stimulation und Hemmung ausgewogen und aufeinander abgestimmt sind.

Links: Major Depression nicht atypisch / melancholisch
Bei Patienten mit nicht atypischer Major Depression findet sich eine protrahierte und sich gegenseitig verstärkende Überaktivität der Stress-Systeme, die weiter aufrechterhalten werden könnte durch eine gestörte gegenregulatorische negative Rückkopplung und eine transiente Erhöhung der zerebralen pro-inflammatorischen Zytokine. Die Folgen sind eine tonische Überaktivität der HPA Achse, der Amygdala, und der afferenten Hirnstamm Neurone, deren klinische Korrelate eine Verminderung des Appetits, der Schlafkontinuität, des NREM Schlafs sowie eine innere Unruhe und Anspannung sind.

Rechts: Major Depression atypisch
Bei Patienten mit atypischer Major Depression findet sich eine verminderte Aktivität der Stress-Systeme aufgrund einer übermässigen negativen Rückkopplung und einer Verminderung aktivierender Einflüsse. Weiterhin könnte eine lediglich moderate, aber chronische Erhöhung zerebraler pro-inflammatorischer Zytokine daran beteiligt sein. Die Folgen sind eine tonische Unteraktivität der HPA Achse, der Amygdala und der afferenten Hirnstamm Neurone. Die klinischen Korrelate sind eine Steigerung des Appetits und der Nahrungszufuhr, ein vermehrtes Schlafbedürfnis, sowie eine quälende Tagesmüdigkeit, teilweise mit bleierner Schwere.

Die bisher wenigen publizierten Untersuchungen zur schlafendokrinen Regulation der atypischen Depression haben ergeben, dass im Vergleich zu Patienten mit typischer Depression Veränderungen diskreter sind oder ganz fehlen (Asnis et al. 1995; Quitkin et al. 1985; Sullivan et al. 2002; Wager et al. 1990). Für die postulierte HPA Unteraktivität bei diesen Patienten gibt es indirekte Hinweise, wie eine gesteigerte negative Rückkopplung durch Kortisol, erniedrigte Kortisolwerte und das Fehlen von Zeichen einer [Seite 104↓]noradrenergen Funktionssteigerung (Anisman et al. 1999a; Asnis et al. 1995; McGinn et al. 1996). Vielmehr wurde bei Patienten mit atypischer Depression, im Gegensatz zu Patienten mit typischer und melancholischer Depression, eine verminderte Aktivität der afferenten serotonergen und noradrenerger Neurone postuliert (Gold and Chrousos 2002).

Wir fanden in Übereinstimmung mit anderen Autoren insgesamt eine geringere Abweichung der schlafendokrinen Regulation bei depressiven Patienten mit atypischen vs nicht atypischen Merkmalen. Hingegen waren bei depressiven Patienten mit atypischen Merkmalen die nächtlichen ACTH- und Kortisolkonzentrationen nur leicht und nicht signifikant erniedrigt. Vor allem aber beobachteten wir einen Einfluss des Geschlechts auf die schlafendokrine Regulation der Untergruppen depressiver Patienten, so dass es eine graduelle Abstufung der Veränderungen zu geben schien von Frauen mit atypischer Depression, über Frauen mit typischer Depression, zu Männern mit atypischer Depression und schliesslich Männern mit typischer Depression, die die ausgeprägtesten Veränderungen aufwiesen.

Die Wichtigkeit des Geschlechts für die depressiven Merkmale wird auch unterstrichen durch zwei kürzlich erschienene Studien, die ein deutliches Überwiegen des weiblichen Geschlechts lediglich bei depressiven Patienten mit atypischen Merkmalen fanden (Angst et al. 2002; Silverstein 2002). Weiterhin gibt es Hinweise für eine differenzielle Antwort der Patienten mit atypischer vs nicht atypischer Depression auf eine psychopharmakologische Therapie: So scheinen Patienten mit atypisch depressiven Symptomen besser auf SSRI oder MAOI anzusprechen als auf eine Therapie mit TCA (McGrath et al. 1992; Quitkin et al. 1993; Quitkin et al. 1997; Stewart et al. 1998; Stewart et al. 2002). Interessanterweise gibt es Studien, die ohne Differenzierung nach atypischer und nicht atypischer Depression bei Frauen im Vergleich zu Männern eine bessere Therapieantwort auf SSRI beobachteten (Kornstein et al. 2000a; Murck et al. 2003).

10.3 Pathophysiologische Überlegungen zur Geschlechtsspezifität der schlaf­endokrinen Regulation bei Patienten mit Major Depression

Es ist gut bekannt, dass Östrogene Serotonin-Rezeptoren, Transporter und auch die serotonerge Transmission beeinflussen (Klink et al. 2002; Lu and Bethea 2002; McEwen 2002). Es wurde auch postuliert, dass eine Behandlung mit SSRI durch Zugabe von Östrogenen augmentiert werden kann (Soares et al. 2003), und dies könnte auch die besseren Behandlungserfolge bei weiblichen im Vergleich zu männlichen Patienten mit Major Depression unter SSRI Therapie erklären (Kornstein et al. 2000a; Murck et al. 2003). Weiterhin sind die serotonergen Neurone der Raphe Kerne, wie auch die [Seite 105↓]noradrenergen Neurone im Hirnstamm und LC, wichtige Afferenzen für die Stimulation der hypothalamischen CRH Sekretion, aber auch für weitere limbische Kerngebiete wie die Amygdala (Commons et al. 2003; Grignaschi et al. 1996; Jensen et al. 1999; Maes et al. 1995; Torres et al. 1998; Weidenfeld et al. 2002). Zusätzlich wurde kürzlich gezeigt, dass eine stress-induzierte CRH Freisetzung, im Sinne einer positiven Rückkopplung, die Freisetzung von Serotonin erhöhen kann (Linthorst et al. 2002). Im Gegensatz dazu können niedrige CRH Konzentrationen afferente serotonerge Neurone im DR hemmen (Thomas et al. 2003).

Neben CRH beeinflussen auch Kortikosteroide die serotonerge Transmission, einerseits über eine Reduktion der verfügbaren Serotonintransporter (Fumagalli et al. 1996; Heinz et al. 2002; Slotkin et al. 1997) und andererseits über eine Funktionsminderung der hemmenden 5-HT1A Autorezeptoren (Leitch et al. 2003; (Man et al. 2002). Insbesondere scheint ein abgeflachter Kortisolrhythmus eine Funktionsstörung der 5-HT1A Auto-Rezeptoren zu bewirken (Leitch et al. 2003). Bei Patienten mit Major Depression ist eine verminderte Amplitude des Kortisolrhythmus mit erhöhter Kortisolkonzentration am Nadir beschrieben worden [(Antonijevic et al. 2000a; Antonijevic et al. 2000b) und Kapitel 7], so dass eine HPA Überaktivität bei Patienten mit Major Depression zu einer erhöhten Aktivität serotonerger Neurone beitragen könnte. Dazu in Einklang steht der Befund einer verminderten Dichte von Serotonintransportern im Hirnstamm depressiver Patienten (Malison et al. 1998). Auch wurde kürzlich eine inverse Korrelation zwischen der Verfügbarkeit von Serotonintransportern im Hirnstamm und dem zerebralen Umsatz von Serotonin, der Kortisolkonzentration und depressiven Symptomen bei männlichen Alkoholkranken berichtet (Heinz et al. 2002).

Interessanterweise wurde bei gesunden Frauen im Vergleich zu Männern eine höhere Serotonin 5-HT1A Rezeptor Bindung in verschiedenen Hirnregionen, einschließlich des DR und limbischer Kerngebiete, beschrieben (Parsey et al. 2002). Da 5-HT1A Auto-Rezeptoren die serotonerge Neurotransmission vermindern (Stahl 1998), könnte dieser Befund zu der höheren Vulnerabilität von Frauen im Vergleich zu Männern, an einer atypischen Depression zu erkranken, beitragen. Die Hypothese einer größeren Vulnerabilität bei Frauen für eine verminderte serotonerge Funktion wird auch bestärkt durch eine aktuelle Studie, in der gesunde Frauen, im Gegensatz zu Männern, eine gestörte Verarbeitung emotionaler Stimuli nach Tryptophan-Depletion aufwiesen (Harmer et al. 2003). An der Verarbeitung emotionaler Reize sind die Amygdala Kerne maßgeblich beteiligt (Goldstein et al. 1996). Weiterhin übt die Amygdala einen stimulierenden Einfluss auf die HPA Achse aus und ist wichtig für eine HPA Aktivierung durch afferente DR Neurone (Weidenfeld et al. 1997; Weidenfeld et al. 2002). Somit könnte eine bei Frauen [Seite 106↓]erhöhte Anfälligkeit für eine Minderung der serotonergen Neurotransmission die Entwicklung einer HPA Unteraktivität und somit die Entstehung einer Depression mit atypischen Merkmalen begünstigen.

Zusätzlich wurde beschrieben, dass eine Reduktion der Serotoninsynthese in den Raphe Kernen zu einer Zunahme der Tiefschlafdauer führt (Gao et al. 2002), ein Mechanismus, der die von uns beobachtete Tiefschlafvermehrung, vor allem bei Patientinnen mit atypischer Depression, gut erklären könnte. Weiterhin wurde vor kurzem berichtet, dass bei weiblichen im Vergleich zu männlichen Tieren die Aktivität serotonerger Raphe Neurone niedriger ist, da bei letzteren eine geringere GABA-vermittelte tonische Hemmung vorliegt (Klink et al. 2002). Diese aktuelle Untersuchung ergänzt somit die mehrfach beschriebene Beobachtung, dass Östrogene die GABAerge Neurotransmission fördern, sowohl über eine vermehrte Rezeptor Expression als auch über eine Stimulierung der GABA Freisetzung (Herbison and Fenelon 1995; Herbison 1997). Diese Befunde könnten auch eine Erklärung dafür sein, dass vor allem bei jüngeren Frauen mit depressiven Symptomen atypische Merkmale häufig (und eigentlich nicht atypisch) sind (Maes 2002; Thase 1998). Andererseits können Östrogenen, wie oben beschrieben, die serotonerge Neurotransmission auch fördern (Klink et al. 2002; Lu and Bethea 2002; McEwen 2002), so dass die Einflüsse gonadaler Steroide auf die serotonergen Neurone in verschiedenen Kerngebieten unterschiedlich sein können.

Zusammengenommen legen diese verschiedenen Untersuchungen die Hypothese nahe, die durch unsere Daten weiter unterstützt wird, dass einerseits Frauen mit Major Depression häufiger als Männer sogenannte atypische Merkmale aufweisen und dass diese Symptome Ausdruck einer relativen Untererregung vor allem des serotonergen afferenten Systems und einer verminderten CRH Freisetzung und HPA Aktivität sein könnten. Unsere Beobachtung, dass Frauen mit atypischer Depression eine niedrige Power im Bereich der Spindelfrequenz, die durch CRH stimuliert wird, aufwiesen [(Antonijevic et al. 1999a; Antonijevic et al. 1999b) und Kapitel 3 und 8], liefert einen weiteren Baustein zu dieser Hypothese. Interessanterweise wurde berichtet, dass Nahrungsaufnahme zu einer deutlichen CRH Freisetzung in der Amygdala führt (Merali et al. 1998), die wiederum einen aktivierenden Einfluss auf die HPA Achse ausübt (Weidenfeld et al. 1997; Weidenfeld et al. 2002). Somit könnte die häufig vermehrte Nahrungsaufnahme bei Patienten mit atypischer Depression einen Kompensations-versuch darstellen, die verminderte CRH Sekretion zu stimulieren. Auch beobachteten wir, dass vor allem Patientinnen mit Major Depression eine vermehrte Leptin Sekretion aufweisen (Antonijevic et al. 1998). Leptin, ein Zytokin, das aus Fettzellen freigesetzt wird, stimuliert die CRH Freisetzung (Hanson and Dallman 1995; Raber et al. 1997; Schwartz [Seite 107↓]et al. 1996) und reduziert die Nahrungsaufnahme (Hanson and Dallman 1995; Tomaszuk et al. 1996). Da in unserer Studie zur Leptin Sekretion keine Unterteilung der Patienten nach atypischen und nicht atypischen Merkmalen vorgenommen wurde (Antonijevic et al. 1998), kann man nur vermuten, dass die Erhöhung der Leptin Konzentration vor allem bei Patientinnen mit Major Depression dadurch bedingt war, dass ein nicht unerheblicher Teil der Patientinnen atypische Merkmale aufgewiesen hat (anhand der Krankenakten gibt es dafür, wenn auch retrospektiv erhoben, Hinweise). Dies wiederum würde die Hypothese stützen, dass vor allem bei Patientinnen mit Major Depression atypische Symptome nicht selten sind und assoziiert sind mit einer lediglich diskreten, aber chronischen inflammatorischen Zytokinsekretion, die auch einen Kompensationsmechanismus darstellen könnten, um die HPA Achse zu aktivieren. Zusammenfassend erscheint somit eine initiale Therapie mit einem SSRI insbesondere bei Patientinnen mit atypischer Depression empfehlenswert, mit dem Ziel, eine Aktivierung auf neuronaler Ebene (insbesondere die serotonerge Neurotransmission und die HPA Achse) und damit auch auf der Verhaltensebene zu erreichen.

Wie oben bereits angedeutet, könnten auch Immunmechanismen beitragen zu der Entwicklung und höheren Prävalenz atypischer Symptome einer Depression bei Frauen (Korf et al. 2002). So ist bekannt, dass Frauen eine höhere Vulnerabilität für autoimmune Erkrankungen aufweisen, die durch ein relatives Überwiegen der zellulären (Th1) Immunreaktionen bedingt sind und eine vermehrte pro-inflammatorische Zytokinsekretion aufweisen (Elenkov and Chrousos 2002; Whitacre et al. 1999; Whitacre 2001). Für diese immunologischen Geschlechtsunterschiede scheinen gonadale Steroide eine wichtige Rolle zu spielen (Bebo et al. 1998; Kim et al. 1999; Kim and Voskuhl 1999).

Pro-inflammatorische Zytokine beeinflussen konzentrationsabhängig die schlafendokrine Regulation: So führen niedrige Konzentrationen zu einer Abnahme der Wachzeiten und zu einer Zunahme von Tiefschlaf, während hohe Konzentrationen gegensätzliche Veränderungen bewirken (Lancel et al. 1996b; Mullington et al. 2000; Opp et al. 1989; Payne et al. 1993; Pollmächer et al. 2002). Dazu passt auch die Beobachtung, dass das pro-inflammatorische Zytokin IL-1β in niedriger Konzentration die Aktivität des LC hemmt, während höhere Konzentrationen zu einer Aktivierung führen (Borsody and Weiss 2002). Eine reduzierte Aktivität des LC wiederum ist kritisch für die normale Schlafregulation, insbesondere für REM und Tiefschlaf (Aston-Jones and Bloom 1981; Aston-Jones et al. 2001). Kürzlich wurde auch gezeigt, dass eine gesteigerte Tagesmüdigkeit einhergeht mit einer vermehrten Sekretion der pro-inflammatorischen Zytokine IL-6 und TNFα während des Tages (Vgontzas and Chrousos 2002). Weiterhin wurde ein Zusammenhang beschrieben zwischen einer vermehrten Sekretion des pro-inflammatorischen Zytokins IL-[Seite 108↓]6 und depressiven Symptomen (Bonaccorso et al. 2001; Maes et al. 1997; Maes et al. 2001; Musselman et al. 2001). Auch wurde vermutet, dass es eine Beziehung zwischen einer verstärkten IL-1β Sekretion und der Entwicklung depressiver Symptome gibt (Anisman et al. 1999b; Owen et al. 2001), wobei insbesondere IL-1β als ‘trait marker’ vorgeschlagen wurde, der mit einem frühen Krankheitsbeginn und einem chronischen Verlauf assoziiert sein könnte (Anisman et al. 1999b). Obwohl verschiedene Studien auch die Zytokinsekretion in Abhängigkeit von den klinischen Merkmalen (atypische vs nicht atypische und melancholische Depression und Dysthymie) untersucht haben (Anisman et al. 1999a; Rothermundt et al. 2001a; Rothermundt et al. 2001b; Zaharia et al. 2000), scheint bisher eine sichere Abgrenzung dieser Unterformen der Depression anhand des Zytokinprofils nicht möglich. Basierend auf den vorliegenden Befunden erscheint jedoch die Vermutung berechtigt, dass eine mässige aber chronische pro-inflammatorische Zytokinsekretion im Sinne einer Th1 Immunreaktion, die durch eine verminderte HPA Aktivität begünstigt wird (Elenkov and Chrousos 2002), zu der Entwicklung einer atypischer Depression beitragen kann (siehe Abbildung 30).

Andererseits können pro-inflammatorische, aber auch anti-inflammatorische Zytokine die CRH Sekretion stimulieren (Barkhudaryan and Dunn 1999; Huitinga et al. 2000; Leonard 2001; Opp and Imeri 2001; Smith et al. 1999). Interessanterweise scheinen die schlafendokrinen Effekte pro-inflammatorischer Zytokine abhängig zu sein von der (genetisch determinierten) Aktivierbarkeit der CRH Sekretion und HPA Aktivität (Opp and Imeri 2001): So zeigten Tiere mit einer verminderten Ansprechbarkeit der HPA Achse nach Gabe von IL-1β einen schnellen und sehr ausgeprägten Anstieg der Tiefschlafdauer. Bei Tieren, in denen IL-1β eine normale HPA Aktivierung induzierte, beobachteten die Autoren eine primäre Zunahme der Wachzeiten. Somit könnte es sein, dass Patienten, die eine (genetisch bedingte) verminderte Aktivierbarkeit der HPA Achse aufweisen, ein erhöhtes Risiko haben, eine Depression mit atypischen Merkmalen (mit Hypersomie statt Insomnie) zu entwickeln.

Pro-inflammatorische Zytokine stimulieren neben der HPA Achse auch den Serotonin Metabolismus und tragen daher zu einer reduzierten Verfügbarkeit von Tryptophan, einer Vorstufe des Serotonin, bei (Barkhudaryan and Dunn 1999; Leonard 2001; Maes et al. 1994; Maes et al. 2001; Song et al. 1998). Weiterhin verändern immunologische Stimuli den Tryptophan Metabolismus dahingehend, dass weniger Serotonin synthetisiert wird (Konsman et al. 2002). Interessanterweise wurde auch berichtet, dass Serotonin freie Radikale bei Entzündungen im ZNS abfangen und somit eine neuroprotektive Wirkung ausüben kann (Huether et al. 1997). Insbesondere wurde für Antidepressiva, die die [Seite 109↓]serotonerge Neurotransmission fördern, eine Modulation des Zytokinprofils beschrieben: Nämlich eine Verminderung der pro-inflammatorischen Zytokinsekretion und eine vermehrte Freisetzung anti-inflammatorischer Zytokine, insbesondere des IL-10 (Kenis and Maes 2002; Kubera et al. 2001; Lin et al. 2000; Maes et al. 1999; Maes 2001). Diese Befunde sowie die klinischen Hinweise, dass Patienten mit atypischer Depression besser auf SSRI als auf TCA ansprechen, scheinen einen preferentiellen Einsatz dieser Medikamente bei entsprechender klinischer Symptomatik zu rechtfertigen. Aufgrund der oben erläuterten Überlegungen scheint es auch vorstellbar, dass zu Beginn einer Therapie mit SSRI die zusätzliche Gabe von Tryptophan die antidepressive Wirksamkeit der SSRI günstig beeinflussen könnte.

Weiterhin haben wir in der Gruppe der Patienten mit atypischer Depression einen deutlichen Geschlechtsunterschied für die ‘delta sleep ratio’ gefunden, mit normalen Werten bei Männern und deutlich erniedrigten Werten bei Frauen. Bisher ist unklar, wodurch die bei Patienten mit Major Depression beobachtete Reduzierung der ‘delta sleep ratio’ zustande kommt. Eine reduzierte ‘delta sleep ratio’ wurde einerseits bei sehr jungen Frauen mit Major Depression beobachtet (Armitage et al. 2001) und wurde andererseits in einer weiteren Studie mit einem frühen Rückfall assoziiert (Buysse et al. 1997; Kupfer et al. 1990), so dass dieser Parameter Ausdruck für die Chronizität der depressiven Störung sein könnte. Um diese Möglichkeit zu untersuchen, sind prospektive polysomnographische Studien bei Patienten mit Major Depression notwendig. Interessanterweise scheint auch Serotonin für eine normale Verteilung von Tiefschlaf und Delta Aktivität wichtig zu sein (Murck et al. 2001), so dass die Reduktion des Tiefschlaf-Quotienten und der ‘delta sleep ratio‘ auch Ausdruck einer verminderten serotonergen Neurotransmission bei Patientinnen mit atypischer Depression sein könnte.

Da bei Patientinnen mit MS die ‘delta sleep ratio’ unter einer längerfristigen Gabe eines Glukokortikoids abnahm, könnte auch die Funktionsfähigkeit der GR eine Rolle für die normale ‘delta sleep ratio’ spielen. Unter einer mehrtägigen Glukokortikoidgabe kann man annehmen, dass die Verfügbarkeit zerebraler, einschliesslich hippokampler, GR reduziert wird, im Sinne einer ‘down regulation’ (Liberzon et al. 1999; Webster et al. 1997)]. Eine verminderte Funktion zerebraler GR, entweder aufgrund einer reduzierten Expression oder aufgrund dysfunktionaler Postrezeptor-Mechanismen, wäre auch bei Patienten mit nicht atypischer Depression zu erwarten (Holsboer 2000; Karanth et al. 1997; Modell et al. 1997). In der Tat fanden wir bei Patienten mit nicht atypischer Depression, unabhängig vom Geschlecht, eine deutliche Reduzierung der ‘delta sleep ratio’. Ob das Fehlen eines Geschlechtsunterschieds in dieser Patientengruppe darauf zurückzuführen ist, dass die Schwere der depressiven Störung bzw. der GR Dysfunktion bei Männern und Frauen [Seite 110↓]vergleichbar war, kann derzeit nicht beantwortet werden. Andererseits zeigten unsere Daten jedoch bei dieser Patientengruppe geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich anderer depressions-typischer Schlaf-EEG Parameter, sowohl unter der Plazebo Bedingung als auch nach pulsatiler Verabreichung von GHRH. Somit unterstreichen unsere Daten die Dringlichkeit, Befunde depressiver Patienten unter Berücksichtigung des Geschlechts auszuwerten, auch im Hinblick auf mögliche geschlechtsspezifische Behandlungsansätze.

Bei Patienten mit nicht atypischer Depression wird heute in der Überaktivität der HPA Achse, einschliesslich der gesteigerten hypothalamischen CRH Sekretion, eine zentrale pathophysiologische Veränderung gesehen [(Gold et al. 2002; Holsboer 1989; Holsboer 1995; Holsboer 1999) und Abbildung 30]. Da wir anhand unserer Untersuchungen vermuten können, dass bei gesunden Menschen die hypothalamische CRH Sekretion durch das Geschlecht beeinflusst wird (Antonijevic et al. 1999b), scheint es nicht unwahrscheinlich, dass auch bei Patienten mit Major Depression Geschlechts­unterschiede der schlafendokrinen Regulation bestehen. Dies ist insbesondere zu erwarten, wenn eine gesteigerte pro-inflammatorische Zytokinsekretion, die bevorzugt bei Frauen zu beobachten ist (Elenkov and Chrousos 2002; Whitacre et al. 1999; Whitacre 2001), zur Pathophysiologie der Major Depression beiträgt (Korf et al. 2002).

Interessanterweise können pro-inflammatorische Zytokine die HPA Achse sensibilisieren, so dass auch ohne weitere Immunstimulation die erhöhte Aktivität der HPA Achse und der afferenten noradrenergen Neurone über längere Zeit erhalten bleibt (Huitinga et al. 2000; Schmidt et al. 2001; Tilders et al. 1999). Auch wurde nach einer einmaligen Immunstimulation eine überschiessende neuroendokrine Reaktion sowohl auf Stress als auch auf eine erneute Immunstimulation beschrieben (Jansen et al. 2003). Stress-Situationen, als auch immunologische Reize, aktivieren afferente katecholaminerge Neurone und die HPA Achse, wodurch auch die limbischen Kerngebiete und insbesondere die Amygdala, stimuliert werden (Elenkov and Chrousos 2002; Gold and Chrousos 2002). Die Amygdala spielt eine herausragende Rolle für das emotionale Gedächtnis (Cahill et al. 1996; McGaugh et al. 1996; Roozendaal et al. 1997) und die Integration emotionaler Stimuli (Goldstein et al. 1996). Weiterhin werden emotionale Erinnerungen in den Amygdala Kernen sowohl durch Aktivierung von GR infolge der stress-bedingten Kortikosteroid Freisetzung als auch durch Aktivierung afferenter noradrenerger Neurone über Beta-adrenerge Rezeptoren verstärkt (Roozendaal et al. 1999; Roozendaal 2000). Auch wurde beschrieben, dass erhöhte Kortikosteroid-Konzentrationen in der Amygdala die hypothalamische CRH Expression stimulieren (Shepard et al. 2003). Bei Patienten mit Major Depression wird eine verstärkte Aktivierung [Seite 111↓]der Amygdala Kerne angenommen (Drevets 1999; Frodl et al. 2002). Da eine Aktivierung der Amygdala Kerne zu einer Verstärkung der HPA Aktivität beitragen kann (Weidenfeld et al. 1997; Weidenfeld et al. 2002), könnte eine durch immunologische Stimuli hervorgerufene Sensibilisierung der HPA Achse zu einer chronischen HPA Überaktivität mit gesteigerter zentraler CRH Sekretion führen.

Einen weiteren Baustein in diesem Teufelskreis könnte die CRH-induzierte verminderte Bluthirnschrankenfunktion darstellen (Esposito et al. 2001; Esposito et al. 2002), die wiederum den Übertritt pro-inflammatorischer Zytokine ins ZNS erleichtern könnte. Da pro-inflammatorische Zytokine die negative Rückkopplung der HPA Achse beeinträchtigen können, indem sie die Affinität hippokampaler MR für Kortisol vermindern (Schöbitz et al. 1994b), würde auch dieser Mechanismus dazu beitragen, die HPA Überaktivität aufrechtzuerhalten. In der Tat wurde postuliert, dass neben der vermehrten hypothalamischen CRH Sekretion die verminderte negative Rückkopplung durch Kortisol über MR und GR einen wichtigen Aspekt der Pathophysiologie affektiver Störungen darstellt (Holsboer 2000; Modell et al. 1997).

Interessanterweise beobachteten wir, dass die Gabe von GHRH im Sinne eines Gegenspielers der gesteigerten CRH Freisetzung nur bei männlichen Patienten die depressions-typischen schlafendokrinen Veränderungen günstig beeinflusste, während bei Patientinnen die schlafendokrinen Störungen noch verstärkt wurden. Eine mögliche Interpretation dieser Befunde ist, dass bei männlichen Patienten eine verminderte GHRH Freisetzung aufgrund einer erhöhten hypothalamischen CRH Sekretion entscheidend für die schlafendokrine Dysregulation ist und daher die Gabe von GHRH, zumindest vorübergehend, dieser Veränderung entgegenwirken kann. Bei Frauen hingegen vermuten wir, aufgrund der stärker pulsatilen GH Sekretion und der höheren Kortisolsekretion und Spindelaktivität zu Beginn der Schlafperiode, dass auch physiologischerweise die GHRH Sekretion zu diesem Zeitpunkt weniger dominant ist. In diesem Falle würde die wiederholte Gabe von GHRH bei Frauen, im Gegensatz zu Männern, nicht die physiologische Situation imitieren. Vielmehr könnte die wiederholte Gabe von GHRH eine Störung darstellen und zu der beobachteten Verschlechterung der Schlafes und der Aktivierung der HPA Achse bei Frauen beitragen. Ob eine einmalige Gabe oder eine geringe Dosis von GHRH bei Frauen wirkungsvoller wäre, kann derzeit nicht beurteilt werden.


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10.4  Über die mögliche Rolle inflammatorischer Reaktionen für schlaf­endokrine Veränderungen bei Patienten mit Major Depression

Schliesslich haben wir gezeigt, dass bei Patientinnen mit einem akuten MS Schub und somit einer akuten inflammatorischen Reaktion, eine längerfristige Glukokortikoidgabe zu Schlafveränderungen führt, die den Veränderungen, wie sie bei Patienten mit typischer Major Depression beschrieben werden, sehr ähnlich sind (Antonijevic and Steiger 2003). Insbesondere beobachteten wir bei Patientinnen mit MS eine kontinuierliche Abnahme der ‘delta sleep ratio’ unter einer längerfristigen Kortikoidtherapie, während vor Behandlung die ‘delta sleep ratio’ nicht wesentlich verändert war. Weiterhin scheint eine akute, aber moderate Inflammation, wie sie bei Patienten mit einem MS Schub auftritt, zwar zu einer Tiefschlafvermehrung zu führen, aber kaum weitere Veränderungen des Schlaf EEG zu induzieren (Lancel et al. 1996b; Mullington et al. 2000). Auch fanden wir nach akuter Glukokortikoidgabe keine deutlichen Veränderungen. Das Fehlen einer weiteren Zunahme von Tiefschlaf, wie nach Kortikoidgabe beschrieben (Bohlhalter et al. 1997; Friess et al. 1994), könnte daran liegen, dass die Patientinnen schon zu Baseline eine deutliche Verlängerung der Tiefschlafdauer aufwiesen. Ob es sich somit um einen ‘ceiling’ Effekt handelt, oder ob das Fehlen der Tiefschlafveränderungen unter akuter Glukokortikoidgabe ein Zeichen für eine GR und/oder MR Funktionsstörung ist, können wir mit unserer Studie nicht beantworten. Jedoch ist vermutet worden, dass bei Patienten mit MS eine GR Funktionsstörung vorliegt und daher eine verminderte negative Rückkopplung besteht, die weiter verstärkt werden könnte durch die inflammatorische Reaktion (Grasser et al. 1996; Schöbitz et al. 1994b; Then Bergh et al. 1999a). Somit könnte die längerfristige Glukokortikoid Gabe, anders als eine akute kurzfristige Gabe, eine vorliegende GR Funktionsstörung bei MS Patienten noch verstärken.

Zusammengenommen zeigen diese Befunde bei MS Patienten depressions-typische Veränderungen der schlafendokrinen Regulation unter mehrtägiger hochdosierter Glukokortikoidbehandlung auf, die auf eine erhöhte Vulnerabilität für affektive Störung hinweisen könnten. Zwei unserer Patientinnen entwickelten innerhalb weniger Wochen nach Beendigung der Kortikoidtherapie eine depressive Symptomatik im Sinne einer typischen Major Depression. Diese beiden Patientinnen hatten jedoch nicht besonders deutliche Veränderungen unter der Glukokortikoidtherapie aufgewiesen. Es ist jedoch bei Patienten mit Major Depression beschrieben worden, dass eine reduzierte ‘delta sleep ratio’ bei klinischer Remission mit einem erhöhten Risiko für eine erneute Erkrankung verbunden ist (Buysse et al. 1997; Kupfer et al. 1990; Kupfer 1995; Lee et al. 1993). Da wir lediglich Follow-up Befunde über sechs Monate haben, können wir zum jetzigen Zeitpunkt keine Aussagen dazu machen, ob die beobachteten Veränderungen, und [Seite 113↓]insbesondere die verminderte ‘delta sleep ratio’, auch bei MS Patienten eine erhöhte Vulnerabilität für die Entwicklung einer depressiven Störung darstellen.

Verschiedene Studien haben bei MS Patienten eine erhöhte Inzidenz depressiver Symptome beschrieben (Feinstein and Feinstein 2001; Garland and Zis 1991). Da diese nicht nur als Ausdruck einer psychologischen Reaktion auf eine schwere chronische Erkrankung interpretiert werden und nicht notwendigerweise mit der Schwere der körperlichen Beeinträchtigung korrelieren, sondern durchaus auch in frühen Phasen der MS auftreten, wenn körperliche Beschwerden kaum oder wenig im Vordergrund stehen (Garland and Zis 1991; Schiffer et al. 1983), stellt sich die Frage nach den zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen. So wurden pro-inflammatorische Zytokine mit depressiven Symptomen assoziiert (Anisman et al. 1999b; Maes et al. 1995; Maes et al. 1997; Musselman et al. 2001; Owen et al. 2001), die insbesondere bei MS Patienten in einem frühen Krankheitsstadium, in dem noch die akute inflammatorische Aktivität überwiegt, zu depressiven Symptomen beitragen könnten. Diese Hypothese wird unterstützt durch die Beobachtung einer Reduktion der pro-inflammatorischen Zytokinsekretion unter einer erfolgreichen antidepressiven Pharmakotherapie bei MS Patienten (Mikova et al. 2001; Mohr et al. 2001). Andererseits wurde auch eine Korrelation zwischen der Schwere der depresssiven Störung und der körperlichen Beeinträchtigung beschrieben (Zorzon et al. 2001). Weiterhin wurde beobachtet, dass Patienten mit progredienter MS eine ausgeprägtere HPA Überaktivität aufweisen als Patienten mit schubförmig-remittierender MS und die HPA Aktivität korrelierte mit der körperlichen Beeinträchtigung (Then Bergh et al. 1999b). Somit scheint es wahrscheinlich, dass in den verschiedenen Phasen der MS unterschiedliche Mechanismen zur HPA Überaktivität und der depressiven Symptomatik beitragen können.

Interessanterweise wurde zwischen HPA Aktivität und akut entzündlichen zerebralen Läsionen eine inverse Korrelation bei MS Patienten beschrieben (Schumann et al. 2002). Dieser Befund wird unterstützt durch tierexperimentelle Studien, die einen protektiven Effekt einer HPA Aktivierung auf inflammatorische Schübe gezeigt haben (Levine and Saltzman 1987; Whitacre et al. 1998). Somit könnte einerseits eine HPA Überaktivität die akut inflammatorische Komponente der MS günstig beeinflussen, während eine protrahierte HPA Überaktivität zu einer dauerhaften neuronalen Schädigung beitragen könnte. Diese Hypothese wird durch die beschriebene Korrelation zwischen HPA Aktivität und körperlicher Beeinträchtigung (als Ausdruck einer neuronalen Schädigung) gestärkt (Then Bergh et al. 1999b). In der Tat wird auch bei Patienten mit Major Depression ein Zusammenhang zwischen HPA Überaktivität und Untergang von Neuronen von manchen Autoren angenommen und auf eine GR Aktivierung durch hohe Kortisolkonzentrationen [Seite 114↓]zurückgeführt (Sapolsky 1987; Sheline et al. 1996; Sheline et al. 1999). Somit könnte eine protrahierte Glukokortikoidbehandlung von MS Patienten zu einer neuronalen Schädigung, vor allem im Hippokampus, beitragen und dadurch die HPA Überaktivität, aufgrund einer beeinträchtigten negativen Rückkopplung, weiter begünstigen. Diese Überlegungen würden eine kurzfristige Gabe von Glukokortikoiden zur Behandlung eines MS Schubes favorisieren.

Da in unserer Studie an MS Patienten ausschliesslich Frauen teilgenommen haben, bleibt derzeit die Frage offen, inwieweit die von uns beobachteten Schlaf-EEG Veränderungen einerseits im Rahmen eines akuten MS Schubes und andererseits unter einer Kortikosteroidbehandlung geschlechtsspezifisch sind. Möglicherweise könnte die von uns vermutete höhere hypothalamische CRH Sekretion, zusammen mit der bekannten stärkeren pro-inflammatorischen Immunreaktion bei Frauen, die durch Kortikosteroidgabe ausgelösten schlafendokrinen Veränderungen bei MS verstärken. Jedoch erkranken deutlich mehr Frauen als Männer an MS, so dass unsere Befunde, selbst wenn auf Patientinnen mit MS beschränkt, für einen Grossteil der Patienten relevant wären.

10.5 Zusammenfassende Schlussfolgerung

Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass bei gesunden Kontrollpersonen als auch bei Patienten mit Major Depression die schlafendokrine Regulation geschlechtsspezifische Unterschiede aufweist. Basierend auf Daten aus der Literatur und aus eigenen Arbeiten scheint es wahrscheinlich, dass geschlechtsspezifische pathophysiologische Veränderungen zu diesen Unterschieden im Rahmen einer Major Depression beitragen.

Weiterhin stellen wir die Hypothese auf, dass sogenannte atypische Symptome der Depression bei jüngeren Frauen eher häufig sind und in einer Unteraktivität der HPA Achse (vielleicht als Ausdruck einer genetisch bedingten Untererregbarkeit), der afferenten, aktivierenden Serotoninneurone und der Amygdala Kerne begründet liegen. Zu dieser Konstellation könnte auch eine chronische, aber moderate inflammatorische Immunreaktion beitragen. Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit nicht atypischer Depression Zeichen einer Überaktivität der HPA Achse und der Amygdala Kerne auf, die sich im Sinne eines Teufelskreises gegenseitig verstärken und afferente katecholaminerge Neurone einbeziehen können. Die Möglichkeit, dass eine durch inflammatorische Zytokine hervorgerufene Sensibilisierung der HPA Aktivität zu dieser Entwicklung beiträgt scheint plausibel und sollte in zukünftigen Studien überprüft werden.


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Diese Überlegungen sind insbesondere im Hinblick auf die beobachteten geschlechtsspezifischen Behandlungserfolge unter antidepressiver Pharmakotherapie von unmittelbarer klinischer Relevanz. Weiterhin unterstreichen aber unsere Daten auch die Wichtigkeit, reliable klinische und neurobiologische Korrelate zu identifizieren, die eine Einteilung depressiver Patienten nach den zugrundeliegenden pathophysiologischen Veränderungen erlauben. Dies kann einerseits dazu beitragen, die Pharmakotherapie und damit den Behandlungserfolg bei Patienten mit affektiven Erkrankungen zu optimieren, und andererseits neue und spezifischere Behandlungsstrategien für Patienten mit Major Depression zu entwickeln.


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02.06.2005