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Die verminderte Ansprechbarkeit der Hypophyse während des Tiefschlafes für CRH wird nicht imitiert durch die Gabe von GHRH

In der entsprechenden Publikation finden sich weitere Details zur Studie, zum Studiendesign, zu den Ergebnissen, sowie zu der Diskussion der Daten (Antonijevic et al. 1999a).

3.1 Einleitung

GHRH wird als ein wichtiger Faktor angesehen für den zu Beginn der Schlafperiode vorherrschenden Tiefschlaf (Ehlers et al. 1986; Kerkhofs et al. 1993; Marshall et al. 1996; Obál Jr. et al. 1988; Obál Jr. et al. 1996; Steiger et al. 1992). So konnte an Tieren und Menschen gezeigt werden, dass die Gabe von GHRH zu Beginn der Ruheperiode zu einer Tiefschlafvermehrung führt (Ehlers et al. 1986; Kerkhofs et al. 1993; Marshall et al. 1996; Obál Jr. et al. 1988; Obál Jr. et al. 1996; Steiger et al. 1992). Im Gegensatz dazu fördert die Gabe von CRH die Schlaf-EEG Aktivität in den höheren Frequenzbereichen, reduziert Tiefschlaf und die nächtliche GH Sekretion (Ehlers et al. 1986; Holsboer et al. 1988). Die physiologische Relevanz des Verhältnisses von GHRH zu CRH wird unterstrichen durch Befunde, dass im Alter einerseits die Ansprechbarkeit der Hypophyse auf GHRH und andererseits die Menge an Tiefschlaf und Delta Aktivität abnehmen (Guldner et al. 1997; Iovino et al. 1989; Lauer et al. 1991). Auch zeigen Patienten mit Major Depression eine Verminderung von Tiefschlaf und Delta Aktivität, ein Befund der als Ausdruck einer Überaktivität der HPA Achse und damit einer Verschiebung des Verhältnisses von GHRH und CRH zugunsten von CRH interpretiert wird (Holsboer 1995; Lauer et al. 1991; Steiger et al. 1994).

Andererseits reduziert Tiefschlaf die Ansprechbarkeit der Hypophyse auf ACTH, und trägt somit dazu bei, dass die HPA Aktivität zu Beginn der Nacht niedrig ist (Bierwolf et al. 1997; Born et al. 1997; Späth-Schwalbe et al. 1993; Weitzman et al. 1983). Weiterhin wurde gezeigt, dass MR eine Rolle spielen für die verminderte Ansprechbarkeit der HPA Achse zu Beginn der Schlafperiode (Born et al. 1997; Valentino et al. 1983). Da GHRH, wie oben geschildert, Tiefschlaf födern kann, stellte sich die Frage ob GHRH zu der verminderten Reagibilität der HPA Achse zu Schlafbeginn beiträgt. Daher haben wir bei sieben jungen gesunden männlichen Probanden untersucht ob die Gabe von GHRH zu Beginn der Nacht, ähnlich wie Tiefschlaf, die Stimulierung der HPA Achse durch CRH reduziert (Antonijevic et al. 1999a).


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3.2  Studiendesign

Jeder Proband unterzog sich im Abstand von einer Woche und in randomisierter Reihenfolge 4 Schlafuntersuchungen, die jeweils aus einer Adaptations- und einer nachfolgenden Untersuchungsnacht bestanden. Die 4 Untersuchungsprotokolle lauteten: A) Lichts aus um 23:00 h, Gabe von 50µg CRH (intravenös) während der ersten Tiefschlaf Period; B) Lichts aus um 01:00 h, Gabe von 100µg GHRH (intravenös) um 23:00 h gefolgt von der CRH 50µg (intravenös) um 23:30 h; C) Lichts aus um 01:00 h, Gabe von CRH 50µg (intravenös) um 23:30 h; D) Lichts aus um 23:00 h, Gabe von Plazebo (=Kochsalzlösung).

Neben der Aufzeichnung des Schlaf EEG von 23:00 – 07:00 h wurde im Abstand von 20 Minuten Blut gewonnen zur Analyse der nächtlichen Sekretion von GH, Kortisol und ACTH.

3.3 Ergebnisse

Die ACTH und Kortisol Sekretion nach Gabe von CRH im Wachzustand war deutlich höher als bei Gabe während der ersten Tiefschlafperiode, während die Vorbehandlung mit GHRH keine Reduktion der CRH-induzierten ACTH und Kortisol Freisetzung bewirkte (siehe Abbildung 9).

Abbildung 9:CRH Effekte auf die Kortisol- und ACTH-Sekretion sind schlafabhängig
Wenn die Gabe von CRH zu Beginn der ersten Tiefschlafperiode erfolgte, zeigte sich kein signifikanter Anstieg der ACTH und Kortisol Werte im Vergleich zur Plazebo Bedingung. Im Gegensatz dazu führte die Gabe von CRH im Wachzustand zu einer signifikanten ACTH und Kortisol Erhöhung, unabhängig von der vorangehenden Gabe von GHRH (*=Friedman Test p<0.05). Alle Angaben als Mittelwerte für die erste Nachthälfte.


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Abbildung 10:CRH stimuliert Spindelaktivität im Schlaf EEG
Wenn CRH in der ersten Tiefschlafperiode verabreicht wurde (Protokoll A), war ein signifikanter Anstieg der Spindel Power über die ersten drei Schlafzyklen im Vergleich zur Plazbo Nacht zu beobachten (*=Friedman Test p<0.05), während für Protokolle B und C, nur ein Trend zu einer Spindelerhöhung im Vergleich zur Plazebo Nacht gesehen wurde (p<0.1). Es fand sich jedoch ein signifikant geringerer Anstieg der Spindelaktivität wenn der CRH Gabe vor Schlafbeginn eine Gabe von GHRH vorausging (Protokoll C vs B; ‡=Friedman Test, p<0.05).
Im Gegensatz dazu zeigte sich im Delta Frequenzbereich lediglich ein Anstieg im Vergleich zu Plazebo in Protokollen B und C, wenn der Einschlafbeginn verzögert wurde (*=Friedman Test, p<0.05), während die Gabe von GHRH keinen signifikanten zusätzlichen Effekt bewirkte. Alle Angaben als Mittelwert±Standardfehler der Änderung der Aktivität im entsprechenden Frequenzbereich im Vergleich zu Plazebo über die Gesamtnacht.

Die Gabe von CRH führte zu einer signifikanten Vermehrung der Sigma Aktivität, unabhängig davon, ob die Gabe während des Schlafes oder im Wachzustand erfolgte. Diese Sigma Stimulierung wurde durch die Gabe von GHRH vor der Gabe von CRH vermindert (siehe Abbildung 10).

3.4 Diskussion

Unsere Ergebnisse zeigten, dass während des Tiefschlafes die Stimulierbarkeit der hypophysären ACTH Sekretion durch CRH deutlich reduziert ist, während die Gabe von GHRH im Wachzustand keine Reduktion der CRH-induzierten ACTH und Kortisolfreisetzung bewirkte. Somit scheint die veränderte Ansprechbarkeit der Hypophyse auf CRH während des Tiefschlafes nicht primär Ausdruck einer vermehrten GHRH Freisetzung zu sein.


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Auch schien die Gabe von CRH keinen Einfluss auf die GHRH oder schlaf-induzierte GH Freisetzung zu haben, so dass unsere Daten nahelegen, dass die beiden Releasing Hormone keine antagonistische Wirkung an der Hypophyse aufweisen. Unsere Daten schließen jedoch nicht aus, dass die endogene GHRH Sekretion zu Beginn der Nacht maßgeblich an der Generation von Tiefschlaf beteiligt ist, was wiederum die beobachtete verminderte Ansprechbarkeit der Hypophyse auf CRH bedingen kann. Weiterhin unterstützen unsere Daten die Hypothese, dass GHRH und CRH gegensätzliche Effekte auf das Schlaf EEG ausüben: So förderte GHRH die Tiefschlaf- und Delta Aktivität vor allem im dritten Schlafzyklus, während CRH zu einer Erhöhung der Sigma Aktivität führte, die in allen drei Schlafzyklen sichtbar wurde. Interessanterweise fanden wir nach Vorbehandlung mit GHRH eine Verminderung der CRH-induzierten Sigma Aktivität.

Obwohl bisher nicht ausreichend geklärt ist, wie CRH die Sigma Aktivität moduliert, so erscheint es möglich dass thalamokortikale CRH Neurone, in denen GABA co-lokalisiert ist (Meister and Hökfelt 1988), GABA freisetzen und über GABA-A Rezeptor Aktivierung zur moderaten Hyperpolarisation thalamokortikaler Neurone und letztlich zur Sigma Aktivität beitragen. Andererseits könnte CRH auch direkt an thalamokortikalen Neuronen eine Hyperpolarisation bewirken und somit zur Stimulierung von Sigma Aktivität führen (Eberly et al. 1983). Eine Stimulierung der Sigma Aktivität durch Kortisol oder ACTH hingegen schient wenig wahrscheinlich, da die Sekretion von ACTH und Kortisol, im Gegensatz zu der Stimulierung von Sigma Aktivität, signifikant unterschiedlich war nach Gabe von CRH im Wachzustand oder während des Tiefschlafes. Da GHRH den Tiefschlaf und die Delta Aktivität förderte, und die CRH-induzierte Sigma Aktivität reduzierte, unterstreichen unsere Daten auch die inverse Beziehung zwischen Sigma und Delta Aktivität (Nunez et al. 1992).

Da unsere Daten zeigten, dass die Tiefschlaf-vermittelte verminderte Ansprechbarkeit der HPA Achse nicht maßgeblich durch GHRH vermittelt ist, unterstützen diese Befunde die Rolle der MR (Born et al. 1997). Daneben könnte die im Tiefschlaf niedrige Aktivität der afferenten katecholaminergen Neurone im Hirnstamm dazu beitragen, dass keine oder nur wenig erregende Impulse zu den hypothalamischen CRH Neuronen vordringen, und somit der stimulierende Einfluss von CRH auf die ACTH Synthese weitgehend ausgeschaltete ist (Aston-Jones and Bloom 1981; Aston-Jones et al. 2001).


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02.06.2005