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Die schlafendokrine Regulation bei jungen, gesunden Menschen - Hinweise für geschlechtsspezifische Unterschiede

Zusätzliche Angaben zum Studiendesign und zu den Ergebnissen, sowie eine Diskussion der Daten finden sich in der entsprechenden Publikation (Antonijevic et al. 1999b).

4.1 Einleitung

Wie im Kapitel 3 dargestellt, ist der Schlaf eines jungen gesunden Menschen durch eine typische Schlafarchitektur und Hormonsekretion charakterisiert. Weiterhin haben wir gezeigt, dass hypothalamische Releasing Hormone, insbesondere CRH und GHRH, einen deutlichen Einfluss auf das Schlaf EEG und die nächtliche Hormonsekretion ausüben.

Dabei ist interessant, dass tierexperimentelle Studien Hinweise für einen Einfluss des Geschlechts und der weiblichen gonadalen Hormone auf die zirkadiane hypothalamische Freisetzung von CRH aus dem Hypothalamus ergeben haben (Hiroshige et al. 1973; Hiroshige and Wada-Okada 1973). Weiterhin haben Humanstudien eine geschlechtsspezifische Freisetzung sowohl von GH als auch Kortisol gezeigt (Hartman et al. 1993; Heuser et al. 1994; Ho et al. 1987; Lang et al. 1987), so dass es nahe lag, geschlechtsspezifische Charakteristika der schlafendokrinen Regulation zu untersuchen. Dies erscheint um so relevanter, als es Hinweise für einen Einfluss weiblicher gonadaler Hormone auf das Schlaf EEG bei jungen gesunden Frauen gibt (Brunner et al. 1994; Driver et al. 1996).

4.2 Studiendesign

Junge gesunde Kontrollpersonen (10 Männer und 9 Frauen) unterzogen sich an zwei aufeinanderfolgenden Tagen einer Untersuchung des Schlafes (anhand eines Schlaf EEG) und der nächtlichen Hormonsekretion. Da in einer der Nächte 4 Boli GHRH verabreicht wurden, und wir gezeigt haben, dass eine solche Behandlung keinen signifikanten Einfluss auf das Schlaf EEG und die nächtliche Hormonkonzentration in der nächsten Nacht ausübt, haben wir uns in dieser Studie auf die Plazebo Nächte beschränkt, um die Rolle des Geschlechts für die normale schlafendokrine Regulation bei jungen Menschen zu untersuchen. Blutproben zur Analyse von ACTH, Kortisol und GH wurden während der Nacht in 20-minütigen Intervallen abgenommen.


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4.3  Ergebnisse

4.3.1 Nächtliche Hormonsekretion

Bei jungen Frauen im Vergleich zu jungen Männern fanden wir signifikant höhere Kortisolkonzentrationen in der ersten Nachthälfte, während die ACTH Sekretion keine geschlechtsspezifischen Unterschiede aufwies (siehe Abbildung 11).

Abbildung 11:Die nächtliche Kortisolsekretion bei jungen Frauen und Männern
Insbesondere in der ersten Nachthälfte zeigten sich signifikant höhere Kortisolwerte bei Frauen im Vergleich zu Männern [F (1, 17) = 9.9, p<0.05]. Hingegen war der Zeitpunkt des Kortisolnadir nicht signifikant unterschiedlich (Mittelwert: 00:50 h bei Männern und 01:14 h bei Frauen). Die dargestellten Kortisolwerte zeigen Mittwerte für die beiden Gruppen an.


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Abbildung 12:Die nächtliche GH Sekretion bei jungen Frauen und Männern
Die statistische Analyse zeigte bei Männern im Vergleich zu Frauen einen gößeren Variationskoeffizienten [1.2±0.4 vs 0.8±0.2; F (1, 19) = 7.0, p<0.05] und eine geringere Anzahl von GH Werten unterhalb der mittleren Konzentration [F (1, 17) = 8.4, p<0.05] und damit eine geringe Anzahl von GH Pulsen.

Die GH Freisetzung war nur wenig und nicht signifikant höher bei den Frauen im Vergleich zu Männern. Vor allem aber zeigten sich mehrere GH Pulse im Verlauf der Nacht, während bei den Männern vor allem ein großer GH Pulse zu Beginn zu verzeichnen war (siehe Abbildung 12).

Interessanterweise beobachteten wir auch eine hochsignifikante inverse Korrelation bei den Frauen für die Kortisolfreisetzung in der ersten Nachthälfte und der GH Sekretion in der zweiten Hälfte.

4.3.2 Schlaf-EEG Analysen

Die Gesamtschlafdauer war nicht deutlich unterschiedlich bei Frauen und Männer; lediglich die Tiefschlafdauer in der zweiten Nachthälfte war bei Männern signifikant länger (1.6+1.5 Minuten vs 10.5+4.1 Minuten, p<0.05).

Die Spektralanalyse zeigte durchgehend höhere Werte bei den Frauen, wobei dies besonders deutlich für die Sigma Aktivität wurde. Um dieser allgemeinen Powererhöhung bei den Frauen Rechnung zu tragen und bessere Aufschlüsse über relative Veränderungen machen zu können, berechneten wir einerseits die Veränderung von Delta und [Seite 56↓]Sigma Aktivität (und entsprechend von Tiefschlaf und Stadium II) von der ersten zur zweiten Nachthälfte, sowie andererseits den Delta/Sigma Quotienten (‘DS ratio’).

So war der Abfall von Delta Aktivität von der ersten zur zweiten Nachthälfte, und analog der Abfall von Tiefschlaf, bei Frauen signifikant größer als bei Männer. Weiterhin war nur bei den Frauen ein Anstieg von Sigma Aktivität und Stadium II in der zweiten Nachthälfte im Vergleich zur ersten Hälfte zu beobachten [siehe auch Abbildung 3 in Antonijevic et al. 1999b]. Entsprechend fanden wir auch signifikant niedrigere Werte für den Delta/Sigma Quotienten in der zweiten Nachthälfte bei Frauen, sowie niedrigere Werte der entsprechenden Quotienten für Unterteilungen des Alpha/Sigma Bereichs [10-12 Hz, 12-14 Hz, 14-16 Hz; siehe auch Abbildung 4 in Antonijevic et al. 1999b].

Ähnlich den Ergebnissen der Schlaf-EEG Analysen für die erste und zweite Nachthälfte, fanden wir für die ersten beiden Schlafzyklen auch einen deutlicheren Abfall von Delta Aktivität, und einen relative größeren Anstieg von Sigma Aktivität bei jungen Frauen im Vergleich zu jungen Männern vom ersten zum zweiten Schlafzyklus (siehe Abbildungen 13, 14 und 15).

Abbildung 13:Delta Power Verteilung in den ersten beiden Schlafzyklen - Männer vs Frauen
Bei jungen Frauen im Vergleich zu jungen Männern zeigte die Delta Power einen deutlicheren Abfall vom ersten zum zweiten Schlafzyklus im Vergleich. Somit war die ‘delta sleep ratio’, also das Verhältnis von Delta Power im ersten zum zweiten Zyklus bei Frauen größer als bei Männern (2.1±0.21 vs 1.78±0.16). Diese Unterschiede zeigten jedoch keine Signifikanz. Alle Angaben als Mittelwert±Standardfehler.

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Abbildung 14:Sigma Power Verteilung in den ersten beiden Schlafzyklen - Männer vs Frauen
Im Gegensatz zur Delta Power zeigte die Sigma Power bei jungen Frauen einen Anstieg vom ersten zum zweiten Schlafzyklus, während sich bei jungen Männern keine Änderung zeigte. Somit war das Verhältnis von Sigma Power im ersten zum zweiten Zyklus bei Frauen kleiner als bei Männern (0.94±0.04 vs 1.0±0.04). Diese Unterschiede zeigten jedoch keine Signifikanz. Alle Angaben als Mittelwert±Standardfehler.

Abbildung 15:Delta/Sigma (12-14 Hz) in den ersten beiden Schlafzyklen – Männer vs Frauen
Der Quotient von Delta und Sigma Power im Bereich 12-14 Hz war bei Männern für den ersten und zweiten Schlafzyklus höher als bei Frauen. Andererseits fand sich bei Frauen ein ein stärkerer Abfall des Delta/Sigma Quotienten vom ersten zum zweiten Schlafzyklus und somit war das Verhältnis des Delta/Sigma Quotienten vom ersten zum zweiten Zyklus bei Frauen größer als bei Männern (2.3±0.28 vs 1.8±0.17). Dieser Unterschiede zeigte jedoch nur einen Trend zur Signifikant [F (1, 17) = 2.4, p<0.1]. Alle Angaben als Mittelwert±Standardfehler.


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4.4  Diskussion

Abgesehen von den höheren Powerwerten bei Frauen (Antonijevic et al. 1999b), die früher beschrieben und auf eine dünnere Schädelkalotte und somit einen geringeren Eingangswiderstand zurückgeführt wurden (Armitage 1995; Dijk et al. 1989), fanden wir weitere geschlechtsspezifische Charakteristika der nächtlichen schlafendokrinen Regulation. Einerseits zeigten junge Frauen höhere Kortisolkonzentrationen zu Beginn der Nacht, die auch zu den höheren GH Werten beigetragen haben könnten (Hartman et al. 1993). So wurde für Kortikoide gezeigt, dass sie akut sowohl die GH Sekretion (Casanueva et al. 1990), als auch die Somatostatin Sekretion stimulieren (Devesa et al. 1992). Für Somatostatin wurde auch eine Erhöhung der Sensitivität der Hypophyse auf GHRH beschrieben, so dass über diesen Mechanismus sowohl die insgesamt etwas höheren GH Werte bei Frauen in der Nacht sowie die größere Pulsfrequenz erklärt werden könnten. Diese Hypothese wird auch unterstützt durch die positive Korrelation bei Frauen von Kortisol in der ersten Nachthälfte und GH in der zweiten Nachthälfte.

Da die höheren Kortisolwerte bei Frauen nicht mit entsprechend höheren ACTH Werten assoziiert waren, können wir anhand unserer Daten nicht eine höhere HPA Aktivität bei Frauen postulieren. Die höhere Sigma Aktivität und der deutlichere Anstieg der Sigma Aktivität im Verlauf der Nacht bei Frauen könnte daher Ausdruck einer vermehrten Aktivierung derjenigen hypothalamischen CRH Neurone sein, die zum Thalamus projizieren, dort CRH freisetzen und eine moderate Hyperpolarisation induzieren (Chronwall 1985; Eberly et al. 1983; Otake and Nakamura 1995). Diese Hypothese wird unterstützt durch andere Studien, die einerseits höhere Sigma und Spindelaktivität bei Frauen und weiblichen Tieren (Dijk et al. 1989; Ehlers et al. 1993; Gaillard and Blois 1981) und andererseits eine Stimulierung von Sigma Aktivität durch CRH, ohne gleichzeitige Stimulierung der HPA Aktivität, beschrieben haben [(Antonijevic et al. 1999a; Ehlers et al. 1986), siehe auch Kapitel 3].

Eine weitere Grundlage der höheren Sigma Aktivität bei Frauen könnte auch in der Modulation GABA-A Rezeptor vermittelter Prozessen durch weibliche gonadale Steroide liegen. So fördern einerseits Östrogene die GABA-A Rezeptor Expression als auch die GABA Freisetzung (Herbison et al. 1989; Herbison and Fenelon 1995), während Progesteron und seine Metabolite als Modulatoren der GABA-A Rezeptoren bekannt sind und die Sigma Aktivität im Schlaf EEG verstärken (Friess et al. 1997; Lancel et al. 1996a; Rupprecht et al. 1996a; Rupprecht et al. 1996b).

Die Modulation des Schlaf EEG durch weibliche gonadale Steroide wurde auch gezeigt durch eine Untersuchung des Schlaf EEG bei jungen Frauen im Verlauf des [Seite 59↓]Menstruationszykluses. Die Autoren beschrieben eine selektive Erhöhung der Sigma Aktivität im Bereich um 14 Hz in der Mitte der Lutealphase, wenn die Sekretion sowohl für Östrogene als auch für Progesteron deutlich ansteigt [(Driver et al. 1996), siehe auch nachfolgendes Kapitel 5].


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02.06.2005