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Effekte einer Östrogen-Behandlung auf das Schlaf EEG postmeno­pausaler Frauen

Eine weitere Beschreibung des Studiendesigns, der Ergebnisse und eine Diskussion der Daten sind auch in der entsprechenden Publikation zu finden (Antonijevic et al. 2000c).

5.1 Einleitung

Im Alter klagen viele Menschen über eine längere Einschlaflatenz sowie ein verminderte Schlafeffizienz mit vermehrten nächtlichen Wachphasen. Diese altersabhängigen Veränderungen konnten in verschiedenen Studien anhand polysomnographischer Aufzeichnungen objektiviert werden (Bliwise 1993; Guldner et al. 1997; Lauer et al. 1991). Obwohl bis vor wenigen Jahren wenig beachtet, zeigten diese und weitere Studien im Alter auch eine Abnahme von Sigma Aktivität, die vor allem im Stadium II auftritt (Ehlers and Kupfer 1997; Landolt et al. 1996). Interessanterweise wurde beobachtet, dass bei Frauen Sigma Aktivität erst kurz vor oder um den Zeitpunkt der Menopause deutlich abfällt, während bei Männern ein mehr kontinuierlicher Abfall zu verzeichnen war (Ehlers and Kupfer 1997; Landolt et al. 1996). Da GABA-A Rezeptoren an der Generierung von Sigma Aktivität maßgeblich beteiligt sind (Lancel et al. 1996a; Lancel et al. 1996c), und GABA-A Rezeptor vermittelten Prozesse, einschliesslich der Sigma Aktivität, durch weibliche gonadale Steroide beeinflusst werden (Brunner et al. 1994; Driver and Shapiro 1992; Driver et al. 1996), scheinen diese Steroide eine wichtige Rolle für die schlafendokrine Regulation darzustellen.

Erstaunlicherweise gibt es bisher kaum Studien, die das Schlaf EEG unter Einbeziehung einer Spektralanalyse bei postmenopausalen Frauen mit und ohne Hormon-Ersatztherapie untersucht haben. Hingegen haben bereits vor vielen Jahren die ersten konventionellen polysomnographischen Studien gezeigt, dass postmenopausale Frauen unter einer Östrogenbehandlung diskrete aber signifikante Veränderungen des Schlaf EEG aufweisen (Scharf et al. 1997; Thomson and Oswald 1977). Dies erscheint um so relevanter, als um und nach der Menopause Schlafstörungen häufig berichtet werden, von Frauen mit aber auch ohne sogenannte ‘hot flushes’ (Hitzeattacken) (Erlik et al. 1981; Thomson and Oswald 1977).

5.2 Studiendesign

Elf postmenopausale Frauen, ohne anderweitige psychiatrische oder andere medizinische Symptome und ohne psychiatrische Vorerkrankungen, wurden in die Studie eingeschlossen sofern sie Östradiol Werte < 40pg/ml und FSH Werte > 30 mU/ml aufwiesen. Die Frauen waren seit mindestens einem Jahr in der natürlichen oder [Seite 61↓]chirurgisch-induzierten Postmenopause. Sie waren im Mittel 54.8 Jahre alt, normal groß und normalgewichtig. Fünf der Frauen waren bereits auf eine reine Östrogenersatztherapie (ERT) mit einem Östrogen Hautpflaster eingestellt, so dass diese Frauen sich zunächst einer Schlafuntersuchung unter ERT unterzogen, diese Behandlung dann für mindestens 2 Wochen aussetzten, um an der Schlafuntersuchung ohne ERT teilzunehmen. Die anderen sechs Frauen wurden zunächst ohne ERT untersucht, während die Untersuchung unter ERT (Estracomb TTS®, Novartis Pharma) in den letzten 2 Tagen des ersten ERT Behandlungszyklus (am Tag 13 und 14) erfolgte.

5.3 Ergebnisse

Die konventionelle Analyse des Schlaf EEG über die gesamte Nacht zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen Baseline (ohne Behandlung) und unter ERT. Betrachtete man jedoch die ersten beiden Schlafzyklen, so fand man eine deutliche Abnahme der Wachzeiten sowie einen Anstieg der REM Schlafdauer unter ERT. Obwohl der Tiefschlafanteil in der Summe der beiden ersten Schlafzyklen nicht signifikant verändert war, so fanden wir unter ERT eine Normalisierung der normalen Tiefschlafverteilung mit deutlich mehr Tiefschlaf im ersten als im zweiten Schlafzyklus. Obwohl dieser Befund einer Normalisierung der Tiefschlafverteilung unabhängig von der Dauer der ERT war, so fanden wir unter Baseline Bedingungen einen Unterschied zwischen Langzeit-ERT und Kurzzeit-ERT: Bei denjenigen Frauen die vor der Studie bereits mit Östrogenen behandelt worden waren zeigte sich ein höherer Wert für den Tiefschlaf-Quotienten und somit eine geringere Abweichung von der normalen Tiefschlafverteilung im Vergleich zu den Frauen, die erst mit dieser Studie eine ERT begonnen hatten (siehe Abbildung 16). Die Befunde der Spektralanalyse bestätigten einerseits diejenigen der konventionellen Polysomnographie im Hinblick auf die Verteilung von Tiefschlaf und Delta Aktivität (siehe Abbildung 16). So fanden wir einen deutlicheren Abfall der Delta Power vom ersten zum zweiten Zyklus, und daher eine Normalisierung der ‘delta sleep ratio’ unter ERT.

Dagegen zeigte die Analyse der Spektralpower über die Gesamtnacht keinen signifikanten Unterschied zwischen ERT und Baseline Bedingung für Delta Aktivität, dafür aber einen einen Trend für eine Veränderung der Sigma Aktivität (siehe Abbildung 17). Interessanterweise beobachteten wir eine Abnahme der Sigma Aktivität unter Baseline Bedingungen im Verlauf der Nacht, aber einen Anstieg unter ERT. So zeigte sich in der separaten Analyse der ersten drei Schlafzyklen des Schlaf EEG unter ERT im Vergleich zu Baseline eine signifikante prozentuale Erhöhung der Aktivität im Bereich des Sigma Frequenzbereiches sowohl im zweiten, als auch im dritten Zyklus (siehe Abbildung 17).


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Ähnlich wie bei den Parametern der konventionellen Polysomnographie fanden wir eine stärkere Abweichung der Powerverteilung in der Baseline Untersuchung bei denjenigen Frauen, die erst kürzlich mit einer ERT begonnen hatten.

Abbildung 16:ERT Effekte auf Tiefschlaf und Delta Aktivität – die ersten beiden Schlafzyklen
Der Abfall von Tiefschlaf vom ersten zum zweiten Schlafzyklus war deutlich größer unter ERT als unter Baseline Bedingungen [Unterschied des Tiefschlaf- Quotienten: F (1, 9) = 12.9, p<0.05]. Ebenso zeigte die Delta Aktivität einen stärkeren Abfall vom ersten zum zweiten Zyklus unter ERT im Vergleich zu der Baseline Bedingung [F (1, 9) = 15.1, p<0.05]. Weiße und schwarze Balken zeigen jeweils Werte des ersten Schlafzyklus an, gestreifte Balken stehen für Werte im zweiten Zyklus. Angaben als Mittelwert±Standardfehler.


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Abbildung 17:Spektralanalyse der ersten drei Schlafzyklen unter ERT vs Baseline
Im Vergleich zur Baseline Untersuchung zeigte sich unter ERT im zweiten Zyklus im Delta Frequenzbereich ein signifikanter Abfall, und im Sigma Frequenzbereich ein signifikanter Anstieg [F (1, 9) = 8.9 und 5.1, jedes p<0.05]. Auch im dritten Schlafzyklus zeigte sich im Vergleich zur Baseline Untersuchung ein signifikanter Anstieg im Sigma Frequenzbereich [F (1, 9) = 5.0, p<0.05]. Die prozentualen Änderungen sind angegeben als Mittelwert für jedes Frequenzband. Horizontale Linien geben für den jeweiligen Zyklus (kodiert Farbe bzw. Strichbreite) signifikante Veränderungen von Baseline an.

5.4 Diskussion

In dieser Studie konnten wir zeigen, dass unter ERT das Schlaf EEG postmenopausaler Frauen sich verändert und dass diese Veränderungen eine Normalisierung darstellen, wenn man das Schlaf EEG einer jungen Kontrollperson als Normgröße zugrunde legt. Obwohl die Analyse der Parameter über die Gesamtnacht weder in der konventionellen noch der Spektralanalyse signifikante Veränderungen unter ERT zeigte, konnten wir einen Effekt der Östrogen Behandlung auf die Verteilung von Tiefschlaf, Delta und Sigma Aktivität beobachten.

Normalerweise zeigen Tiefschlaf und Delta Aktivität maximale Werte im ersten Schlafzyklus, und einen fast exponentiellen Abfall im Verlauf der Nacht. Das Verhältnis von Delta Aktivität im ersten und zweiten Schlafzyklus wurde ‘delta sleep ratio’ genannt und erstmalig bei Patienten mit Major Depression als verringert beschrieben (Kupfer et al. 1990; Lee et al. 1993). Weiterhin konnte die gleiche Arbeitsgruppe zeigen, dass das Ausmaß der Verringerung der ‘delta sleep ratio’ bei Patienten mit Major Depression [Seite 64↓]positiv korrelierte mit der Wahrscheinlichkeit erneut an einer depressiven Episode zu erkranken (Kupfer et al. 1990). Obwohl es keine klare Evidenz gibt für eine erhöhte Inzidenz klinisch relevanter depressiver Episoden bei peri- und postmenopausalen Frauen im Vergleich zu prämenopausalen Frauen, so treten doch in der Perimenopause häufig verschiedenste depressiver Symptome auf, die allerdings meist nicht die Kriterien für eine Major Depression erfüllen (Pearlstein et al. 1997; Pearlstein 1995; Schmidt et al. 1998). Andererseits wurde eine verringerte ‘delta sleep ratio’ auch bei Angehörigen ersten Grades depressiver Patienten, sowie bei älteren Frauen ohne depressive Symptome beschrieben (Buysse et al. 1998; Kupfer et al. 1990; Lee et al. 1993). Eine mögliche Ursache der verringerten ‘delta sleep ratio’ im Alter könnte in der postulierten abnehmende Fähigkeit des hypothalamischen SCN endogene Rhythmen zu synchronisieren liegen (Swaab 1995). Unsere Befunde einer Normalisierung der ‘delta sleep ratio’ unter ERT passen zu tierexperimentellen Studien, die die Wiederherstellung eines normalen Schlaf-Wach-Rhythmus nach intrazerebraler Gabe von Östrogen zeigten (Branchey et al. 1971; Matsushima 1990).

Weiterhin beobachteten wir, dass die Reduktion der ‘delta sleep ratio’ besonders ausgeprägt war bei denjenigen Frauen, die sich bisher keiner ERT unterzogen hatten, während diejenigen Frauen, die für diese Studie ihre Östrogentherapie unterbrachen, eine geringere Abnormalität unter Baseline zeigten. Diese Befunde sind vereinbar mit der Hypothese, dass sich auch bei postmenopausalen Frauen unter ERT im Gehirn langfristige morphologische Veränderungen (Normalisierungen) einstellen, wie dies in experimentellen Studien nachgewiesen wurden (McEwen et al. 1995). Solche morphologischen Veränderungen könnten auch relevant sein im Hinblick auf eine Verbesserung der Kognition unter ERT, die wiederholt postuliert, aber bisher noch nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte (Haskell et al. 1997; Norbury et al. 2003).

Der beobachtete Anstieg der Sigma Aktivität sowie der REM Schlafdauer unter ERT passt ebenfalls zu der Hypothese, dass eine solche Behandlung die neuronale Plastizität und damit auch die kognitive Leistungsfähigkeit fördern kann (Gais et al. 2002; Smith 1996; Walker et al. 2002). Da in unserer Studie die Stimulation von REM Schlaf durch ERT auf die ersten beiden Schlafzyklen beschränkt war, während in früheren Studien eine deutlichere Zunahme beschrieben wurde (Scharf et al. 1997; Thomson and Oswald 1977), könnte es sein dass die kurze Dauer der ERT bei etwa der Hälfte der Frauen in dieser Studie nicht ausreichte um eine stärkere Stimulation von REM Schlaf zu sehen.

Interessanterweise fanden wir eine positive Korrelation zwischen der Veränderung der Dauer von REM Schlaf und Tiefschlaf unter ERT. Da beide Schlafstadien gekennzeichnet [Seite 65↓]sind durch eine deutlich reduzierte Aktivität noradrenerger Neurone im Hirnstamm (Aston-Jones and Bloom 1981), und gonadale Steroide die Aktivität dieser Neurone modulieren (Conde et al. 1995; Herbison et al. 1990), könnte eine Östrogenbehandlung dazu beitragen, die Aktivität der afferenten Hirnstamm Neurone während der Schlafperiode zu reduzieren. Dieser Effekt könnte zusätzlich unterstützt werden durch die bekannte Stimulation der GABA Freisetzung und der GABA-A Rezeptor vermittelten Prozesse nach Gabe von Östrogenen (Herbison et al. 1989; Herbison and Fenelon 1995). Die GABA Sekretion in afferenten Hirnstammkernen wiederum fördert den physiologischen Schlaf-Wach-Rhythmus (Nitz and Siegel 1997).


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02.06.2005