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Über den Einfluss der Menopause auf schlafendokrine Veränderungen im Rahmen einer Major Depression

Eine Beschreibung des Studiendesigns und der Ergebnisse, sowie eine weitere Diskussion der erhobenen Befunde finden sich auch in der entsprechenden Publikation (Antonijevic et al. 2003).

6.1 Einleitung

Die in den Kapiteln 4 und 5 dargestellten Befunde legen die Hypothese nahe, dass weibliche Geschlechtshormone einen Einfluss auf die schlafendokrine Regulation ausüben können. Da wir diese Befunde zunächst an gesunden Frauen erhoben haben, haben wir in einer weiteren Studie untersucht, ob gonadale Steroide auch einen Einfluss auf die typischerweise mit einer Major Depression assoziierten schlafendokrinen Veränderungen ausüben. Unsere Hypothese war, dass postmenopausale im Vergleich zu prämenopausalen Patientinnen mit Major Depression ausgeprägtere Veränderungen der schlafendokrinen Regulation aufweisen, die sich nicht notwendigerweise in einer unterschiedlichen klinischen Symptomatik widerspiegeln (Klein et al. 1999). Um den Einfluss der depressiven Störung von den Einflüssen des Alters bzw. der Menopause abgrenzen zu können, haben wir zusätzlich zu den Patientinnen altersgematchte gesunden Probandinnen untersucht.

Interessanterweise haben einige Autoren stärkere Veränderungen der HPA Aktivität bei älteren im Vergleich zu jüngeren Patientinnen mit Major Depression postuliert (Akil et al. 1993; Asnis et al. 1981). Dagegen sind bisher wenige Studien publiziert, die den Einfluss des Alters auf depressions-typische Veränderungen der schlafendokrinen Regulation untersucht haben. Bei den wenigen vorhandenen Studien zur Polysomnographie wurden vorwiegend ambulante und nicht stationäre Patienten untersucht, die im allgemeinen geringere Abweichungen der schlafendokrinen Regulation aufweisen (Armitage et al. 2000a; Reynolds et al. 1990; Thase et al. 1997) und besser auf eine nicht medikamentöse Therapie ansprechen als Patienten mit ausgeprägteren schlafendokrinen Veränderungen (Thase et al. 1997).

Da neben dem Alter auch die Anzahl der depressiven Episoden eine Rolle für die depressions-typischen Veränderungen der schlafendokrinen Regulation spielt (Jindal et al. 2002), haben wir unsere Untersuchung auf Patientinnen beschränkt, die höchstens eine vorherige depressive Episode erlebt hatten. Damit haben wir insbesondere auch ausgeschlossen, dass mögliche Unterschiede zwischen prä- und postmenopausalen Patientinnen auf einer stärkeren Chronifizierung, zusätzlichen psychiatrischen Störungen [Seite 67↓]oder zerebralen Läsionen bei letzteren beruhen (Baldwin and Tomenson 1995; Fava et al. 1996; Klein et al. 1999).

6.2 Studiendesign

Sechzehn (7 prä- und 9 postmenopausale) Patientinnen mit Major Depression und neunzehn (10 prä- und 9 postmenopausale) Kontrollprobandinnen, die hinsichtlich Alter und reproduktivem Status den Patientinnen entsprachen, nahmen an der Untersuchung teil. Die Untersuchung erfolgte im Rahmen einer größere Studie (siehe auch Kapitel 7), in der in einer Nacht GHRH verabreicht wurde. Wir haben keinen relevanten Effekt einer solchen Intervention auf die schlafendokrine Regulation beobachtet wenn die Plazebo Nacht nach geschaltet war und auch keine Unterschiede zwischen den Plazebo Nächten in Abhängigkeit von der Reihenfolge (vor oder nach der Nacht der GHRH Verabreichung) gefunden. Daher haben wir in dieser Studie die Plazebo Nächte ohne Berücksichtigung der Reihenfolge der Untersuchungsnächte im Sinne einer Kovariate analysiert (siehe auch Kapitel 7).

Keine der Teilnehmerinnen nahm orale Kontrazeptiva oder wurde mit einer Hormonersatztherapie behandelt. Alle prämenopausalen Frauen berichteten über regelmäßige Menstruationszyklen; die Untersuchung fand in der frühen Follikelphase statt, die durch Serum Östradiolspiegel <100 pg/ml und Serum Progesteronwerte <5ng/ml bestätigt wurde. Die Klassifizierung als postmenopausal beinhaltete, dass in den letzten 12 Monaten keine Regelblutungen stattgefunden haben und der morgendliche FSH Wert > 15 mU/ml war. Alle postmenopausalen Frauen waren in einer natürlichen Menopause.

Neben der Polysomnographie wurde auch das nächtliche Sekretionsprofil für GH, ACTH und Kortisol (in 20-minütigen Abständen) und für Östradiol (E2), Progesteron, LH, FSH und Leptin (in stündlichen Intervallen) bestimmt. Die statistische Auswertung der schlafendokrinen Parameter wurde mittels einer MANCOVA durchgeführt, wobei die Diagnose (Major Depression vs Kontrollperson) und der reproduktive Status (prä- vs postmenopausal) als Kovariaten einbezogen wurden.

6.3 Ergebnisse

Die prä- und postmenopausalen Patientinnen und Kontrollen zeigten hinsichtlich des ‘body mass index’ keine signifikanten Unterschiede. Auch die HAMD Mittelwerte für die beiden Patientinnengruppen waren nicht signifikant unterschiedlich (Mittelwert±Standard­fehler: 22.4±2.3 und 25.6±2.4 bei den prä- und postmenopausalen Patientinnen).


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Die nächtliche ACTH, aber nicht die Kortisol Sekretion, war signifikant höher bei den Patientinnen. Weiterhin zeigte sich bei post- im Vergleich zu prämenopausalen gesunden Frauen ein Abfall der nächtlichen Kortisolwerte, während es bei Patientinnen zu einem Anstieg kam, so dass eine signifkante Interaktion zwischen Diagnose und reproduktivem Status für Kortisol beobachtet wurde. Dieser Befund wurde erweitert und ergänzt durch die beobachtete negative Korrelation zwischen Alter und nächtlicher Kortisolsekretion bei den gesunden, nicht aber den depressiven Frauen (siehe Abbildung 18).

Abbildung 18:Korrelation von nächtlicher Kortisolsekretion und Alter
Im Gegensatz zu den gesunden Probandinnen, die einen linearen Abfall der nächtlichen Kortisolkonzentration mit ansteigendem Alter zeigten (r=-0.790, p<0.001), war diese Korrelation bei Patientinnen mit Depression nicht zu beobachten (r=0.09, p>0.8).

Ähnlich zeigte sich für die Gonadotropine FSH und LH eine Tendenz für eine Interaktion zwischen Diagnose und reproduktivem Status, da die postmenopausalen Patientinnen geringere Werte für FSH und LH aufwiesen als gesunden postmenopausale Frauen.

Die Schlaf-EEG Parameter der Gesamtnacht zeigten, dass die Diagnose Major Depression nur mit einer Verminderung von Stadium II und einer Verlängerung der Einschlaflatenz assoziiert war. Dieser Befund entstand durch die deutliche Diskrepanz der depressions-typischen Veränderungen zwischen prä- und postmenopausalen Patientinnen: So zeigten lediglich postmenopausale Patientinnen im Vergleich zu den postmenopausalen Kontrollen eine Erhöhung der REM Dichte und der intermittierenden Wachzeit und eine Verminderung der Tiefschlafdauer.


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Da wir in Kapitel 5 einen durch Östrogene veränderten Quotienten von Tiefschlaf und Delta Power in den ersten beiden Schlafzyklen beobachteten, untersuchten wir diesen Parameter auch in dieser Studie. Die Diagnose Major Depression war statistisch signifikant assoziiert mit einer Verminderung dieses Quotienten sowohl für Tiefschlaf als auch für Delta Aktivität (siehe Abbildung 19). Obwohl die Interaktion zwischen Diagnose und reproduktivem Status für den Tiefschlaf-Quotienten und die ‘delta sleep ratio’ nicht signifikant war, so beobachteten wir doch eine besonders starke Reduzierung (und daher eine Verschiebung von Tiefschlaf und Delta Aktivität vom ersten in den zweiten Schlafzyklus) bei den prämenopausalen Patientinnen.

Abbildung 19:Effektvon MenopausevsDiagnose auf Tiefschlaf-Quotientund ‘delta sleep ratio‘
Der Tiefschlaf-Quotient (Verhältnis von Tiefschalf im ersten und zweiten Schlafzyklus) war signifikant niedriger bei Patientinnen im Vergleich zu Probandinnen [F (1, 35) = 6.8, p<0.01). Diese Reduktion des Tiefschlaf- Quotienten war bei den prämenopausalen Patientinnen besonders deutlich. Ein ähnlicher Befund zeigte sich für die ‘delta sleep ratio’, die ebenfalls bei den Patientinnen signifikant erniedrigt war [F (1, 35) = 4.8, p<0.05].

6.4 Diskussion

In dieser Studie fanden wir eine deutliche Zunahme depressions-typischer Veränderungen der schlafendokrinen Regulation bei post- im Vergleich zu prämenopausalen Patientinnen mit Major Depression. So zeigten die postmenopausalen Patientinnen verschiedene depressions-typische Veränderungen, wie eine Verminderung von Tiefschlaf, eine Verlängerung der intermittierenden Wachzeit und eine Erhöhung der REM Dichte. [Seite 70↓]Interessanterweise beobachteten wir eine deutliche Korrelation zwischen einigen Schlaf-EEG Parametern (Tiefschlaf und intermittierende Wachzeit) und der nächtlichen Gondotropinsekretion sowie dem Alter bei Patientinnen mit Major Depression, so dass unsere Daten vermuten lassen, dass auch in der Depression das Alter (und/oder der reproduktive Status) einen modulierenden Einfluss auf depressions-typische Schlaf-EEG Veränderungen ausüben kann. Hingegen fanden diese ausgeprägteren neurobiologischen Veränderungen bei postmenopausalen Patientinnen nicht einen Niederschlag im Schweregrad der klinischen Symptomatik (gemessen anhand der HAMD Werte). Diese Befunde entsprechen denen anderer Autoren, die keinen Einfluss des Alters auf die klinische Symptomatik der Depression beobachteten, aber einen schwereren und mehr chronischen Verlauf und eine größere Vererbbarkeit bei Patienten mit frühem Beginn beschrieben (Baldwin and Tomenson 1995; Fava et al. 1996; Quitkin et al. 1990).

Weiterhin fanden wir, dass prämenopausale Patientinnen vor allem eine Verschiebung der Tiefschlafdauer und der Delta Power vom ersten in den zweiten Schlafzyklus zeigten, während die Gesamtdauer an Tiefschlaf und die Gesamtwerte für Delta Aktivität im Vergleich zu altersgematchten Kontrollen keinesfalls erniedrigt waren. Ähnliche Daten wurden in einer kürzlich veröffentlichten Studie an jugendlichen Patientinnen mit Major Depression erhoben. Die Autoren vermuteten, dass dieser frühe Befund möglicherweise prädiktiv für einen chronischen Verlauf der Erkrankung sein könnte (Armitage et al. 2001). Tatsächlich wurde eine Assoziation zwischen verminderter ‘delta sleep ratio’, allerdings basierend auf der Anzahl der Delta Wellen und nicht der Gesamtaktivität im Delta Bereich, und einem frühen Rückfall bei Patienten mit Major Depression beschrieben (Kupfer et al. 1990; Kupfer 1995). Weiterhin wurde eine höhere Anzahl der Delta Wellen in der ersten NREM Periode unter Pharmakotherapie mit einer stabilen Remission verknüpft (Reynolds et al. 1997).

Interessanterweise war der Tiefschlaf-Quotient bei prä- im Vergleich zu postmenopausalen Patientinnen noch deutlicher erniedrigt (allerdings zeigte dieser Unterschied keine Signifikanz), während die anderen schlafendokrinen Veränderungen bei postmenopausalen Patientinnen stärker ausgeprägter waren. Wir hatten in Kapitel 5 anhand unser Befunde einer Zunahme der ‘delta sleep ratio‘ unter ERT diskutiert, dass Östrogene eine Rolle spielen könnten für die Verteilung von Tiefschlaf und Delta Aktivität. In der hier beschriebenen Studie fanden wir keine Reduktion des Tiefschlaf-Quotienten und der ‘delta sleep ratio‘ bei postmenopausalen Kontrollen im Gegensatz zu postmenopausalen Patientinnen, die eine deutliche Reduktion zeigten (Antonijevic et al. 2003). Eine mögliche Erklärung für die unterschiedlichen Befunde bei postmenopausalen [Seite 71↓]Kontrollen könnte das jüngere Alter der postmenopausalen Frauen in Kapitel 5 sein. Diese Probandinnen waren möglicherweise vorwiegend perimenopausal, so dass die stärkeren Veränderungen der Verteilung von Tiefschlaf und Delta Aktivität Ausdruck einer mehr akuten Östrogenreduktion bei der in Kapitel 5 beschriebenen Gruppe sein könnten. Dabei ist es vorstellbar, dass mit zunehmender Dauer der Postmenopause adaptive Prozesse einsetzen die der Umverteilung entgegenwirken, so auch die insgesamte Abnahme von Tiefschlaf und Delta Aktivität mit steigendem Alter. Diese Überlegung wird gestützt durch die kürzere Tiefschlafdauer der postmenopausalen gesunden Frauen in dieser Studie im Vergleich zur Studie in Kapitel 5 [siehe auch zum Vergleich (Antonijevic et al. 2000c; Antonijevic et al. 2003)].

Neben direkten Östrogeneffekten spielen sicherlich auch indirekte Effekte eine Rolle für die Verteilung von Tiefschlaf und Delta Aktivität, da gerade bei prämenopausalen Patientinnen die Reduktion des Tiefschlaf-Quotienten und der ‘delta sleep ratio‘ besonders ausgeprägt war. Interessanterweise beschreiben wir in Kapitel 9 eine deutliche Reduktion des Tiefschlaf-Quotienten und der ‘delta sleep ratio‘ unter hochdosierter Glukokortikosteroid Gabe bei prämenopausalen Patientinnen mit MS (Antonijevic and Steiger 2003). Diese Beobachtung eröffnet die Möglichkeit, dass eine Veränderung der GR Funktion, z.B. unter hochdosierter Kortikoidgabe, an der Umverteilung von Tiefschlaf und Delta Aktivität beteiligt ist. Die hier beschriebenen Patientinnen mit Major Depression hatten sich jedoch keiner Kortikoidgabe unterzogen und die prämenopausale Gruppe wies auch keine erhöhten Kortisolkonzentrationen auf, so dass neben einer Erhöhung der nächtlichen Kortikosteroidkonzentrationen auch andere Faktoren an einer Veränderung der GR Funktion bei Patienten mit Depression beiteiligt zu sein scheinen (Holsboer 2000; Modell et al. 1997). Weiterhin beobachteten wir, dass männliche Patienten mit atypischer Major Depression keine Umverteilung des Tiefschlaf-Quotienten und der ‘delta sleep ratio‘ zeigten (siehe Kapitel 8). Somit lässt sich vermuten, dass geschlechtsspezifische Faktoren, eine Rolle spielen könnten für die Reduktion des Tiefschlaf-Quotienten und der ‘delta sleep ratio‘ bei im Rahmen einer Major Depression.

Da Östrogene die GR Funktion verstärken können (Ferrini et al. 1999; Redei et al. 1994), erscheint es möglich, dass die vermutete Funktionsänderung des GR im Rahmen einer Major Depression geschlechtsspezifisch ist. Interessanterweise wurde vermutet, dass vor allem ein Ungleichgewicht zwischen MR und GR Funktion eine wichtige Rolle für die Pathophysiologie der Major Depression spielen könnte (Young et al. 2003). So könnte die veränderte Tiefschlafverteilung Ausdruck eines relativen Überwiegens der GR sein, während eine primäre Reduktion von Tiefschlaf durch eine gleichwertige Aktivitätsminderung beider Kortikoidrezeptoren bedingt sein könnte.


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Weiterhin konnten wir zeigen, dass eine Stimulierung der serotonergen Neurotransmission die ‘delta sleep ratio‘ und den Tiefschlaf-Quotienten erhöht (Murck et al. 2001). Somit könnte auch eine verminderte serotonerge Neurotransmission an der beobachteten Reduktion der ‘delta sleep ratio‘ und des Tiefschlaf-Quotienten, insbesondere bei prämenopausalen Patientinnen mit Major Depression, beteiligt sein. Ob die Unterschiedlichkeit der schlafendokrinen Veränderungen zwischen prä- und postmenopausalen Patientinnen mit Major Depression Unterschiede in der zugrundeliegenden Pathophysiologie widerspiegelt, wie von manchen Autoren postuliert wird (Asnis et al. 1995; Thase 1998), kann derzeit noch nicht schlüssig beantwortet werden. Es wurde jedoch bereits früher beschrieben, dass vor allem ältere Patientinnen mit Major Depression eine Erhöhung der Kortisolsekretion (Akil et al. 1993; Asnis et al. 1981), sowie eine deutlichere Störung der Schlafregulation und einer Steigerung zentraler noradrenerger Funktionen aufweisen (Wong et al. 2000). Aufsteigende noradrenerge Projektionen vom LC und anderen Hirnstamm Gebieten fördern die HPA Aktivität und Arousal (Aston-Jones and Bloom 1981; Dayas et al. 2000), während Östrogene einen hemmenden Einfluss auf die Aktivität dieser Neurone ausüben (Dayas et al. 2000; Del Rio et al. 1998). So könnte der Abfall gonadaler Steroide, und insbesondere der Östrogene, nach der Menopause zu einer Verstärkung der HPA Aktivität und der Schlafstörungen im Rahmen einer Major Depression, wie in dieser Studie beschrieben, beitragen.


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02.06.2005