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Schlafendokrine Befunde bei Patienten mit Major Depression in Abhängigkeit von klinischen Merkmalen – atypische vs nicht typische Symptome

Weiterhin haben wir eine Beschreibung der Patienten, des Studiendesigns und der Ergebnisse, sowie die Diskussion der Daten in einer Publikation zusammengefasst und zur Publikation eingereicht (Antonijevic et al. 2003).

8.1 Einleitung

Wie ich in Kapitel 7 dargestellt habe, legen unsere Befunde nahe, dass die einer Major Depression zugrundeliegende Pathphysiologie als auch ein psychopharmakologischer Behandlungserfolg durch das Geschlecht beeinflusst werden können. Obwohl allgemein die Inzidenz depressiver Erkrankungen bei Frauen höher angegeben wird als bei Männern (Angst et al. 2002; Bebbington et al. 1998; Maes 2002), gibt es nur wenige Ansätze hinsichtlich einer neurobiologischen Grundlage für eine solche Geschlechtsdifferenz (Murck 2002). Eine indirekte Unterstützung für die Wichtigkeit des Geschlechts, und insbesondere für die klinische Ausgestaltung der depressiven Symptomatik, kann man aus zwei kürzlich erschienen Arbeiten ableiten. Eine Arbeit zeigte, dass bei gegengeschlechtlichen dizygoten Zwillingspaaren die weiblichen Zwillinge signifikant häufiger Fatigue, vermehrtes Schlafbedürfnis und eine psychomotorische Verlangsamung im Rahmen depressiver Episoden entwickelten, während die männlichen Zwillinge häufiger Schlaflosigkeit und Agitiertheit berichteten (Khan et al. 2002). Unterstützt wird die Hypothese, dass das Geschlecht einen Einfluss auf die klinischen Symptomatik der Depression ausübt auch durch eine große und langjährige Untersuchung, die versuchte das Konzept der atypischen Depression zu validieren (Angst et al. 2002). Die Autoren beschreiben darin eine ähnliche Inzidenz für nicht atypische Symptome im Rahmen einer Depression bei Frauen und Männern, aber eine fast vierfach höhere Inzidenz atypischer Symptome bei Frauen.

Obwohl das Konzept der atypischen Depression bereits seit vielen Jahren immer wieder diskutiert wird (Anisman et al. 1999a; Asnis et al. 1995; Frank et al. 1988; McGrath et al. 1992; Quitkin et al. 1993; Wager et al. 1990), so herrscht doch bis heute Uneinigkeit hinsichtlich der exakten diagnostischen Kriterien. Im DSM-IV wird für die Diagnose einer Depression mit atypischen Merkmalen gefordert, dass melancholische Symptome ausgeschlossen wurden, dass Patienten auslenkbar sind (notwendiges A Kriterium) und dass sie mindestens zwei der sogenannten umgekehrten neurovegetativen Symptome aufweisen (Gewichtszunahme oder vermehrter Appetit, Hypersomnie, bleierne Schwere und/oder eine lange bestehende Überempfindlichkeit auf Zurückweisung). Insbesondere [Seite 84↓]bei dem Kriterium der Überempfindlichkeit auf Zurückweisung (‘rejection sensitivity’) scheint es sich eher um einen Persönlichkeitszug als ein Symptom einer depressiven Episode zu handeln, während die erhaltene Auslenkbarkeit eher den Schweregrad der Depression als atypische Symptome widerzuspiegeln scheint (Angst et al. 2002; Parker et al. 2002).

Einige Untersuchungen zeigten ein besonderes neuroendokrines Muster bei Patienten mit atypischer Depression, einschliesslich einer reduzierten HPA Aktivität mit verstärkter negativer Rückkopplung sowie einer geringeren Veränderung noradrenerger Transmittersysteme (Asnis et al. 1995; Gold and Chrousos 2002; Levitan et al. 2002). Hinsichtlich der Schlaf-EEG Veränderungen sind bei atypischer Depression keine oder nur sehr diskrete Veränderungen beschrieben worden (Quitkin et al. 1985; Wager et al. 1990), wobei in diesen Studien weder eine spektralanalytische noch eine zyklenweise Auswertung durchgeführt wurde. Da berichtet wurde, dass eine atypische Depression früher beginnt, einen eher chronischen und schweren Verlauf nimmt und schlechter auf trizyklische Antidepressiva anspricht, scheint eine frühe Erkennung und adäquate Behandlung besonders wichtig (Agosti and Stewart 2001; Agosti and McGrath 2002; Angst et al. 2002; McGrath et al. 2000; Murck 2002; Quitkin et al. 1997; Stewart et al. 2002). Daher wollten wir anhand schlafendokriner Untersuchungen versuchen, die neurobiologischen Veränderungen bei Patienten mit atypischer im Vergleich zu Patienten mit nicht atypischer Depression sowie eine mögliche Geschlechtsspezifität zu erfassen.

8.2 Studiendesign

Insgesamt nahmen 39 Patienten mit Major Depression (16 mit atypischen und 23 mit nicht atypischen Symptomen) an der Studie teil. Wie in Kapitel 7 dargestellt, unterzogen sich alle Patienten neben einer ausführlichen psychiatrischen Untersuchung, auch körperlichen und labortechnischen Untersuchungen. Die Diagnose einer atypischen Depression wurde retrospektiv gestellt, basierend auf den Kriterien des DSM-IV, anhand der klinischen Dokumentation entsprechender Symptome, so dass die meisten Patienten über Hypersomnie, vermehrten Appetit und/oder eine Gewichtszunahme berichteten. Die Patienten hatten jedoch einen normalen ‘body mass index’ zwischen 20 – 26 kg/m2.

Die Patienten verbrachten drei aufeinander folgende Nächte im Schlaflabor; die erste Nacht diente als Eingewöhnungsnacht, in den beiden anderen Nächte wurde ein Schlaf EEG abgeleitet, sowie Blutproben in 20-minütigen Abständen zwischen 22:00 und 07:00 h entnommen zur Bestimmung von ACTH, Kortisol und GH. Die statische Analyse erfolgte mittels einer MANCOVA, mit Depressions-Subtyp (atypisch vs nicht atypisch) und Geschlecht als ‘between-subjects’ Faktoren und Alter als Kovariate (D.F. 1, 34 für die [Seite 85↓]statistische Analyse der Hormonveränderungen, und D.F. 1, 29 für die Schlaf-EEG Auswertung).

8.3 Ergebnisse

Die Patientengruppen mit nicht atypischer und atypischer Depression waren nicht signifikant unterschiedlich hinsichtlich des Alters (im Mittel zwischen 40 - 48 Jahre), hingegen fanden sich signifikante Unterschiede hinsichtlich des HAMD Wertes. So erreichten die Patienten mit atypischen Merkmalen 21.8±3.4 und 22.5±3.6 (Frauen und Männer), während Patienten mit nicht atypischen Merkmalen höhere Werte aufwiesen (27.2±6.7 und 27.9±6.0 bei Frauen und Männern). Der HAMD Score zeigte jedoch keine statistisch signifikante Beziehung zu den untersuchten schlafendokrinen Parametern, so dass der HAMD Score nicht als Kovariate in die finale statistische Analyse einbezogen wurde.

Kein signifikanter Effekt wurde beobachtet für die nächtliche Hormonsekretion bei Patienten mit atypischen vs nicht atypischen Merkmalen. Dennoch waren die Kortisolwerte in der ersten Nachthälfte niedriger bei Patienten mit atypischen Merkmalen (siehe Abbildung 23).

Abbildung 23:Nächtliche Kortisolkonzentration (ng/ml) - erste / zweite Nachthälfte
Die mittlere Konzentration von Kortisol (ng/ml) in der Plazebo Nacht bei Patienten mit einer akuten depressiven Episode war etwas aber nicht signifikant höher bei Patienten mit typischen im Vergleich zu Patienten mit atypischen depressiven Merkmalen vor allem in der ersten Nachthälfte. Angaben als Mittelwert±Standardfehler.


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Die Einteilung der Patienten nach atypischen vs nicht atypischen depressiven Merkmalen führte nicht zu einer signifikanten Unterscheidung anhand der Schlaf-EEG Parameter der Gesamtnacht (siehe Abbildung 24).

Abbildung 24:Schlaf-EEG Parameter - atypisch vs typisch depressive Patienten
Die Gruppe der Patienten mit atypischen vs typischen Merkmalen wies in der Plazebo Nacht mehr Tiefschlaf und etwas kürzere nächtliche Wachzeiten auf; jedoch zeigte sich lediglich für die Tiefschlafdauer ein Trend zur Signifikanz [F (1, 29) = 3.8, p<0.1]. Hingegen war der Geschlechtseffekt für beide Schlafparameter signifikant (für intermittierende Wachzeiten und Tiefschlafdauer: F (1, 29) = 5.5 und 13.1, jedes p<0.05). Angaben als Mittelwert±Standardfehler.

Bis auf die zuvor beschriebenen durchgehend höheren Powerwerte bei Frauen zeigte die Spektralanalyse der Gesamtnacht kaum signifikante Unterschiede zwischen den Patientengruppen. Eine Ausnahme fand sich für die Sigma Power der Gesamtnacht, die einerseits bei Patientinnen signifikant höher war als bei Patienten (Mittelwert±Standardfehler: 13.0±2.0 vs 8.7±1.2 µV2/s; F=8.3, p<0.05) und die einen Trend zur Signifikanz zeigte im Hinblick einen Einfluss der Merkmale der depressiven Symptome (Mittelwert±Standardfehler für typisch vs atypisch: 11.5±1.7 vs 9.8±1.5 µV2/s; F=3.8, p<0.06). Für den Bereich 12-14 Hz des Sigma Bandes, der durch CRH beeinflusst wird (siehe auch Kapitel 3), zeigte sich auch eine marginal signifikante Differenz zwischen Patienten mit typischen vs atypischen Merkmalen (siehe Abbildung 25).


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Abbildung 25:Sigma 12-14 Hz Power - atypisch vs typisch depressive Patienten
Die Sigma Power im Bereich von 12-14 Hz zeigte signifikant höhere Werte bei weiblichen im Vergleich zu männlichen Patienten (* für F (1, 29) = 6.3, p<0.05). Auch zeigte sich eine marginal signifikante Differenz zwischen Patienten mit typischen vs atypischen Merkmalen (‡ für F (1, 29) = 4.0, p=0.05), der vor allem auf den deutlichen Unterschied bei Patientinnen zurückzuführen war. Angaben als Mittelwert±Standardfehler.

Weiterhin zeigte die ‘delta sleep ratio’ eine signifikante Interaktion zwischen Geschlecht und Depressionsmerkmalen [F (1, 29) = 6.1, p<0.02]. So zeigten männliche Patienten mit atypischen Merkmalen eine normale ‘delta sleep ratio’, während diese bei Männern mit typischen Merkmalen deutlich niedriger lag (Mittelwert±Standardfehler: 1.9±1.5 vs 0.8±0.7). Bei Frauen war der Unterschied deutlich geringer, und genau gegensätzlich (Mittelwert±Standardfehler bei Frauen mit atypischen vs nicht atypischen Merkmalen: 0.8±0.4 vs 1.2±0.8).

Da wir in Kapitel 7 eine signifikante Interaktion zwischen Geschlecht und den Effekten einer Gabe von GHRH beschrieben haben, untersuchten wir die Effekte von GHRH auch bei dieser Patientenpopulation. Obwohl aufgrund der großen Standardabweichungen und der kleinen Fallzahlen die Effekte von GHRH nur marginal signifikant waren, so schienen die geschlechtsspezifischen Unterschiede noch deutlicher zu werden, wenn man Patienten nach den klinischen Merkmalen in atypisch und nicht atypisch depressiv unterteilte (siehe Abbildung 26).


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Abbildung 26:GHRH Effekte auf das Schlaf EEG
Die Schlaf-EEG Veränderungen in der Nacht der Gabe von GHRH im Vergleich zur Plazebo Nacht als Prozent Änderung zeigten einen signifikanten Geschlechtseffekte für die Veränderungen der intermittierenden Wachzeit [F (1, 29) = 4.8, p<0.05] und einen marginal signifikanten Geschlechtseffekt für die Tiefschlafdauer [F (1, 29) = 3.6, p<0.1]. Angaben als Mittelwert±Standardfehler.

8.4 Diskussion

Schlafendokrine Veränderungen, wie eine Reduktion der Schlafkontinuität, eine verkürzte REM Latenz, eine erhöhte REM Dichte und eine Verminderung der Tiefschlafdauer sind vielfach bei Patienten mit Major Depression beschrieben worden (Antonijevic et al. 2000b; Lauer et al. 1991; Reynolds et al. 1990; Steiger et al. 1989). Diese Studien haben jedoch zumeist keine Differenzierung der Patientengruppen anhand des Vorhandenseins atypischer oder nicht atypischer Merkmale vorgenommen. Andererseits gibt es Hinweise dafür, dass schlafendokrine Veränderungen bei stationären im Vergleich zu ambulanten Patienten stärker ausgeprägt sind (Antonijevic et al. 2000b; Reynolds et al. 1990; Thase et al. 1997). Auch wurde die Vermutung geäußert, dass anhand der DSM-IV Kriterien für die atypische Depression vor allem eine Gruppe leicht depressiver Patienten abgegrenzt wird (Parker et al. 2002). Unsere Daten stützen diese Hypothese nur bedingt: Einerseits haben wir keinen Zusammenhang zwischen HAMD Score und schlafendokrinen Veränderungen gefunden; andererseits haben wir vor allem eine Differenz zwischen männlichen und weiblichen Patienten mit atypischen Merkmalen beobachtet. Insbesondere zeigten in unserer Studie Frauen mit atypischen Depressionsmerkmalen kaum Störungen der Schlafkontinuität und unterstreichen damit eine zuvor beschrieben [Seite 89↓]Beobachtung (Quitkin et al. 1985). Interessanterweise gibt es Hinweise dafür, dass Frauen vor allem bei den Patienten mit atypischen Merkmalen überrepräsentiert sind, während das Geschlechtsverhältnis bei nicht atypischer Depression nahezu ausgewogen scheint (Angst et al. 2002). Daher kann vermutet werden, dass die Befunde in der Literatur zur atypischen Depression vorwiegend an Frauen erhoben wurden. Damit stellt sich die Frage, ob die sogenannten atypischen Merkmale einer Major Depression bei jungen Frauen eigentlich nicht atypisch sondern häufig sind (Thase 1998).

Weiterhin gibt es Berichte die eine bessere Wirksamkeit von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) und Monoamin-Oxidase-Hemmern (MAOI) im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva (TCA) bei Patientinnen mit Depression zeigten (Kornstein et al. 2000a; Murck et al. 2003; Quitkin et al. 2002). Interessanterweise gelten SSRI, im Vergleich zu TCA, auch bei Patienten mit atypischen Merkmalen als besser wirksam (Quitkin et al. 1993; Stewart et al. 2002). Daher erscheint es sinnvoll bei Frauen mit Major Depression, und vor allem denjenigen mit atypischen Merkmalen, primär eine Behandlung mit SSRI oder MAOI einzuleiten.

Unklar sind bisher jedoch die zugrundeliegenden Pathomechanismen der Depression mit atypischen und nicht atypischen Merkmalen. So gibt es Hinweise für eine Unteraktivität der HPA Achse bei Patienten mit atypischer Depression, ganz im Gegensatz zu den nicht atypisch depressiven oder sogar melancholisch depressiven Patienten (Geracioti et al. 1997; Gold et al. 2002; Murck 2002; Murck et al. 2003; Wong et al. 2000). Auch tragen eine vermehrte Sekretion von CRH und eine Überaktivität der HPA Achse zu Arousal und Agitiertheit bei (Chang and Opp 2001; Ehlers et al. 1986; Valentino 1988; Valentino et al. 1993) und reduzieren die Nahrungsaufnahme (Jones et al. 1998), während es Hinweise gibt, dass bei verminderter CRH Sekretion die Wachzeit reduziert wird, und Fatigue und Tagesmüdigkeit zunehmen (Chang and Opp 2000; Murck 2002; Tsigos and Chrousos 2002). Weiterhin liefern die Befunde in den Kapiteln 3 und 4 Hinweise dafür, dass einerseits CRH die Aktivität im Sigma Bereich um 14 Hz erhöhen kann, und andererseits eine höhere Sigma Aktivität Ausdruck einer vermehrten zentralen CRH Sekretion sein kann (Antonijevic et al. 1999a; Antonijevic et al. 1999b). Diese Daten passen zu den hier erhobenen Befunde einer höheren Sigma Aktivität vor allem bei depressiven Patientinnen mit typischen, aber nicht mit atypischen Merkmalen und unterstützen die Hypothese, dass die zentrale CRH Sekretion eine Rolle spielt für die Ausgestaltung depressiver Symptome.

Interessanterweise konnte auch gezeigt werden, dass das Immunsystem, und insbesondere das pro-inflammatorische Zytokin IL-1β, an den Effekten von CRH auf die Schlaf-Wachregulation beteiligt ist (Chang and Opp 2000; Opp and Imeri 2001; Payne et al. [Seite 90↓]1993; Pollmächer et al. 2002). Auch gab es in den letzten Jahren verschiedene Arbeiten die eine enge Verflechtung zwischen HPA Aktivität und dem Immunsystem und der Modulation dieser Systeme durch Katecholamine zeigten [(Elenkov and Chrousos 2002; Haddad et al. 2002; Kronfol and Remick 2000; Prolo and Licinio 1999). Insbesondere wurde postuliert, dass bei einer HPA Hypoaktivität die vermehrte Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine erleichtert bzw. nicht eingedämmt wird, während umgekehrt eine HPA Überaktivität zu einer vermehrten Freisetzung anti-inflammatorischer Zytokine beitragen kann (Elenkov and Chrousos 2002).

Einige Studien beschrieben eine positive Korrelation zwischen pro-inflammatorischer Zytokinsekretion und vermehrter Tagesmüdigkeit (Vgontzas et al. 1999; Vgontzas and Chrousos 2002), so dass dies einen möglichen Pathomechanismus der atypischen Depression darstellt. Auch wurde gezeigt, dass das pro-inflammatorische Zytokin IL-1β über die Stimulierung der zerebralen Produktion und Freisetzung von NO auch zu einer tonischen Hemmung der CRH Sekretion führen kann (McCann et al. 1998), und somit weiter zur HPA Hypoaktivität bei Patienten mit atypischer Depression beitragen könnte. Interessanterweise wurde beschrieben, dass Serotonin einen hemmenden Einfluss auf aktivierte Microglia ausübt und daher bei Entzündungen im ZNS einen protektiven Effekt haben könnte (Huether et al. 1997). Dies könnte bedeuten, dass eine Stimulierung der Serotoninfreisetzung bzw. eine verminderte Wiederaufnahme besonders geeignet ist für die Therapie depressiver Symptome auf dem Boden einer inflammatorischen Immunreaktion.

Mit diesen präklinischen Befunden in Einklang stehen klinischen Untersuchungen, die immunologische Unterschiede beschrieben haben zwischen melancholischen und nicht melancholischen Patienten (Rothermundt et al. 2001a; Rothermundt et al. 2001b), und zwischen depressiven Patienten mit atypischen und nicht atypischen Merkmalen (Anisman et al. 1999a; Anisman and Merali 2002). Dabei wurde insbesondere für IL-1β eine positive Assoziation beschrieben mit der Chronizität depressiver Symptome und einem frühen Krankheitsbeginn (Anisman et al. 1999b). Auch ist interessant, dass das weibliche Geschlecht eine pro-inflammatorische Zytokinfreisetzung begünstigt (Elenkov and Chrousos 2002), und somit Erkrankungen die mit einer vermehrten pro-inflammatorischen Zytokinsekretion assoziiert sind, wie MS, deutlich mehr Frauen als Männer betreffen. In ähnlicherweise könnte dies auch für die atypische Depression zutreffen (Angst et al. 2002). Schliesslich wurde auch eine anti-inflammatorische Wirkungen von MAOI (Lin et al. 2000), sowie eine Stimulation des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 durch MAOI und SSRI beschrieben (Lin et al. 2000; Maes et al. 1999). Weiterhin wurde eine inverse Beziehung demonstriert zwischen der pro-[Seite 91↓]inflammatorischen Zytokinsekretion und der Verfügbarkeit von Tryptophan im Plasma (Maes et al. 2001; Song et al. 1998). Diese Befunde könnten bedingt sein durch den beschriebenen veränderten Tryptophan Metabolismus infolge einer immunologischen Stimulation (Konsman et al. 2002).

Zusammenfassend lassen diese verschiedenen Befunde die Hypothese zu, dass die Depression mit atypischen Merkmalen einher geht mit einer chronischen, aber moderaten, Erhöhung pro-inflammatorische Zytokine. Daher unterstützen neben den Befunden aus klinischen Therapiestudien auch immunologische Überlegungen eine initiale Therapie mit SSRI oder MAOI bei Patienten mit Major Depression und atypischen Merkmalen.


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