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Depressions-typische Veränderungen der Schlafarchitektur bei Patientinnen mit Multiple Sklerose unter hochdosierter Kortikoid Gabe

Eine ausführliche Beschreibung des Studiendesigns und der Ergebnisse, sowie eine Diskussion der Ergebnisse finden sich auch in der entsprechenden Publikation (Antonijevic and Steiger 2003).

9.1 Einleitung

Multiple Sklerose ist eine zu Beginn meist schubförmig verlaufende Erkrankung, deren Hauptmerkmal akut entzündliche ZNS Läsionen mit Zeichen der Demyelinisierung sind. Im akuten Schub findet sich bei MS Patienten eine vermehrte Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine, denen auch eine Rolle bei der Demyelinsierung zugeschrieben wird (Cimini et al. 2003; Hauser et al. 1990; Sharief and Thompson 1993). Neben den Symptomen die unmittelbar aus der Lokalisation solcher Entzündungsherde erklärlich sind, berichten viele MS Patienten gerade auch im frühen Stadium der Erkrankung über Fatigue und depressive Symptome (Feinstein and Feinstein 2001; Flachenecker et al. 2002; Garland and Zis 1991; Schiffer et al. 1983). Auch wenn diese Symptome bisher nicht einem bestimmten Läsionsort zugeordnet werden konnten, so wurde die Vermutung geäussert, dass zerebrale und insbesondere hypothalamische Läsionen zu neuroendokrinen Veränderungen und affektiven Symptomen führen können (Huitinga et al. 2001; Schiffer et al. 1983; Stejskal and Stejskal 1999; Zorzon et al. 2001). Da die Überlappung der von Patienten geschilderten Symptome bei Fatigue und Depression, und vor allem atypischer Depression, nicht unerheblich ist, erstaunt es nicht, dass als mögliche Ursache für Fatigue und Depression eine verminderten Aktivität aufsteigender (vorwiegend katecholaminerger) Neurone diskutiert wird (Dickinson 1997; Gold and Chrousos 2002). Da Katecholamine im ZNS eine immunsupprimierende Funktion haben (Elenkov and Chrousos 2002; Tsigos and Chrousos 2002), könnte eine verminderte Aktivität aufsteigender Afferenzen aus dem Hirnstamm für MS Patienten sowohl zu Symptomen einer Depression als auch zur abgeschwächten Eindämmung inflammatorischer Reaktionen im ZNS betragen.

In der Tat ist ein Zusammenhang zwischen pro-inflammatorischer Zytokinsekretion und affektiven Symptomen beschrieben worden. So wiesen MS Patienten mit depressiven Symptomen im Vergleich zu nicht depressiven MS Patienten höhere Konzentrationen pro-inflammatorischer Zytokine auf (Mikova et al. 2001; Mohr et al. 2001). Auch die Besserung der depressiven Symptomatik ging einher mit einer Reduktion der Zytokinsekretion (Mikova et al. 2001; Mohr et al. 2001). Weiterhin sind eine verstärkte Aktivität der HPA Achse bei MS, vor allem während eines akuten Schubes, berichtet [Seite 93↓]worden (Fassbender et al. 1998; Grasser et al. 1996). Anders als bei Patienten mit Major Depression gibt es Hinweise dafür, dass MS Patienten vorwiegend eine vermehrte Sekretion von AVP aufweisen (Michelson et al. 1994). Dies könnte im Sinne einer Gegenregulation gedeutet werden, da AVP ‘sickness behaviour’ entgegenwirkt und möglicherweise auch anti-inflammatorische Effekte ausüben kann (Schöbitz et al. 1994a).

Ein akuter MS Schub wird häufig mit hochdosierter Gabe von Glukokortikoiden behandelt, die natürlich auch eine Einfluss auf die HPA Achse ausüben (Levic et al. 1996). In den vorangegangenen Kapiteln habe ich dargestellt, dass einerseits hypothalamische Releasing Hormone, und insbesondere CRH und GHRH, die Schlafregulation beeinflussen. Andererseits modulieren auch Kortikosteroide, über Bindung an MR und GR, die Schlafarchitektur (Bohlhalter et al. 1997; Born et al. 1991; Friess et al. 1994). Weiterhin sind auch für Zytokine und inflammatorische Immunreaktionen deutliche Effekte auf das Schlafverhalten beschrieben worden (Lancel et al. 1996b; Mullington et al. 2000; Opp et al. 1995), woran eine Zytokin-vermittelte Modulation der hypothalamischen CRH Sekretion einerseits und eine Änderung der Affinität hippokampaler MR durch Zytokine andererseits beteiligt sein könnten (Opp et al. 1989; Schöbitz et al. 1994b). Daher stellte sich die Frage nach den Schlafveränderungen die akut und im weiteren Verlauf unter ausschleichender Dosierung der Kortikosteroide bei MS Patienten zu beobachten sind.

9.2 Studiendesign

Neun Patientinnen mit einem akuten Schub bei bekannter MS oder dringendem Verdacht auf MS wurden im Schlaflabor untersucht und mit neun im Alter vergleichbaren gesunden Frauen im Schlaflabor untersucht. Die Untersuchungsnächte der MS Patientinnen fanden statt a) unmittelbar vor der ersten hochdosierten intravenösen Kortikoidgabe (Vor Behandlung), b) in der Nacht nach dem zweiten Tag unter einer hochdosierten intravenösen Kortikoidgabe (Methylprednisolone, 500 mg/Tag; Nacht 2) und in der Nacht nach dem zehnten Tag unter ausschleichender oraler Dosierung mit Prednison (Nacht 10). Schema der Kortikoid-Therapie: Tag 1-5 jeweils täglich intravenöse Gabe von 500 mg Methylprednisolone, Tag 6-7 jeweils 100 mg Prednison oral, Tag 8-10 jeweils 80 mg Prednison oral, im weiteren Verlauf schrittweises Ausschleichen über 16 Tage. Sowohl die intravenöse als auch die orale Verabreichung der Kortikoide erfolgte morgens gegen 08:00 h.

Keine der MS Patientinnen hatte eine psychiatrische Vorgeschichte und auch die Familienanamnesen zeigten keine Hinweise für psychiatrische Erkrankungen. Weiterhin zeigte keine der Patientinnen kernspintomographische MS Läsionen im Bereich des Hirnstammes oder des Thalamus.


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Die Analyse des Effektes der Kortikoidgabe auf das Schlaf EEG erfolgte mittels MANCOVA mit Messwiederholungen (vor Behandlung vs Nacht 2 vs Nacht 10), wobei als ‘between-subjects’ Faktor die Phase des Menstruationszyklus [frühe Follikelphase (= Tag 0-4) und Mitte der Follikelphase (Tag 5-8)] einbezogen wurde. Der Vergleich der Schlafarchitektur vor Beginn der Behandlung mit dem Schlaf gesunder Kontrollprobandinnen erfolgte mittels des nicht parametrischen Mann-Whitney U-Tests.

9.3 Ergebnisse

Vor Beginn der Behandlung zeigten sich signifikante Unterschiede bei der konventionellen Schlaf-EEG Auswertung zwischen MS Patientinnen und Kontrollen für die Tiefschlafdauer und die Dauer von Stadium II: während die Tiefschlafdauer bei MS Patientinnen deutlich erhöht war (Mittelwert+Standardfehler: 83.3±11.1 vs 41.4±6.0 Minuten), war die Dauer von Stadium II signifikant erniedrigt (Mittelwert±Standardfehler: 181.3±22.0 vs 262.9±11.0 Minuten). Die anderen Parameter waren nicht signifikant verändert; auch in der Spektralanalyse zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Kontrollen und MS Patientinnen vor Behandlung. Der Quotient von Tiefschlaf und Delta Power vom ersten und zweiten Schlafzyklus war ebenfalls sehr ähnlich für die Patientinnen vor Beginn der Behandlung und für die gesunden Kontrollen.

Unter Behandlung zeigte sich in der konventionellen Schlaf-EEG Auswertung kein signifikanter Effekt der akuten Gabe einer hohen Kortikoid-Dosis. Jedoch fand sich in Nacht 10 im Vergleich zu Nacht 2 eine signifikante Verkürzung der REM Latenz (Mittelwert±Standardfehler: 116.0±13.1 vs 74.1±12.2 Minuten; F=3.4, p<0.05) und eine Erhöhung der REM Dichte (Mittelwert±Standardfehler: 4.3±0.8 vs 5.2±0.9 Augenbewegungen/Zeiteinheit; F=3.5, p<0.05).

Weiterhin beobachteten wir eine kontinuierliche Reduktion sowohl des Tiefschlaf- Quotienten wie auch der ‘delta sleep ratio’. So fand sich eine fast gleichmässige Verteilung von Tiefschlaf und Delta Power auf die beiden ersten Zyklen in Nacht 10, während normalerweise und auch vor Beginn der Behandlung relativ mehr Tiefschlaf und Delta Power im ersten Zyklus zu sehen waren.


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Abbildung 27:Verteilung von Tiefschlaf und Delta Power unter Kortioidgabe bei MS
Das Verhältnis (Quotient) von Tiefschlafdauer und Delta Power im ersten zum zweiten Zyklus für jede einzelne Patientin vor Behandlung und in der zweiten Nacht der Behandlung (Nacht 2) und nach 10-tägiger Behandlung (Nacht 10) zeigte, dass sowohl für Tiefschlaf und noch deutlicher für Delta Aktivität im Laufe der Behandlung der Quotient deutlich abnahm (für Tiefschlaf und Delta Aktivität: F (1, 8) = 5.1 und 6.3, jedes p<0.05). Angaben als Mittelwert±Standardfehler.

Somit hat nicht insgesamt eine Erhöhung von Tiefschlaf und Delta Power, sondern vielmehr eine Umverteilung stattgefunden (siehe auch Abbildung 27).

Da es Hinweise gibt für eine Beziehung zwischen Störungen der Schlafkontinuität und Veränderungen der Tiefschlafdauer (Jindal et al. 2002), untersuchten wir die Dauer der intermittierenden Wachzeit für die ersten beiden Schlafzyklen (Summe der Wachzeiten während der ersten beiden Schlafzyklen) im Verlauf der Kortikoidbehandlung. Es zeigte sich keine Korrelation zwischen der Abnahme des Tiefschlaf-Quotienten und der ‘delta sleep ratio’ und der Verkürzung der REM Latenz, oder den Wachzeiten in den ersten beiden Zyklen (Summe der intermittierenden Wachzeit für die ersten beiden Zyklen; siehe auch Abbildung 28). Letztere waren sehr ähnlich in allen drei Untersuchungsnächten, während der Tiefschlaf-Quotient deutlich geringer war in der dritten Nacht, also nach 10-tägiger Behandlung mit Kortikoiden (siehe Abbildung 28).


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Abbildung 28:Tiefschlafverteilung und Wachzeiten unter Kortikoidgabe bei MS
Während der Tiefschlaf-Quotient unter Behandlung signifikant abnahm (vor Behandlung, in Nacht 2 und Nacht 10: 5.7±2.2, 6.1±2.1 und 1.2+0.3), zeigte sich keine Veränderungen der intermittierenden Wachzeit in den ersten beiden Schlafzyklen. Angaben jeweils als Mittelwert±Standardfehler.

Da wir zuvor eine Modulation durch CRH im Bereich des Sigma Bandes um 14 Hz gezeigt hatten, (Kapitel 3 und 4), untersuchten wir zusätzlich zur Power in den übergeordneten Frequenzbereichen auch den Sigma 12-14 Hz Bereich im Verlauf der hochdosierten Kortikosteroidbehandlung (Abbildung 29).

Abbildung 29:Sigma 12-14 Hz Power unter Kortikoidgabe bei MS Patienten
Im Verlauf der Kortikosteroidbehandlung zeigte sich eine kontinuierliche, aber nur marginal signifikante Abnahme der Sigma Power im Bereich von 12-14 Hz [F (2, 7) = 3.3, p<0.09). Angaben als Mittelwert±Standardfehler. Der grau unterlegte Bereich stellt den Mittelwert±Standardfehler für Sigma 12-14 Hz Aktivität der Gruppe altersgematchter gesunder Frauen dar.


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9.4  Diskussion

Unsere Daten zeigten erstens, dass die Schlafarchitektur bei Patienten mit MS während eines akuten Schubes verändert ist. Weiterhin beobachteten wir nach einer mehrtägigen Gabe hochdosierter Kortikosteroide Veränderungen des Schlaf EEG, nämlich eine Verkürzung der REM Latenz, eine Erhöhung der REM Dichte und eine Verminderung des Tiefschlaf-Quotienten und der ‘delta sleep ratio‘, die Ähnlichkeiten aufwiesen mit Veränderungen, die man typischerweise bei akut depressiven Patienten sieht (Buysse et al. 1990; Buysse et al. 1997; Holsboer-Trachsler et al. 1994; Holsboer 1989; Holsboer 1995; Holsboer 1999; Kupfer and Foster 1972; Kupfer et al. 1990; Lauer et al. 1991; Poland et al. 1992; Stefos et al. 1998; Steiger et al. 1994; Steiger 1996; Steiger and Holsboer 1997; Svendsen and Christensen 1981; Wyatt et al. 1971). Diese Veränderungen bei MS Patienten waren jedoch nicht assoziiert mit affektiven Symptomen.

Die Vermehrung von Tiefschlaf während eines akuten MS Schubes und vor Kortikosteroid Behandlung im Vergleich zu gesunden Kontrollen könnte Ausdruck der inflammatorischen Reaktion während eines MS Schubes sein, mit vermehrter Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine wie TNFα und IL-1β (Chofflon et al. 1992; Hauser et al. 1990). So wurde beobachtet, dass eine massive Entzündungsreaktion den Schlaf deutlich stört, während eine akute aber moderate Entzündungsreaktion zu einer Stimulation von Tiefschlaf führt (Lancel et al. 1996b; Mullington et al. 2000; Pollmächer et al. 2002). Zusätzlich könnte eine postulierte verstärkte AVP Sekretion bei MS Patienten auch zu der Tiefschlafvermehrung beitragen (Michelson et al. 1994; Perras et al. 1999).

Im Gegensatz zur Tiefschlafdauer war der Tiefschlaf-Quotient und die ‘delta sleep ratio’ im Vergleich zu Kontrollen vor Beginn der Kortikoidbehandlung nicht verändert. Auch die akute Gabe hoher Kortikoid Dosen hatte keinen Effekt, während nach längerer Kortikoid Gabe der Tiefschlaf-Quotient und die ‘delta sleep ratio’ abfielen, bedingt durch eine Verschiebung des Tiefschlafes und der Delta Aktivität vom ersten in den zweiten Schlafzyklus. Möglicherweise spielt dabei eine Reduzierung der Affinität hippokampaler MR durch inflammatorische Zytokine eine Rolle (Schöbitz et al. 1994b) und/oder eine verminderte Expression hippokampaler GR unter hochdosierter Kortikoidgabe (Liberzon et al. 1999; Webster et al. 1997). Unter diesen Umständen würde die mittelfristige Gabe von Kortikosteroiden im Rahmen eines akuten MS Schubes nicht zu einer normalen negativen Feedback Hemmung der CRH Freisetzung führen. Somit könnte eine neuroendokrine Konstellation entstehen, die typischerweise bei Patienten mit Major Depression beobachtet wird: Einerseits erhöhte Kortikosteroidkonzentration, und gleichzeitig, aufgrund eines gestörten Feedback Mechanismus, eine relativ übermässige [Seite 98↓]CRH (und/oder AVP) Sekretion (Holsboer 1995; Holsboer 2000; Keck et al. 2002; Keck et al. 2003; Modell et al. 1997). Insbesondere könnte nach Kortikosteroidgabe eine vermehrte AVP Sekretion, wie bei MS postuliert (Michelson et al. 1994), eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der HPA Überaktivität spielen, da AVP im Vergleich zu CRH weniger stark der GR-vermittelten negativen Rückkopplung unterliegt (Scott and Dinan 1998). Weiterhin könnte eine durch die Inflammation und die Kortikoidgabe verminderte Synthese von Serotonin zu der Verminderung des Tiefschlaf-Quotienten und der ‘delta sleep ratio’ beitragen (Konsman et al. 2002). Tierexperimentelle Arbeiten haben gezeigt, dass eine verminderte Stimulierbarkeit der HPA Achse die Vulnerabilität erhöht an einer experimentellen autoimmunen Enzephalitis, dem Tiermodell für MS, zu erkranken (Huitinga et al. 2000). Auch haben tierexperimentelle Daten gezeigt, dass wiederholter Stress einen erneuten Krankheitsschub verhindern kann (Levine and Saltzman 1987; Whitacre et al. 1998). Bei Patienten wurde ein Anstieg von TNFα, einem pro-inflammatorischen Zytokin, und Kortisol nach einer Stress-Situation und eine Assoziation zwischen TNFα Sekretion und einem MS Schub beschrieben (Chofflon et al. 1992; Lalive et al. 2002). Da die Anzahl zerebraler akut inflammatorischer Läsionen bei MS Patienten invers korreliert war mit der HPA Aktivität (Schumann et al. 2002), scheint letztere aber auch einen hemmenden Einfluss auf die akute inflammatorische Reaktion ausüben zu können. Möglicherweise liegt die Erklärung für diese unterschiedlichen Befunde darin, dass einmal eine tonischen Erhöhung der HPA Aktivität vorliegt, die anti-inflammatorisch wirksam ist, während akuter Stress zwar die HPA Aktivität vorübergehend erhöht, aber auch mit einer transienten pro-inflammatorischen Zytokinsekretion verbunden ist (Elenkov and Chrousos 2002; Haddad et al. 2002). Inwieweit eine tonische im Vergleich zu einer transienten HPA Überaktivtät den Verlauf der MS beeinflusst, kann aufgrund unzureichender Daten derzeit nicht beurteilt werden.

Interessanterweise zeigten unsere Befunde eine leichte Abnahme der Spindelaktivität im Verlauf der hochdosierten Kortikoidbehandlung, so dass man vermuten kann, dass die Hemmung der zentralen CRH (und AVP) Sekretion trotz hochdosierter Kortikoidbehandlung bei MS Patienten nicht ausgeprägt war. Bei drei Patientinnen wurde ein weiteres Schlaf EEG mehrere Wochen nach Beendigung der Kortikoidbehandlung und nach vollständiger Remission der neurologischen Symptome durchgeführt. Alle drei Schlaf-EEG Untersuchungen zeigten normale Werte für den Tiefschlaf-Quotienten und die ‘delta sleep ratio’, aber weiterhin eine verlängerte Tiefschlafdauer. Auch wenn natürlich die sehr geringe Anzahl der nochmals untersuchten Patientinnen eine Schlussfolgerung unmöglich macht, so scheinen diese Daten doch die Hypothese zu unterstützen, dass die Tiefschlafvermehrung Ausdruck eines chronischen, aber moderaten inflammatorischen [Seite 99↓]Prozesses ist. Dagegen scheint für die Umverteilung von Tiefschlaf und Delta Aktivität sowie die verkürzte REM Latenz und erhöhte REM Dichte eher die protrahierte Kortikoid Gabe (möglicherweise in Verbindung mit einer nur wenig supprimierten CRH Freisetzung) eine Rolle zu spielen. Diese Hypothese wird unterstützt durch Untersuchungen an Patienten mit Major Depression, die in der akuten depressiven Episode ähnliche Veränderungen der schlafendokrinen Regulation zeigen (Veränderungen der REM Schlaf Parameter und eine Verminderung des Tiefschlaf-Quotienten und der ‘delta sleep ratio’), für die eine Erhöhung der CRH Sekretion und eine unzureichende negativer Rückkopplung durch Kortisol verantwortlich gemacht werden [(Antonijevic et al. 2000a; Antonijevic et al. 2000b; Armitage et al. 2001; Buysse et al. 1997; Kupfer et al. 1990), siehe auch Kapitel 7]. Interessanterweise wurde eine erhöhte REM Dichte und die Umverteilung von Tiefschlaf und Delta Aktivität mit einem erhöhten Risiko eine depressive Episode zu entwickeln assoziiert (Buysse et al. 1997; Kupfer et al. 1990; Murck et al. 2003; Steiger et al. 1989; Zobel et al. 1999). Obwohl keine der MS Patientinnen zeitgleich mit den beobachteten Schlaf-EEG Veränderungen depressive Symptome zeigte, entwickelten zwei Patientinnen innerhalb weniger Wochen nach Beendigung der Kortikoidtherapie eine depressive Symptomatik. Da sich in der Literatur vielfache Hinweise für ein erhöhtes Risiko an einer Depression zu erkranken bei MS Patienten finden (Feinstein and Feinstein 2001; Feinstein 2002; Garland and Zis 1991; Schiffer et al. 1983), könnten unsere Befunde ein neurobiologisches Korrelat für dieses erhöhte Risiko darstellen.


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