Arnold, Guy: Früh- und Differentialdiagnose von Parkinson-Syndromen unter besonderer Berücksichtigung des Steele-Richardson-Olszewski-Syndroms

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Kapitel 2. Wissenschaftliche Fragestellungen

Aus dem bisher Gesagten geht hervor, daß der bisherige Ansatz, neuropathologische Entitäten zu bilden, in der klinischen Diagnostik und Therapie zu erheblichen Problemen führt.

Ausgehend von den neuropathologisch definierten Krankheiten haben sich bis heute ausschließlich klinische Kriterien und Symptomlisten gebildet, die für die Diagnose typischer Parkinson-Syndrome - also Morbus Parkinson im eigentlichen Sinn - und atypischer Parkinson-Syndrome gelten. Das Problem klinischer Kriterien besteht darin, daß sie eine sorgfältige Untersuchung voraussetzen, die dennoch von Arzt zu Arzt nicht standardisiert sein kann.

Ausgangsüberlegung der Untersuchungen war, daß entsprechend der Pathophysiologie des Morbus Parkinson der präsynaptische Anteil der nigrostriatalen Verbindungen degenerativ abgebaut wird, während der postsynaptische Anteil normal bleibt bzw. möglicherweise kompensatorisch hochreguliert wird. Demgegenüber müßte bei der Multi-System-Atrophie, die neuropathologisch nahezu immer das Striatum miterfaßt, auch der postsynaptische Anteil des nigrostriatalen Weges gestört sein, weswegen die Bindung von spezifischen Liganden im Striatum vermindert wäre. Wie häufig bei neurologischen Erkrankungen können bildgebende Verfahren dabei die größte Leistung erbringen, da insbesondere funktionelle Untersuchungen wie EEG, evozierte Potentiale oder long-loop-Reflexe nicht hilfreich waren. Angesichts der geringen Verfügbarkeit der Positronenemissionstomographie konzentrierte sich die hier vorgestellte Serie von Studien auf die Darstellung neuroanatomischer Strukturen mittels Kernspintomographie und auf die Darstellung der Funktionen des nigrostriatalen Systems mittels SPECT.


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Bei der progressiven supranukleären Blickparese ist die Ausgangslage noch komplexer. Die Frage, wieweit die Mittelhirnatrophie der PSP im Computertomogramm oder im Kernspintomogramm sichtbar gemacht werden kann, ist bis dato nicht geklärt. Mit Einführung der Computertomographie haben sich jedoch Berichte gehäuft, die nahelegten, daß das klinische Bild des Steele-Richardson-Olszewski-Syndroms imitiert werden kann durch vaskuläre Veränderungen, die sich in erster Linie mit der CT-Diagnose der Leukoaraiose vereinbaren lassen (Haldeman et al., 1981). Die bessere räumliche Auflösung des Kernspintomogrammes erlaubt eine noch exaktere Zuordnung der Läsionen einerseits zum Striatum, andererseits zu den Fasern der weißen Substanz. Mindestens ein Fall in der Literatur ist beschrieben, in dem die klinische Diagnose der progressiven supranukleären Blickparese autoptisch nicht gesichert werden konnte, sondern sich als vaskuläre Erkrankung die Amyloidangiopathie fand, die dieses Krankheitsbild vorgetäuscht hatte (Dubinsky und Jankovic, 1987). Relevanz für eine zutreffende Diagnose intra vitam ergibt sich vor allem deshalb, weil mittlerweile eine multizentrische Studie zur Neuroprotektion bei progressiver supranukleärer Blickparese und Multi-System-Atrophie gestartet wurde. Es kann jedoch nicht erwartet werden, daß Krankheitsbilder, die auf vaskulären Läsionen beruhen, sich gleich verhalten wie neurodegenerative Erkrankungen sui generis. Autoptische Studien zu Patienten mit supranukleärer Blickparese haben gezeigt, daß die Dopamin-D2-Rezeptoren im Striatum reduziert sind (Pierot et al., 1988). Mit Hilfe der Positronenemissionstomographie konnten Baron und Mitarbeiter (1985) und Burn und Mitarbeiter (1994) zeigen, daß auch intra vitam die Dichte der Dopamin-D2-Rezeptoren reduziert ist. Trotz des neuropathologischen Wissens wurden lange Jahre keine quantitativen Untersuchungen zur Mittelhirnatrophie bei PSP-Patienten


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in vivo durchgeführt. In zweidimensionaler Darstellung hatten Doraiswamy und Mitarbeiter 1992 eine Methode publiziert, um den Mittelhirndurchmesser exakt zu bestimmen. Nachdem aus den bereits durchgeführten Untersuchungen bei Patienten mit Morbus Parkinson der Verdacht nahe lag, daß Patienten mit progressiver supranukleärer Blickparese im eigentlichen Sinne - d. h. ohne prädominierende vaskuläre Läsionen - die Rezeptorendichte mittels SPECT vermindert sein müsste, lag es nahe, an der größeren Patientenzahl zu untersuchen, ob die Mittelhirnatrophie zum einen beschränkt ist auf die Patienten, die keine hyperintensen Läsionen in der weißen Substanz und im Striatum haben, und zum zweiten, ob die Mittelhirnatrophie grundsätzlich bzw. nur bei Patienten mit fehlenden hyperintensen Läsionen mit der postsynaptischen Ligandenbindung korreliert.


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In Erweiterung der klinischen diagnostischen Kriterien werden im Rahmen der vorliegenden Arbeit eine Reihe von Hypothesen untersucht:

  1. In der Frühphase der bradykinetisch-rigiden Syndrome ist eine Testinjektion mit Apomorphin in der Lage, das Ansprechen auf eine Langzeittherapie mit L-Dopa vorherzusagen. Dabei ist zu untersuchen, welche Dosis von Apomorphin notwendig ist und welche Verbesserung in der weltweit gebräuchlichen Motorikskala [(Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS, Teil III)] erreicht werden muß, um eine hohe Sensitivität und eine hohe Spezifität zu erreichen.
  2. In der Frühphase der bradykinetisch-rigiden Syndrome ist eine Untersuchung mittels IBZM-SPECT in der Lage, das Ansprechen auf L-Dopa vorherzusagen. Dabei ist anzunehmen, daß Erkrankungen mit Störungen auf der postsynaptischen Seite wie MSA und PSP eine verminderte Ligandenbindung haben und nicht auf Apomorphin reagieren.
  3. In der Langzeitbeobachtung entwickeln sich aus den Patienten im Frühstadium, die nach den klinischen Kriterien nicht eindeutig zuzuordnen waren, die eine verminderte Ligandenaufnahme haben, und die nicht auf Apomorphin reagieren, ein „atypisches“ Parkinson-Syndrom im Sinne einer MSA, einer PSP, einer CBGD oder eines vaskulären Parkinson-Syndroms.
  4. Vaskuläre Syndrome entwickeln nicht nur das klinische Bild des „lower body parkinsonism“, sondern auch Zeichen einer vertikalen Blickparese mit Demenz bei akinetisch-rigidem Syndrom. Sie verhalten sich im Vergleich zu Patienten mit rein degenerativer PSP im Kernspintomogramm unterschiedlich und weisen Signalveränderungen in der weißen Substanz und in den Basalganglien auf. Sie verhalten sich im IBZM-SPECT unterschiedlich zu

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    degenerativen PSP-Patienten, reagieren aber wie diese nicht auf Apomorphin. Für diesen Fall ist eine andere nosologische Entität zu vermuten.
  5. Bei Patienten mit der klinischen und kernspintomographischen Diagnose einer genuinen PSP findet sich eine Korrelation von kernspintomographisch nachgewiesener Atrophie und postsynaptischer Verminderung der Rezeptorbelegung.

Die klinische Relevanz der Untersuchungen liegt darin, mittels zusätzlicher technischer Verfahren bei der differentialen Ätiologie unterschiedlicher Parkinson-Syndrome - insbesondere der progressiven supranukleären Blickparese - und der möglichst zutreffenden Einteilung in Morbus Parkinson, Multi-System-Atrophie und progressive supranukleäre Blickparese bereits in früheren Stadien eine zutreffende


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Diagnose zu finden. Das ist um so wichtiger, als die heutigen klinischen Kriterien einen mehrjährigen Krankheitsverlauf fordern, so daß nur späteren Stadien mit ausreichender Sicherheit eine klinische Diagnose gestellt werden kann.

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Tue Oct 2 11:51:58 2001