Arnold, Guy: Früh- und Differentialdiagnose von Parkinson-Syndromen unter besonderer Berücksichtigung des Steele-Richardson-Olszewski-Syndroms

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Kapitel 3. Patienten, untersuchte Kontrollpersonen, Methodik der dopaminergen Stimulation und der bildgebender Technik.

3.1 Grundsätzliche Überlegungen

Aufgrund des im Einleitungskapitel dargestellten diagnostischen Dilemmas wurde in eine Serie von Untersuchungen durchgeführt, die gesunde, altersähnliche Kontrollpersonen, Patienten mit bradykinetsich-rigiden Syndromen unterschiedlichen Grades und Patienten mit der Verdachtsdiagnose des Steele-Richardson-Olszewski-Syndroms einbezogen. Eingesetzt wurden nach der klinischen Untersuchung die dopaminerge Stimulation mit Apomorphin, das IBZM-SPECT und die Kernspintomographie.

3.2 Gesunde Kontrollpersonen

Die Untersuchung gesunder Kontrollpersonen bezieht sich auf die Methode des IBZM-SECT. Mit positivem Votum der örtlichen Ethikkommission der Ludwig-Maximillians-Universität, München, wurden 14 Probanden untersucht, die in etwa dem Alter von Parkinson-Patienten im frühen Stadium entsprachen. Dabei ergab sich ein mittlerer Wert Quotienten Basalganglien/frontaler Cortex (BG/FC-Ratio) von 1,54 + 0,05. Als unterer Grenzwert wurden zwei Standardabweichungen gewählt, worauf sich für alle hier vorgestellten Untersuchungen ein Wert von 1,44 als Grenzwert ergab.


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3.3 Patienten

3.3.1 Patienten mit bradykinetisch-rigiden Syndromen

Im Rahmen der Untersuchungen mit Patienten mit bradykinetisch-rigiden Syndromen, deren Ansprechen auf dopaminerge Stimulation unbekannt oder unsicher war, wurden insgesamt 138 Patienten untersucht, und zwar 83 Patienten, die vorher keine dopaminerge Therapie erhalten haben, und die im internationalen Sprachgebrauch als sogenannte „de novo Patienten“ bezeichnet werden. Diese wurden ergänzt durch 55 Patienten mit Parkinson-Syndromen, deren Ansprechen auf dopaminerge Medikation unsicher war, und bei denen mit Hilfe der IBZM-SPECT die diagnostische Zuordnung ermöglicht werden sollte. Von den 83 Patienten mit de novo Parkinson-Syndrom standen 65 für eine Untersuchung mit mittlerer Beobachtungszeit von 36 Monaten zur Verfügung.

3.3.2 Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose der PSP

Insgesamt wurden 21 Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose PSP untersucht. Diese Untersuchungen wurden in drei Schritten vorgenommen. Im Rahmen einer Pilotstudie wurden zunächst 8 Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose der progressiven supranukleären Blickparese untersucht. Das mittlere Alter betrug 63,6 Jahre und reichte von 58 bis 71 Jahre. Alle Patienten hatten zum Zeitpunkt der Untersuchung das Kardinalsymptom der supranukleären Blickparese mit einer Störung der Augenbewegung nach unten. Das zweite


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wichtigste diagnostische Zeichen fehlte ebenfalls bei keinem Patienten, nämlich die Gangunsicherheit mit häufigen Stürzen. Eine zum Teil vorbestehende Therapie mit L-Dopa wurde mindestens 4 Wochen vor der SPECT-Untersuchung abgesetzt. Insgesamt waren alle Patienten zumindest kurzfristig bis zu einer Tagesdosis von 1000 mg L-Dopa aufdosiert worden. Unmittelbar nach der SPECT-Untersuchung fand eine subkutane Testinjektion mit 5 mg Apomorphin statt (eine genauere Beschreibung findet sich in Abschnitt 3.2.3), die in allen Fällen ein negatives Ergebnis hatte. Keiner dieser Patienten hatte jemals eine Therapie mit einem Dopaminagonisten; dies ist insofern relevant, als nach einer Untersuchung die Vorhandlung mit Dopaminagonisten die Bindung mit dem Liganden IBZM beeinflusst und zu falsch-niedrigen Werten führt (Schwarz et al., 1996). Das Hoehn- und Yahr-Stadium dieser Patienten betrug 3-4, keiner dieser Patienten war jedoch so schwer betroffen, daß er bettlägerig war.

3.3.3 Patienten der Nachfolgestudie mit der klinische Verdachtsdiagnose PSP

Untersucht wurden 21 Patienten, die zunächst nach den Kriterien von Lees (1987), die damals allgemein gültig waren, eine progressive supranukleäre Blickparese hatten. Die Patienten waren im Mittel 66 Jahre alt, wobei der Altersbereich von 53-79 Jahren reichte. Es waren 14 Männer und 7 Frauen. Die Krankheitsdauer variierte von 1 bis 7 Jahre und betrug im Mittel 3,1 Jahre. Obwohl eine sorgfältige klinische Untersuchung zur Störung der Okulomotorik in der Regel ausreicht, wurden alle Patienten zusätzlich elektronystagmographisch untersucht, wobei sich charakteristische Befunde fanden, die die Verdachtsdiagnose unterstützten (in erster


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Linie supranukleäre Blickparese, in zweiter Linie Sakkadenverlangsamung, aber auch Störungen der Fixationssuppression des vestibulo-okulären Reflexes, Störungen des vestibulo-okulären Reflexes selbst oder eine Reduktion des optokinetischen Reflexes). Das übrige Vorgehen entsprach exakt dem bereits beschriebenen, also dem Absetzen von L-Dopa und Dopaminagonisten, der Durchführung der SPECT-Untersuchung und die anschließende Testinjektion mit bis zu 5 mg Apomorphin subkutan bzw. einer oralen Langzeitbehandlung mit L-Dopa. Auch bei diesen 21 Patienten betrug das Stadium nach Hoehn und Yahr 3 oder 4, keiner dieser Patienten war bettlägerig.

3.3.4 Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose PSP, bei denen die Korrelation von Mittelhirndurchmesser und IBZM-SPECT untersucht wurde

Die Untersuchungen wurden an 13 Patienten durchgeführt, die die klinisch wahrscheinliche Diagnose einer progressiven supranukleären Blickparese hatten. Es handelt sich hier um eine Untergruppe der 21 im vorigen Kapitel beschriebenen Patienten. Alle Patienten hatten entsprechend der Kriterien von Litvan und Mitarbeitern (1996) die Kriterien einer wahrscheinlichen oder möglichen progressiven supranukleären Blickparese, d. h. alle Patienten hatten eine vertikale Blickparese nach oben und nach unten und Begrenzungen in willkürlichen horizontalen Augenbewegungen. Alle Patienten hatten eine Gangunsicherheit mit häufigen Stürzen und eine progressive Erkrankung mit vorwiegend axialer Rigidität und Akinese. Zumindest für kurze Strecken waren alle Patienten gehfähig. Für die progressive supranukleäre Blickparese bestehen gegenwärtig, außer den klinischen


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diagnostischen Kriterien, keine Verlaufsparameter, wie sie zum Beispiel für den Morbus Parkinson mit der Einteilung nach Hoehn und Yahr existiert. Die Krankheit hatte jedoch in allen Fällen das Anfangsstadium überschritten, so daß eine deutliche Behinderung im täglichen Leben aufgetreten war. Entsprechend der beschriebenen durchgeführten Methodik hatten alle Patienten zum Ausschluß einer Antwort auf dopaminerge Stimulation einen Apomorphintest mit einer Dosis von 5-6 mg s.c. erhalten. Keiner der Patienten hatte auf Apomorphin positiv reagiert. Auch eine vorbestehende L-Dopa-Therapie war ohne deutliche Wirkung gewesen. L-Dopa war mindestens 4 Wochen vor Durchführung der SPECT-Untersuchung bei allen Patienten abgesetzt worden. Einen Dopaminagonisten hatte keiner der Patienten erhalten.

3.4 Methodik der dopaminergen Stimulation

Im Rahmen der vorgestellten Untersuchungen wurden alle Patienten mit Parkinson-Syndromen, gleich welcher Ätiologie, kurzfristig und langfristig dopaminerg stimuliert. Die kurzfristige Stimulation wurde mit dem Dopamin-D1/D2-Rezeptor-Agonisten Apomorphin vorgenommen. Apomorphin ist in Deutschland als Antiemetikum erhältlich (Apomorphin-Teva®) und wird in verschiedenen Ländern im Sinne eines Heilversuches über Pumpen subkutan infundiert (Frankel et al., 1990). Apomorphin hat bei oraler Resorption praktisch keine Bioverfügbarkeit, es liegt zur subkutanen Injektion in wässriger Lösung mit einem pH von 5,0 und einer Osmolalität von 50mosmol vor. Apomorphin wirkt in der Regel innerhalb von 15-30 min., die Wirksamkeit bei einmaliger Injektion hält in der Regel 60-90 min. an.


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Wegen seiner emetischen Wirkung mußten alle Patienten mit dem ausschließlich peripher wirksamen Dopaminantagonisten Domperidon (Motilium®) vorbehandelt werden. Die Vorbehandlungszeit betrug dabei grundsätzlich 3 Tage (3 x 20 mg). Am Vormittag des Behandlungstages wurden alle Patienten mit der weltweit gebräuchlichen Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS, Teil III) untersucht (Fahn et al., 1987). Diese Skala erlaubt auf einer insgesamt 27 motorische Aufgaben umfassenden Batterie, für die maximal 108 Punkte vergeben werden, semiquantitativ das spezifische motorische Defizit bei akinetisch-rigiden Syndromen zu erfassen. Im Rahmen der Untersuchungen an bisher unbehandelten Parkinson-Patienten wurde gefunden, daß eine Dosis von 4,5 bis 5 mg ausreicht, um sicher ein Ansprechen auf dopaminerge Stimulation zu überprüfen. Nach exakt 30 min. wird der Teil III der UPDRS wiederholt und ebenso wie vor der Injektion der Gesamtsummenwert berechnet. In der eigenen Arbeitsgruppe (Gasser et al., 1992) wurde die Methode der „receiver operated characteristics“ eingesetzt, um bei einer gegebenen Veränderung im Summengesamtwert der UPDRS Sensitivität und Spezifität für ein anschließendes positives Ansprechen auf eine L-Dopa-Langzeittherapie zu berechnen; beide liegen bei 90% wenn man als Grenzwert für das Ansprechen eine Verbesserung des scores von 20% fordert. Das obligatorische Kardinalsymptom des Morbus Parkinson allein, nämlich die Bradykinese - gemessen an der stärker betroffenen oberen Extremität - reicht für die Bewertung des Apomorphintestes nicht aus.

Für die Dauertherapie wird L-Dopa, kombiniert mit einem peripheren Decarboxilasehemmer (z. B. Benserazid, im Handel als beispielsweise als Madopar®, oder Carbidopa, im Handel u. a. als Nacom®) langsam über Wochen aufdosiert, bis eine Wirksamkeit eingetreten ist. Die symptomatische Verbesserung


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der Parkinson-Syndrome tritt dabei interindividuell sehr unterschiedlich, zum Teil bereits bei 300 mg/d, zum Teil erst bei mehr als 1000 mg/d, auf. In Einzelfällen, wo ein Ansprechen auf dopaminerge Medikation aufgrund der Klinik sehr unwahrscheinlich war und der Apomorphintest kein positives Ergebnis erbrachte, wurde auf eine derartig hohe L-Dopa-Therapie verzichtet. Grundsätzlich gilt, daß erst Tagesdosen von 1500 mg, sofern sie ohne klinisch fassbaren Effekt bleiben, ein Ansprechen auf L-Dopa ausschließen. Dabei ist zu sagen, daß Patienten mit Multi-System-Atrophie - vor allem am Anfang ihrer Erkrankung für eine kurze Zeit - in einem gewissen Prozentsatz auf L-Dopa reagieren und eine Besserung um 30 % möglich ist. Ähnliches gilt - wenn auch in noch geringerem Maße - für die progressive supranukleäre Blickparese. Aus diesem Grund wird bei Patienten mit Morbus Parkinson, die bereits mit L-Dopa vorbehandelt sind und bei denen das Ansprechen auf L-Dopa anamnestisch nicht völlig klar ist, nach Absetzen von L-Dopa über 24-48 Stunden und anschließender Apomorphin-Injektion (siehe oben) eine Verbesserung um mindestens 33 % gefordert.

3.5 Single photon emission computed tomography (SPECT)

Alle SPECT-Untersuchungen wurden 2 Stunden nach intravenöser Injektion von 185 Megabecquerel [123I]-IBZM (3-jodo-6-methoxybenzamid, Cygne BV, Niederlande) durchgeführt. Alle Untersuchungen fanden über die Jahre konstant an einer rotierenden Doppelkopfkamera der Firma Siemens (Rota 2) statt. Die Streustrahlung wurde durch einen hoch auflösenden Kollimator reduziert. Die Gamma-Kamera selbst war verbunden mit einem herkömmlichen, IBM-kompatiblen


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Personalcomputer. Bei 360°-Rotation wurden die Daten in 60 Projektionen und einer 64 x 64 Matrix aufgenommen. Die Aufnahmezeit dauerte 50 s für jede Projektion. Transversale Schichten wurden rechnergestützt rekonstruiert, wobei eine Butterworth-Filter-Rückprojektion verwendet wurde. Daran anschließend wurden koronare Schichten mit einer Schichtdicke von 6 mm berechnet. Für transversale Schichten wurde eine Abschwächungskorrektur vorgenommen, die auf der Methode von Kung basiert (Tatsch et al., 1991). Auf den transversalen Schichten wurden „Regionen des Interesses“ (regions of interest, ROI) ausgewählt, die einerseits die Regionen des Striatums, andererseits ein schmales Band des frontalen Kortexes umfasste. Aus beiden ROIs wurde die selektive Rezeptorbelegung des Striatums gegenüber der unselektiven Hintergrundsbelegung im frontalen Kortex semiquantitativ berechnet und ein Quotient Basalganglien/frontaler Cortex (im folgenden BG/FC-Ratio) kalkuliert.

3.6 Kernspintomographie

Für die Pilotstudie mit 8 PSP-Patienten wurde das kranielle MRT standardmäßig auf einem Siemens-Magnetom-Kernspintomographen durchgeführt, das eine Feldstärke von 1,5 Tesla hatte. Insgesamt wurden 6 der Patienten auf diesem Gerät untersucht, dabei wurde für die vorliegende Untersuchung eine optimierte T2-gewichtete Sequenz gewählt mit TR=2900 ms und TE=20-90 ms. Es wurde axiale und koronare Schichten mit einer Schichtdicke von 3 mm ohne Lücke untersucht. 2 Patienten waren bereits auswärtig kernspintomographisch untersucht worden. Bei beiden Patienten wurde ebenfalls ein Kernspintomograph der Firma Siemens gewählt,


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allerdings mit einer Feldstärke von 1,0 Tesla und einer konventionellen T2-gewichteten Sequenz mit einer TR von 2500 ms und einer TE=25-90 ms. Für die vorliegende Untersuchung und im Vergleich mit den übrigen 6 Patienten wurden die axialen Schichten ausgewählt.

Anders als in der Pilotstudie waren für die Bestimmung von hyperintensen Läsionen im Striatum bzw. in der umgebenden weißen Substanz des Großhirns unterschiedliche, während der Routine eingesetzte Geräte verwendet (siehe auch Schrag et al., 2000). Entsprechend variabel waren die Zeiten der T2-Wichtung, die für die Auswertung herangezogen wurde. Ebenfalls variabel waren Schichtdicke und Schichtabstand. Grundsätzlich wurden von allen Patienten transversale Ebenen mit T1- und T2-Wichtung angefertigt, zusätzlich eine koronare Schichtung. Für die Auswertung in der vorliegenden Studie wurden die T2-gewichteten transversalen Schichten benutzt.

Die kernspintomographische Auswertung erfolgte nach folgenden Kriterien: Das Kernspintomogramm war normal bzw. zeigte eine Atrophie des Mittelhirns (der optische Eindruck des sogenannten Micky-Maus-Zeichens) oder eine generalisierte Hirnatrophie, oder das Kernspintomogramm zeigte hyperintense Läsionen im Striatum und zusätzlich in der weißen Substanz, wobei die Zahl dieser Läsionen mindestens 1 in einem Striatum und zusätzlich 5 im Marklager betragen mußte. Lagen diese Kriterien nicht vor, wurde das Kernspintomogramm hinsichtlich hyperintenser Läsionen als altersgemäß eingestuft. Sollte sowohl eine Hirnatrophie als auch die beschriebenen hyperintensen Läsionen vorliegen (n=3), wurde der Patient in die Gruppe mit hyperintensen Läsionen eingeordnet. Bei der Patientengruppe, bei der die Korrelation von im MRT gemessenem Mittelhirndurchmeser und IBZM-SPECT untersucht wurde, wurde die kranielle


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Kernspintomographie ausschließlich an einem Siemens-Gerät (Magnetom) mit einer Feldstärke von 1,5 Tesla durchgeführt. Alle für diese Untersuchungen herangezogenen Schichten wurden in einer speziell T2-gewichteten Sequenz mit einer TR=2500 und einer TE=22-90 ms in axialer und koronarer Schnittweise durchgeführt. Die Schichtdicke betrug ohne Unterbrechung 3 mm. Für die Berechnung des Mittelhirndurchmessers wurde am Monitor genau nach der Vorgehensweise von Doraiswamy und Mitarbeitern (1992) verfahren. Am Monitor wurde eine transparente Skala positioniert, mit deren Hilfe der antero-posteriore Durchmesser des Mittelhirns auf Höhe der substantia nigra linear vermessen wurde.

3.7 Statistische Auswertung

Die statistische Auswertung erfolgte bei unterschiedlichen Fragestellungen mit unterschiedlichen Methoden. Die Untersuchungen bei bradykinetisch-rigiden Patienten wurden in der Regel mit Kontingenztafeln und chi2-Test ausgewertet. Für die Pilotstudie mit 8 PSP-Patienten wurde der exakte Test nach Fisher gewählt. Im weiteren erfolgte die statistische Auswertung mit einem kommerziell erhältlichen Statistik-Programm (Sigma-Stat™, Jandel Scientific) und umfaßte erneut die chi2-Analyse und den exakten Fisher-Test, ferner Student‘s t-Test, die Regressionsanalyse und die Rangkorrelation nach Spearman.


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