Arnold, Guy: Früh- und Differentialdiagnose von Parkinson-Syndromen unter besonderer Berücksichtigung des Steele-Richardson-Olszewski-Syndroms

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Kapitel 5. Diskussion

Die vorgestellten Untersuchungen belegen, daß mit modernen bildgebenden Verfahren bei unbehandelten Parkinson-Patienten prospektiv ein Ansprechen auf L-Dopa vorhergesagt werden kann, wobei das Nichtansprechen auf Apomorphin schließlich in eine große Gruppe differentialdiagnostischer und differentialätiologischer Entitäten innerhalb der Parkinson-Syndrome mündet, von denen die progressive supranukleäre Blickparese eine der wichtigsten ist. Gleichzeitig zeigen die Untersuchungen, daß aus klinisch etablierten Diagnosen, die im internationalen Sprachgebrauch als klinisch wahrscheinlich eingeordnet werden, solange eine autoptische Bestätigung aussteht, aufgrund der Bildgebung ein Rückschluß gezogen werden kann hinsichtlich dem klinischen und bildgebenden Verhalten in präsumtiven Frühstadien. Dies ist von klinischer Relevanz für die Entwicklung von differentialtherapeutischen Strategien.

5.1 Diskussion der klinischen Diagnose „Morbus Parkinson“

Das Ziel, die Einschluß- und Ausschlußkriterien der United Kingdom Brain Bank für die Diagnose „Morbus Parkinson“ mit den Einschluß- und Ausschlußkriterien für progressive supranukleäre Blickparese und Multi-System-Atrophie zur Deckung zu bringen, ist noch nicht erreicht. Grundsätzliche diagnostische Kriterien für den Morbus Parkinson im Frühstadium gibt es gegenwärtig nicht, da unter anderem ein mehrjähriges Ansprechen auf L-Dopa gefordert wird. Dennoch erscheint die klinische Diagnose einfach bei der charakteristischen Konstellation eines Patienten im Alter


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von 55 bis 65 Jahren mit Ruhetremor eines Armes und Bradykinese, ohne vaskuläre Risikofaktoren und ohne positive Familienanamnese. Diese Konstellation trifft nach van der Valk und Jörg (1992) jedoch höchstens auf 50 % der Patienten zu. Insbesondere andere klinische Konstellationen in der neurologischen Untersuchung, aber auch ein jüngeres oder älteres Manifestationsalter müssen zu weitreichenden differentialdiagnostischen Überlegungen führen, die sowohl die Therapie als auch die Prognose entscheidend beeinflussen. Technische Verfahren, die in diesem Fall eingesetzt werden können, sind Blutdruckuntersuchungen im Liegen und im Stehen, das Elektronystagmogramm, die beide im Rahmen der vorgestellten Arbeit zum Einsatz kamen, neuropsychologische Untersuchungen, in Einzelfällen genetische Untersuchungen und die hier vorgestellten bildgebenden und nuklearmedizinischen Techniken.

5.2 Diskussion zur Klinik des sogenannten vaskulären Parkinson-Syndroms

Die Beobachtung vaskulärer Parkinson-Syndrom ist alt und wurde erstmals 1929 von Critchly veröffentlicht. Bis vor 40 Jahren war dieses Konzept generell akzeptiert, jetzt ist es zunehmend kritisiert worden, auch wenn neuropathologische Daten für seine Existenz sprechen. Es bleibt ein „concept controverse“ (Fenelon und Houeto, 1998). Dessen ungeachtet wurde vor wenigen Wochen das vaskuläre Parkinson-Syndrom mit 12% als zweithäufigste Differentialätiologie nach dem Morbus Parkinson und medikamentenbedingten Syndromen identifiziert (Baldereschi et al., 2000). Es darf nicht übersehen werden, daß es keine sicheren Kriterien für das Vorliegen eines „vaskulären“ Parkinson-Syndroms oder einer „vaskulär bedingten“ PSP gibt.


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Überlappende Ätiologien - wie bei Morbus Alzheimer - sind beschrieben (Jellinger, 1986; Collins et al., 1995). Vaskulär bedingte Parkinson-Syndrome sprechen nicht auf L-Dopa an. In den Untersuchungen mit de novo Patienten müssen sie zu denen gezählt werden, die auf Apomorphin nicht ansprechen. Letztlich schwanken die Zahlen über das Auftreten vaskulärer Läsionen und ihrer klinischen Relevanz bei der Diagnose des Morbus Parkinson und bei der Differentialdiagnose der PSP erheblich. In den neuropathologischen Arbeiten von Jellinger (1986) zu Parkinson-Syndromen sind vaskuläre Erkrankungen selten, hingegen sind die Multi-System-Atrophie und die progressive supranukleäre Blickparese deutlich häufiger. Diese Ergebnisse wurden von Gibb und Lees (1989) bestätigt. Das gleiche gilt auch für die progressive supranukleäre Blickparese. Die Häufigkeit vaskulärer Ätiologien bei dieser Erkrankung wird in den Arbeiten von Schonfeld und Mitarbeitern (1987) und Jankovic und Mitarbeitern (1990) mit knapp 30 % angegeben. Das gleiche Ergebnis fand sich in der Arbeit von Davie und Mitarbeitern (1997), bei der 3 von 9 Patienten mit klinischer Diagnose der PSP eine sogenannte „Vaskulopathie“ der kleinen Gefäße hatte. Auch die 8 von 21 bzw. 4 Patienten von 13 Patienten können als gut 30 % (38 % bzw. 31 %) eingestuft werden. Inwieweit vaskuläre Veränderungen bei Parkinson-Syndromen für bestimmte Verlaufsformen verantwortlich sind - es soll hier nur die dementielle Entwicklung genannt werden - muß im Rahmen dieser Arbeit offen bleiben.


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5.3 Diskussion der klinischen Diagnose „Multi-System-Atrophie“

Vom klinischen Standpunkt ist dieses Syndrom die wichtigste Differentialdiagnose zum Morbus Parkinson. Das zeigen die vergleichsweise hohen Fallzahlen der Arbeitsgruppe aus Tübingen und der Arbeitsgruppe aus London. Neue Untersuchungen belegen (Wenning et al. 1999), daß autonome Störungen weit im Vordergrund stehen, und zwar sowohl bei der zerebellären Form MSA-C als auch bei der Parkinson-Form MSA-P. Wichtiges autonomes Zeichen ist dabei der Abfall des Blutdrucks beim Aufstehen aus dem Liegen. Dieses Zeichen ist bei unbehandelten Patienten mit Morbus Parkinson ausgesprochen selten. Die Multi-System-Atrophie ist weiterhin immer dann zu vermuten, wenn neben den typischen Zeichen des Morbus Parkinson andere autonome Störungen (Blasenentleerungsstörungen, erektile Dysfunktion), Läsionen der Pyramidenbahn oder zerebelläre Störungen hinzutreten. Wir haben im Verlauf der Nachbeobachtung unserer Patienten regelmäßig nach anamnestischen Hinweisen auf autonome Störungen gefragt und in erster Linie die Blutdruckregulation klinisch überprüft. Insbesondere die Arbeiten zur Langzeitbeobachtung früh diagnostizierter Parkinsonsyndrome in Kapitel 3.5 versuchen eine Schwäche aller klinischer Kanons zu berücksichtigen, nämlich die Tatsache, daß eine einmalige Beobachtung nicht ausreicht, sondern der Langzeitverlauf beachtet werden muß. Von denjenigen Patienten, die zu Beginn der Erkrankung keine Zeichen für ein nicht-idiopathisches Parkinson-Syndrom hatten, entwickelten 7 innerhalb der Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten Zeichen der MSA, 1 Zeichen der PSP und einer Zeichen der CBGD. Dennoch kann eine Schwäche der klinischen Arbeiten nicht ausgeräumt werden, daß nämlich ohne neuropathologische Bestätigung der Diagnose lediglich das klinische Bild bewertet


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werden kann. Es ist jedoch einzusehen, daß eine prospektive klinische Studie mit neuropathologischer Bestätigung nur in den seltensten Fällen durchgeführt werden kann.

5.4 Diskussion zur Klinik der „ Progressiven supranukleären Blickparese“

Die progressive supranukleäre Blickparese steht im Zentrum der vorliegenden Arbeit. Klinisch-pathologische Untersuchungen führten zu diesem Krankheitsbild, das zunächst sehr selten beachtet wurde, in den letzten Jahren jedoch deutlich stärker in den Vordergrund rückte. Das gilt für klinische Kriterien, neuropathologisches Verständnis und Therapieansätze. Im Gegensatz zur klinischen Erfahrung zeigt eine neue große Prävalenz-Serie aus London (Schrag et al., 1999), daß die PSP mit circa 6 Fällen pro 100000 häufiger ist als die MSA und damit im Grunde die wichtigste Differentialdiagnose zum Morbus Parkinson. Nach der grundlegenden Arbeit von Steele, Richardson und Olszewski (1964), etablierte Lees (1987) erstmals klinische Kriterien, bestehend aus einer supranukleären Blickparese, in erster Linie nach unten, sowie 2 der folgenden 5 Kriterien: Standunsicherheit mit Stürzen, axialer Rigor oder Nackendystonie, Bradykinese, Pseudobulbärparalye und Frontalhirnzeichen. Außerdem können Ataxie, Depression und irregulärer Ruhetremor gefunden werden. Nach Lees spricht das Syndrom kaum aus L-Dopa an. Diese Kriterien wurden auch für die vorliegende Arbeit verwendet. Die Kritik von Gearing und Mitarbeitern (1994) und von Collins und Mitarbeitern (1995) führte dazu, daß ein Kanon klinischer Kriterien etabliert wurde und prospektiv überprüft wurde (Litvan, Agid, Calne et al. 1996; Litvan, Agid, Jankovic et al. 1996;). Sie schlossen sich dabei der Gruppe um


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Collins (1995) an, die auf das wichtige Kriterium einer Haltungsinstabilität mit häufigen Stürzen hinwies. Ein weiteres wichtiges Kriterium wurde in die klinische Diagnostik mit dieser Arbeit eingeführt: die Verlangsamung der Sakkadengeschwindigkeit, die in der Regel vor der eigentlichen Ophthalmoplegie eintritt und auch bei fast allen unseren Patienten beobachtet wurde. Es war also ohne weiteres post hoc möglich, die Patienten nach den nun gültigen wissenschaftlichen klinischen Kriterien zur reevaluieren.

Das Krankheitsbild der progressiven supranukleären Blickparese wurde 1991 durch die Arbeit von Matsuo und Mitarbeitern erweitert, die 2 Patienten mit dem Krankheitsbild der reinen Akinesie beschrieben, die sich autoptisch als progressive supranukleäre Blickparese darstellte. Damit ergeben sich zwei Kardinalprobleme bei der rein klinischen Untersuchung: Das wichtigste klinische Kardinalzeichen, nämlich die supranukleäre Blickparese, fehlt bei einigen Patienten (Matsuo et al., 1991; Kida et al., 1992; Gearing et al., 1994). Umgekehrt wurde eine supranukleäre Blickparese bei anderen Krankheitsbildern gefunden: der Multi-System-Atrophie (Brooks et al., 1990), der cortico-basalganglionären Degeneration (Litvan, Agid, Goetz et al., 1997), der diffusen Lewy-Körper-Erkrankung (de Bruin et al., 1992), der progressiven subcorticalen Gliose (Will et al., 1988; Foster et al., 1992), der subcorticalen neurofibrillären Degeneration (de Bruin und Lees, 1994) und dem Multi-Infarkt-Syndrom (Haldeman et al., 1981; Dubinsky und Jankovic, 1987). Es kann somit kein Zweifel bestehen, daß die rein klinische Diagnostik nicht ausreicht. Mit Sicherheit differentialätiologisch zu erwägen sind vaskuläre Syndrome (siehe Kapitel 5.2), während die anderen erwähnten Krankheiten extrem selten sind. Die schwierige Frage nach einer Überlappung primär neurodegenerativer Erkrankungen wie der PSP und vaskulärer Erkrankungen wie der subcorticalen arteriosklerotischen


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Enzephalopathie ist nur autoptisch, nicht jedoch klinisch zu klären. Dieses Dilemma ist bei einer prospektiven klinischen Studie nicht zu vermeiden.

5.5 Diskussion des Apomorphintestes

Der Apomorphintest wurde zunächst bei mit L-Dopa vorbehandelten Parkinson-Patienten eingesetzt, nachdem aufgrund der chemischen Struktur von Apomorphin klar war, daß diese Substanz Dopamin-D1- und Dopamin-D2-Rezeptoren stimuliert. Bei anamnestisch unsicherem Ansprechen auf L-Dopa erwies sich Apomorphin als zuverlässiger Prädiktor (Poewe et al., 1988). Hughes und Mitarbeiter (1991) zeigten als erste, daß auch bei bis dato unbehandelten Patienten mit Parkinson-Syndromen Apomorphin das zukünftige Ansprechen auf L-Dopa vorhersagen kann. Ihnen ging es in erster Linie um die optimale Dosis zwischen 1,5 und 6 mg. Die in der eigenen Arbeitsgruppe eingesetzte Methode der „receiver operated characteristics“ (ROC) erlaubten, bei einer gegebenen Dosis die Veränderung im Summengesamtwert der Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) heranzuziehen. Die höchste Sensitivität und Spezifität für die Vorhersage auf das Ansprechen auf L-Dopa ergibt sich, wenn man eine Verbesserung des Gesamtwertes von 20 % fordert. Offensichtlich nimmt die Spezifität zu, je deutlicher die Verbesserung ist. Der Apomorphintest ist allerdings für viele - insbesondere bisher nicht behandelte - Patienten belastend; insbesondere Übelkeit und Erbrechen können dazu führen, daß Veränderungen in der Motorik nicht untersuchbar sind. Eine ausreichende Vorbehandlung mit dem peripher wirksamen Dopaminantagonisten Domperidon ist obligatorisch, verhindert diese Nebenwirkung jedoch nicht in allen Fällen. Eigene


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Untersuchungen (Arnold et al., 1998) konnten zeigen, daß das Ausweichen auf einen hochpotenten Serotonin-[5-HT]3-Antagonisten, Ondansetron, keine Alternative darstellt. Nicht gut untersuchbar ist der Patient auch bei starker Müdigkeit, die akut auftreten kann, weniger bei Blutdrucksenkung. Aus der Literatur ist als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen ein Vorhofflimmern (Stocchi et al, 1996) bekannt. Die eigene Erfahrung mit vielen hundert Apomorphin-Injektionen kann auf drei Probleme zurückblicken, die einer weiteren Intervention bedurften: bei einer Patientin wurde nach Injektion eine intraparenchymatöse Blutung diagnostiziert, wobei kein Blutdruckabfall, aber auch kein Blutdruckanstieg beim Test registriert wurde, ein Patient erlitt einen epileptischen Anfall, der jedoch anschließend keiner weiteren Therapie bedurfte, und ein Patient hatte einen so starken Blutdruckabfall, daß eine kardiovaskuläre Reanimation notwendig wurde.

Als Alternative konnten Colosimo und Mitarbeiter (1996) zeigen, daß auch die akute Stimulation mit hochdosiertem oralen L-Dopa das spätere Ansprechen auf eine Langzeitgabe vorhersagen kann. Das hatte zwar zum Vorteil, daß die unerwünschten Nebenwirkungen von Apomorphin sehr viel seltener auftraten, andererseits waren Sensitivität und Spezifität der Vorhersagekraft deutlich schlechter als nach Apomorphin. Das ist insofern verständlich, als die orale Resorption von L-Dopa in Abhängigkeit vom Proteingehalt der Nahrung und vom Zeitpunkt der vorangegangenen Mahlzeit abhängen (Nutt et al., 1984). Außerdem wird nach neuen tierexperimentellen Studien diskutiert, ob nicht die einmalige Gabe von L-Dopa das frühzeitige Auftreten von Dyskinesien im Sinne eines sogenannten „receptor primings“ hervorruft (Pearce et al., 1995; Jenner, 2000). Vor allem bei jungen Patienten, die frühzeitig zu Dyskinesien neigen (Quinn et al., 1987) sollte aus diesem Grund auf den oralen L-Dopa-Test zugunsten des Apomorphintestes verzichtet


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werden, auch wenn in einer neueren Arbeit (Rossi et al., 2000) beide Tests als gleichwertig beschrieben sind. Der positive Apomorphintest ist einer großen multizentrischen internationalen Studie bei bisher unbehandelten Patienten im Frühstadium ein Einschlußkriterium gewesen (unpublizierte Daten). Für aufwendige moderne operative Therapieverfahren bei Morbus Parkinson gilt die Testinjektion präoperativ als bester Prädiktor für das zu erreichende postoperative Ergebnis (Pinter et al., 1999). Aus diesem Grund gilt die subkutane Injektion mit Apomorphin heutzutage auch bei de novo Patienten als Goldstandard der akuten dopaminergen Stimulation während bei vorbehandelten Patienten mit unklarem Ansprechen auf L-Dopa der L-Dopa-Test entsprechend der Ergebnisse von Rossi und Mitarbeitern (2000) eingesetzt werden kann.

5.6 Diskussion des IBZM-SPECT

Die Untersuchungen zur postsynaptischen Ligandenaufnahme an striatalen Dopamin-D2-Rezeptoren mittels dem dopaminantagonistisch wirkenden Benzamid 123[I]-Jodobenzamid reichen 12 Jahre zurück (Kung et al., 1988). Brücke und Mitarbeiter (1993) konnten einerseits zeigen, daß die Ligandenaufnahme im Striatum in einem größeren Normalkollektiv mit einem weiten Altersbereich von 21 bis 77 Jahre mit zunehmenden Alter zwar geringfügig abnahm, andererseits findet sich typischerweise in einem Normkollektiv, wie es für den Erkrankungsbeginn der Multi-System-Atrophie, der progressiven supranukleären Blickparese und des Morbus Parkinson typisch ist, also von 50 bis 65 Jahren, wie die vorliegende Arbeit zeigt, kein signifikanter Alterseffekt.


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Dennoch ist es notwendig, für jedes nuklearmedizinische Zentrum eigene Normwerte zu evaluieren, da es sich beim IBZM-SPECT um eine semiquantitative Methode handelt, deren Berechnungsgrundlagen grundsätzlich leicht fluktuieren können. Weitere Einflußgrößen sind die Verwendung unterschiedlicher Gamma-Kameras und in besonderem Maße die Auswahl der Regionen des Interesses („region of interest“, ROI). Bei der hier untersuchten Kontrollgruppe ist die Streubreite gering und damit die Trennschärfe von Normalwert und pathologischem Wert eng. Der grundsätzlichen eigenen Etablierung von Kontrollgruppen stehen jedoch nicht unerhebliche ethische Bedenken entgegen. So entspricht die Strahlenbelastung von 185 Megabecquerel zwar einer Schilddrüsenszintigraphie, ist jedoch einem gesunden Patienten nicht eigentlich zumutbar. Für die insgesamt große Zahl von zu untersuchenden Patienten erhielten wir ausnahmsweise von der lokalen Ethikkommission der Universität München die Genehmigung, 14 gesunde Kontrollpersonen zu untersuchen. Sie ergaben einen von der vorliegenden Literatur (Brücke et al., 1991) abweichenden mittleren Normalwert - 1.74 gegenüber 1,54 in der eigenen Gruppe - mit einer sehr geringen Standardabweichung. Als für alle Untersuchungen gültigen Grenzwert wählten wir den Mittelwert minus 2 Standardabweichungen, also 1,44 bei einer Berechnung der individuellen BG/FC-Ratio. Dies mußte jedoch ein semiquantitativer Wert bleiben, der einer Reihe von Fehlermöglichkeiten zugänglich ist:

  1. Die Ausmessung der ROI erfordert die Erfahrung des Untersuchers, um insbesondere die Größe der Basalganglien-ROI exakt vornehmen zu können;
  2. Der Zeitabstand zwischen Injektion des Radiopharmakons und der Messung muß genau eingehalten werden und betrug bei allen untersuchten Patienten zwei Stunden, während andere Zentren durchaus auch nach drei Stunden messen;

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  3. Der frontale Kortex gilt als beste Stelle, um die unspezifische Bindung zu messen (Brücke et al., 1991), während andere okzipitalen Kortex gewählt hatten (Verhoeff et al., 1993); dennoch ist auch der frontale Kortex nicht frei von Dopamin-D2-Rezeptoren. Eine minimale Hochregulierung auf diesem Gebiet würde fälschlicherweise zu pathologischen Werten führen.

Eine weitere Optimierung der SPECT-Auswertung nach IBZM-Injektion haben Radau und Mitarbeiter (2000) erst vor wenigen Monaten publiziert. Sie besteht darin, mit einer automatisierten Auswertung die Variabilität zwischen den Auswertern zu minimieren und auf diese Weise Spezifität und Sensitivität des IBZM-SPECTs weiter zu erhöhen. Im Rahmen des Kompetenznetzes „Parkinson“ wird diese Methode in Zukunft auch an der Nuklearmedizinsichen Klinik der Charité eingesetzt werden.

Eine Verminderung der Dopamin-D2-Rezeptoren im Striatum findet sich nicht spezifisch bei Parkinson-Syndromen, sondern auch beim Morbus Wilson, der ebenfalls mit einer rigiden Tonuserhöhung einhergehen kann (Schwarz et al., 1992), bei der langjährigen Behandlung mit Neuroleptika, die ebenfalls zu einem Parkinsonoid führen können (Harasko van der Meer et al., 1993), bei Gilles-de-la-Tourette-Syndrom unter Neuroleptika-Behandlung (George et al., 1994) und nach hypoxischem Hirnschaden (persönliche Mitteilung von Schwarz und Ivancevic). Gemeinsam mit den Multi-System-Atrophien und der progressiven supranukleären Blickparese ist diesen Erkrankungen jedoch, daß sie entweder als Parkinson-Syndrome nicht auf dopaminerge Stimulation reagieren oder keine Parkinson-Syndrome sind und ebenfalls einer dopaminergen Stimulation nicht zugänglich sind. Die diagnostische Wertigkeit des IBZM-SPECTs ergibt sich ausschließlich im Zusammenhang mit dem klinischen Bild und mit dopaminerger Stimulation, wie es in


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den vorliegenden Untersuchungen im Vergleich zu Apomorphin vorgenommen wurde (siehe auch Schelosky et al., 1993; Brücke et al., 1994). Es besteht allerdings kein Zweifel, daß die rein optische Auswertung der SPECT-Bilder für die diagnostische Wertung nicht ausreicht. Das unterscheidet den postsynaptischen Marker IBZM von einer Reihe von präsynaptischen SPECT-Markern wie IPT, beta-CIT und FP-CIT, wobei dieses seit kurzem europaweit in der Diagnostik von Parkinson-Syndromen zugelassen ist (siehe auch Boij,et al., 1997). Der nicht kommerziell erhältliche präsynaptische Marker [18F]-Fluoro-Dopa wird als PET-Ligand gegenwärtig in mehreren Untersuchungen an bis dato unbehandelten Parkinson-Patienten eingesetzt, um den Krankheitsprozeß zu visualisieren (Ito et al., 1999). Präsynaptische Marker in SPECT-Technik sind für diese Fragestellung zu ungenau sind und ausschließlich in der Differentialdiagnose von Parkinson-Syndromen gegenüber Nicht-Parkinson-Syndromen sinnvoll sind, auch wenn Messa und Mitarbeiter (1998) mit [123I]-beta-CIT einen Unterschied zwischen 13 Patienten mit Morbus Parkinson und 5 Patienten mit PSP fand; dieser Unterschied bestand ausschließlich in einer reduzierten gemessenen Bindung im nucleus caudatus bei PSP-Patienten und könnte der klinischen Routine entgehen. Hingegen erlaubt das IBZM-SPECT weiterhin als einziges nuklearmedizinisches Verfahren die differentialätiologische Unterscheidung innerhalb der Parkinson-Syndrome (e.g. Hierholzer et al., 1996). Trotz der genannten Einschränkungen aufgrund der methodischen Grenzen des IBZM-SPECTs gilt es weiterhin an spezialisierten Zentren als vorzügliche Methode, postsynaptische Dopamin-Rezeptoren nuklearmedizinisch darzustellen. Schwarz und Mitarbeiter (1994) konnten jedoch zeigen, daß bei einer parallelen Auswertung von [123I]-IBZM-SPECT und [11C]-Racloprid-PET eine hohe Konkordanz gefunden wurde. Angesichts des erheblichen


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finanziellen und personellen Aufwandes für diese Methode sowie einigen Fluktuationen in der Aufbereitung des Radionukleids wird sich die Positronemissionstomographie bei der Diagnostik der Parkinson-Syndrome auch zukünftig auf wenige Einzelfälle beschränken und zahlenmäßig weit hinter das SPECT zurücktreten.

5.7 Magnetresonanztomographie

5.7.1 Diskussion zur Magnetresonanztomographie in der Diagnose und Differentialdiagnose von Parkinsonsyndromen im Allgemeinen

Publikationen zur Kernspintomographie bei Morbus Parkinson und zur Multi-System-Atrophie, die - vor allem aufgrund der Therapie mit der tiefen Hirnstimulation - eine Zahl von über 500 erreicht haben, gehen auf das Jahr 1986 zurück, von wo an - zum Teil mit 0,5 Tesla-Geräten - deskriptiv die Veränderungen und Signalabschwächungen bei Multi-System-Atrophien beschrieben wurden.

Bei Patienten mit Morbus Parkinson zeigt das Kernspintomogramm grundsätzlich keine Veränderungen. Im Detail konnten Huber und Mitarbeiter (1990) keine Veränderungen in Größe und Form der substantia nigra (pars compacta) bei Patienten mit Morbus Parkinson finden. Der 1993 publizierte Versuch, mittels Kernspintomographie Eisen in der substantia nigra nachzuweisen, war inkonsistent (Antonini et al., 1993). Eine Serie von weiteren Arbeiten haben in den folgenden Jahren sich vor allem bei Morbus Parkinson und Multi-System-Atrophie mit dem Eisengehalt befaßt. Ye und Mitarbeiter (1996) reklamierten, daß der von ihnen


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postulierte Eisengehalt bei Morbus Parkinson mit Erkrankungsdauer sowohl im putamen als auch im globus pallidus zunimmt und damit eine Unterscheidung gegenüber der Multi-System-Atrophie schwierig wird. Schwarz und Mitarbeiter führen im gleichen Jahr (1996) an, daß der Eisengehalt allein bei Multi-System-Atrophie für die Signalabschwächungen im T2-gewichteten Kernspintomogramm nicht verantwortlich sein können. Unterschiedliche Feldstärken der Geräte wurde auch in einer kürzlich publizierten Arbeit von Bartzokis und Mitarbeitern (1999) verwendet, die zu zwei Untersuchungen unmittelbar hintereinander bei 12 medikamentös behandelten Parkinson-Patienten eingesetzt wurden. Das Verhältnis der untersuchten Signale in beiden Geräten wurde als FDRI angegeben (field dependend r2 interest, also feldstärkenabhängiger r2-Anstieg) und gemessen in der substantia nigra pars reticulata, in der substantia nigra pars compacta, im nucleus caudatus, im globus pallidus, im putamen und in der weißen Substanz. Insgesamt unterschieden sich Parkinson-Patienten nicht signifikant von Kontrollpersonen. Die diffusionsgewichtete Kernspintomographie zur Darstellung der substantia nigra bei Patienten mit Morbus Parkinson (Adachi et al., 1999) zeigte keinen statistischen Unterschied zur Kontrollgruppe, auch wenn die substantia nigra mit dieser Technik besser visualisiert werden kann.

Das Krankheitsbild der Multi-System-Atrophie wurde früh gesondert untersucht (Pastakia et al., 1986; Drayer et al., 1986; Rutledge et al., 1987), da pathophysiologische Überlegungen dazu führten, daß Eisen nicht nur beim Morbus Parkinson, sondern auch bei der MSA vor allem im putamen und im globus pallidus relevant sein könnten. Nach unseren Recherchen ist die Arbeit von Konagaya und Mitarbeitern von 1994 die erste Arbeit, die ein weiteres charakteristisches Kennzeichen der Multi-System-Atrophie im Kernspintomogramm zeigt. Auf der T2-


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Wichtung fanden die Autoren, insbesondere bei Patienten mit extrapyramidal-motorischer Störung im Rahmen der Multi-System-Atrophie (nach heutiger Nomenklatur MSA-P), am lateralen Rand des putamen eine schlitzförmige Hyperintensität, welche später als ein diagnostisches Kennzeichen der Multi-System-Atrophie eingeführt wurde. Schulz und Mitarbeiter (1994) verwandten ebenso wie die hier zur PSP vorgestellte Studie eine planimetrische zweidimensionale Analyse vom Kleinhirnwurm, der Brücke und der Durchmesser des mittleren zerebellären Schenkels bei 16 Patienten mit MSA-P und MSA-C. Weitere Regionen des Interesses wurden semiquantitativ visuell analysiert (putamen, globus pallidus, substantia nigra, nucleus ruber und nucleus dentatus cerebelli). Im [123I]-IBZM-SPECT fanden die Autoren, vergleichbar mit den eigenen Ergebnissen, eine signifikant reduzierte Bindung. Die bereits diskutierten Differenzen von Mittelwert und Standardabweichungen müssen hier in Rechnung gestellt werden und zeigen einen etwas höheren Normalwert, eine etwas höhere Streuung und damit eine geringe Überlappung zwischen Kontrollen, die in diesem Fall jedoch Patienten mit Morbus Parkinson waren, und MSA-Patienten. 6 von 16 Patienten (38%) lagen im Normbereich, 10 von 16 Patienten hatten pathologisch-erniedrigte Werte. Das Fehlen einer gesunden Kontrollgruppe ist hier jedoch als problematisch anzumerken. Eine direkte Korrelation zwischen planimetrischen MRI-Daten und IBZM-SPECT bei den 16 untersuchten Patienten haben Schulz und Mitarbeiter damals nicht vorgenommen.

Eine wesentliche Arbeit von Schrag und Mitarbeitern (2000) befaßt sich mit der Wertigkeit des Routine-Kernspintomogramms bei Parkinson-Syndromen. Sie zeigten in ihrer Arbeit an 44 Patienten mit klinisch wahrscheinlicher Multi-System-Atrophie, 47 Patienten mit der klinischen Diagnose des Morbus Parkinson und 45


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Kontrollpersonen gleichen Alters, daß es einige Charakteristika erlauben, auch bei rein visueller Auswertung über das Kernspintomogramm wichtige Marker für die Differentialdiagnose Multi-System-Atrophie versus Morbus Parkinson zu konstituieren. Wichtigster Unterscheidungsfaktor war der bereits von Konagaya und Mitarbeitern (1994) beschriebene hyperintense Randsaum sowie die putaminale Atrophie. Auch ein hypointenses putamen - im Unterschied zum globus pallidus - auf der T2-Wichtung war praktisch ausschließlich bei Multi-System-Atrophien zu finden. Die Werte bei den beiden eingesetzten Kernspintomographen mit 0,5 und 1,5 Tesla waren dabei nicht unterschiedlich. Schrag und Mitarbeiter fanden außerdem zum ersten Mal eine Besonderheit, nämlich eine kreuzförmige dünne Hyperintensität im Bereich des unteren Mittelhirnes, die fast ausschließlich bei Patienten mit MSA gefunden wurde und damit zusätzlich als diagnostisches Kriterium in die Diagnostik der MSA Eingang gefunden hat. Insbesondere bei vorwiegend zerebellärer Multi-System-Atrophie und auch der progressiven supranukleären Blickparese schließen die Autoren, daß mit der Routine-Kernspintomographie die Verdachtsdiagnose korrekt gestellt werden kann. Weniger sensitiv war die Kernspintomographie bei Multi-System-Atrophie mit vorwiegendem akinetisch-rigiden Typ und bei Morbus Parkinson. Hierbei handelte es sich allerdings um eine rein visuelle Diagnostik und um eine Querschnittuntersuchung bei bereits etablierter Diagnose. Aussagen zur Frühdiagnose können die Autoren naturgegebenermaßen nicht machen.

Damit ist die Rolle der Kernspintomographie zum gegenwärtigen Zeitpunkt in der Frühdiagnose des Morbus Parkinson gut umschrieben: Es dient - auch in der Frühphase - zum Ausschluß nicht-idiopathischer Syndrome. Zahlen zur Sensitivität in der Frühphase liegen nicht vor, doch ist die korrekte Diagnose nach Schrag und Mitarbeitern (2000) für circa 85 % der MSA-C-Patienten, für circa 50 % der MSA-P-


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Patienten und für circa 75 % der PSP-Patienten zu stellen. Dabei etablieren Schrag und Mitarbeiter einen Kanon von MRT-Kriterien für die jeweilige Diagnose.


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5.7.2 Diskussion zur Magnetresonanztomographie in der Diagnose und Differentialdiagnose der progressiven supranukleären Blickparese

Bildgebende Arbeiten zur progressiven supranukleären Blickparese sind vergleichsweise selten. Die erste Arbeit zur Kernspintomographie bei dieser Erkrankung stammt aus dem Jahre 1989 und verglich 9 Patienten mit PSP mit 5 Patienten mit Multi-System-Atrophie. Savoiardo und Mitarbeiter (1989) untersuchten dabei die Mittelhirnatrophie ausschließlich visuell und fanden bei 6 von 9 Patienten eine derartige Veränderung. Klinische Kriterien für die Diagnose der PSP werden in dieser Arbeit jedoch nicht gegeben, so daß auffällt, daß 2 der 3 Patienten ohne Mittelhirnatrophie deutliche T1-gewichtete Hypointensitäten im putamen und globus pallidus hatten, weshalb aufgrund der nunmehr jahrzehntelangen Erfahrung mit Bildgebung eine Fehldiagnose möglich erscheint. Die eigenen kernspintomographischen Untersuchungen werden bestätigt durch die semiquantitative Auswertung von typischen (Morbus Parkinson) und atypischen Parkinson-Syndromen (PSP, MSA) von Hierholzer und Mitarbeitern aus der Medizinischen Fakultät der Charité (1996). Allerdings wurde das Mittelhirn hier semiquantitativ dargestellt und in allen Fällen von PSP als atrophisch beschrieben. Eine klinische Beschreibung der Patienten und eine Angabe der klinischen Sicherheit des Krankheitsbildes lag in dieser Arbeit nicht vor.

Eine wichtige rein kernspintomographische Arbeit zur progressiven supranukleären Blickparese veröffentlichten Yagishita und Oda 1996. Sie untersuchten 6 Patienten mit progressiver supranukleärer Blickparese, deren Diagnose autoptisch gesichert war, in insgesamt 9 MR-Untersuchungen. Auch diese Veröffentlichung wurde eingereicht, ehe die Kriterien von Litvan verwendet wurden, so daß die damals


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weitgehend gebräuchlichen Kriterien von Lees verwendet wurden. Die MR-Untersuchungen waren an einem 0,5 Tesla-Gerät vorgenommen worden und zeigten bei visueller Analyse bei 2 der 6 Patienten ein komplett normales Kernspintomogramm, wohingegen 4 von 6 Patienten eine klinisch-neuroradiologisch sichere Mittelhirnatrophie hatten. Leider gibt die Arbeit als Dauer der Erkrankung in einer Tabelle nur den Abstand von Krankheitsbeginn bis zum Kernspintomogramm oder (sic!) der Autopsie an. Daraus können die Leser nicht ersehen, wann im Verhältnis zum Krankheitsbeginn das Kernspintomogramm durchgeführt wurde. Dennoch bleibt als minimaler Abstand 3 Jahre, als maximaler Abstand 10 Jahre, so daß von einer Frühphase der Erkrankung nicht gesprochen werden kann. Neben den fehlenden klinischen Daten fällt auf, daß 33% der Patienten auch in mittlerer Phase der Krankheit keine Mittelhirnatrophie hatten. Wegen fehlender quantitativer Daten sind die Ergebnisse nur schwer mit den eigenen zu vergleichen.

Das gilt mit Einschränkungen auch für die Arbeit von Aiba und Mitarbeitern (1997), die Mittelhirnveränderungen bei autoptisch gesicherter PSP mit den 1 - 19 Monaten zuvor angefertigten Kernspintomogrammen verglichen. Ihr Begriff „Korrelation“ bezieht sich allerdings ausschließlich auf die visuell beobachteten Veränderungen, nicht auf statistische Berechnungen. Dennoch konnten sie als erste zeigen, daß die intra vitam beobachteten Veränderungen ihre Entsprechungen in der Autopsie hatten. Einige Details ihrer Arbeit bleiben bemerkenswert: die klinische Fehldiagnose einer „vaskulären Demenz“ bei einem der Patienten, für die wir nur die Erklärung finden, daß die klinische Diagnose schwierig war; diese Frau war auch die einzige Patientin, die in dieser Serie keine Atrophie des tegmentums hatte, was als wichtigstes diagnostisches Kriterium eingeführt wurde; schließlich geben die Autoren


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den Hinweis, daß eine mediane sagittale Schichtführung bei dieser Fragestellung von Vorteil sei.

Der Mittelhirndurchmesser schwankt bei Gesunden stark, von 19,0 bis 39,8 mm (Doraiswamy et al., 1992). Im Vergleich zu dem dort angegebenen Mittelwert hatten alle unsere Patienten reduzierte Werte, doch lagen sie bei nur bei 5 von 9 unterhalb einer Standardabweichung. Davie und Mitarbeiter hatten 1997 kernspintomographische und kernspinspektroskopische Untersuchungen bei Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom vorgenommen. Zwar hatten 9 Patienten die klinische Diagnose PSP, jedoch entsprachen bei 3 der 9 Patienten die kernspintomographischen Untersuchungen eher einer vaskulären Erkrankung („small vessel disease“, „microvascular disease“) ohne Mittelhirnatrophie. In der Kernspintomographie war bei dieser als homogen eingestuften Gruppe der Gipfel für L-Acetylaspartat deutlich vermindert. Als Nebenbefund zeigen die Autoren, daß auch bei dieser Erkrankung (ebenso wie bei Hallervorden-Spatz-Krankheit) das sogenannte Tigeraugenzeichen auftreten kann. Das überaus relevante Problem, daß vaskuläre Erkrankungen die progressive supranukleäre Blickparese nachahmen können, wird jedoch nicht diskutiert.

Einen volumetrischen Ansatz in der Differentialdiagnostik akinetisch-rigider Syndrome verfolgte Schulz und Mitarbeiter (1999) bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom, progressiver supranukleärer Blickparese und Multi-System-Atrophie, die sie wiederum in prädominant-parkinsonistisch und prädominant-zerebellär unterteilten. Die Volumetrie wurde in zwei Regionen des Interesses durchgeführt, nämlich im gesamten Hirnstamm und im Zerebellum. Mit dieser Technik konnten die Untersucher bei feststehender Diagnose in der Regel die auf diese Art zusammengefaßten „Parkinson-Plus-Syndrome“ (MSA und PSP) vom


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Morbus Parkinson und von altersgleichen Kontrollen unterscheiden. Dabei ergab sich die größte Fehlerrate bei Patienten mit prädominant-zerebellärer Multi-System-Atrophie, die am häufigsten mit Kontrollgruppen verwechselt wurden. Hauptzielpunkt der Arbeit ist jedoch die Untersuchung des großen Gesamtkollektivs aus Kontrollpersonen und Patienten hinsichtlich Veränderungen in Abhängigkeit von Geschlecht, gesamtem intrakraniellen Gehirnvolumen und Alter. Hinsichtlich der diagnostischen Klarheit konstatieren die Autoren im cerebellum, im nucleus caudatus und im putamen auf der einen Seite signifikante statistische Differenzen in der Volumetrie, auf der anderen Seite beträchtlichen Überlappungen. Auch hier ergibt sich das bereits angesprochene Problem, von etablierten Diagnosen auf die Frühphase zurückzurechnen und damit auch bei Verdachtsdiagnosen oder diagnostisch-ätiologisch unklaren Parkinson-Syndromen die korrekte Zuordnung zu treffen. Die Autoren schließen daraus, daß die häufigste Fehldiagnose in frühen Stadien getroffen wurde. Korrekte Diagnosen wurden nach ihren Aussagen insgesamt bei 65% getroffen. Entscheidender Hinweis dieser Arbeit ist die Korrelation des Hirnstammvolumens auf das gesamte Hirnvolumen. Hinsichtlich der diagnostischen Klarheit bei der in der vorgelegten Arbeit interessierenden progressiven supranukleären Blickparese erscheint dieses Vorgehen allerdings als diskussionswürdig, denn das gesamte intrakranielle Volumen ist, zumindest autoptisch-makroskopisch, in vielen Fällen reduziert und würde damit die Relation wieder ins Normale verschieben. Demgegenüber bleibt ein reiner, auf den Hirnstamm bezogener Ansatz durchaus vertretbar. Die bei uns verwendete zweidimensionale Analyse des Mittelhirnschenkels ist demgegenüber sicherlich um eine Dimension kürzer, zeigt jedoch prinzipiell die gleichen Ergebnisse.


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5.8 Diskussion kombinierter kernspintomographischer und nuklearmedizinischer Untersuchungen bei PSP

Neben der bereits in Kapitel 5.7.1 diskutierten Arbeit von Schulz und Mitarbeitern (1994) zu MRI und IBZM-SPECT bei MSA findet sich nur die methodisch hervorragende, 1997 publizierte Schrift von Yamauchi und Mitarbeitern (1997) über die Atrophie des corpus callosum bei 10 Patienten mit progressiver supranukleärer Blicklähmung. Die Kernspintomographie wird in zweidimensionaler Ausmessung vorgenommen, als nuklearmedizinische Technik verwendeten die Autoren PET mit [18F]-2-Deoxyglukose (FDG). Sie korrelierten das Ausmaß der Hirnatrophie mit Glukosemetabolismus und der kognitiven Beeinträchtigung. Sie fanden zum einen, daß eine Reduktion des Mittelhirns über 50 % gegenüber Kontrollpersonen vorlag, aber ebenfalls eine Reduktion auf 77 % in der Gesamtheit des corpus callosum. Die Atrophie des corpus callosum korrelierte auf der einen Seite mit dem Hypometabolismus, den die Autoren im PET fanden, zum anderen mit den im Wechsler-Intelligenz-Test für Erwachsene gemessenen Werten. Diese Studie setzt den bisher bekannten Ergebnissen einiges hinzu. 1. den Hinweis auf die Atrophie des corpus callosum, vor allem im anterioren Teil. 2. die Korrelation dieser Atrophie mit kortikalem Glukosemetabolismus. 3. die Korrelation der Atrophie des corpus callosum mit dem Wechsler-Intelligenz-Test. Außerdem schlagen die Autoren vor, die Mittelhirnatrophie im wesentlichen in sagittalen Schichten zu bestimmen. Die Autoren selbst benutzten die Mittelhirnatrophie allerdings ausschließlich, um die Diagnose der PSP, die - wie bei klinischen Studien üblich - nicht neuropathologisch gestützt werden konnte, zu belegen.


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Dem gegenüber konnte mit der vorliegenden Arbeit erstmals gezeigt werden, daß der Rezeptorstatus mit kernspintomographisch faßbaren anatomischen Veränderungen korreliert, daß also die Verschmächtigung des Mittelhirns mit der Verminderung der IBZM-Bindung in Relation steht. Damit wird erstmals bei dieser progredienten Erkrankung evident, daß Aspekte der Kernspintomographie auch für das IBZM-SPECT gelten. Da aus methodischen Gründen keine Längsschnittuntersuchungen vorgenommen werden konnten, können wir jedoch nichts über den Verlauf von IBZM-Bindung und SPECT sagen. Es ist aus den Untersuchungen beispielsweise von Aiba und Mitarbeitern (1997) ferner anzunehmen, daß das Ausmaß der Mittelhirnatrophie und weiterer, kernspintomographisch faßbarer Veränderungen nicht mit den klinischen Bild korreliert. Ein normales IBZM-SPECT schließt also beim ersten Verdacht einer PSP diese Erkrankung keineswegs aus. Das wird auch aus den Daten von van Royen und Mitarbeitern (1993) und Brücke und Mitarbeitern (1994) klar, die bei jeweils 4 untersuchten PSP-Patienten einen Patienten fanden, der eine normale IBZM-Bindung im SPECT hatte und damit einen Prozentsatz von 25, der dem unseren in etwa entspricht. Weitere differentialätiologische Überlegungen stellen beide Autoren bei ihrer kleinen PSP-Gruppe nicht an. Auch ein völlig normales Kernspintomogramm, das nach quantitativen (siehe Schrag et al., 2000; Arnold et al., eingereicht) Kriterien ausgewertet wurde, schließt die PSP nicht völlig aus. Umgekehrt ist ein pathologisches IBZM-SPECT auch in frühen Phasen bei entsprechender Klinik ein gutes Indiz für eine PSP und schließt weitgehend einen Morbus Parkinson aus.

Nicht endgültig zu bewerten ist die IBZM-Bindung bei Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose der progressiven supranukleären Blickparese und hyperintensen


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Läsionen im Striatum und in der weißen Substanz. Es wahrscheinlich, daß diese Veränderungen in der untersuchten Altersgruppe von 53 bis 79 Jahren am ehesten auf vaskuläre Veränderungen zurückzuführen sind (Fazekas et al., 1993). Eine Übersicht über die Bedeutung von Signalveränderungen im MRI bei älteren Menschen findet sich jüngst bei Ketonen (1998). Auch sie nennt vaskuläre Läsionen die wahrscheinlichste Ätiologie von hyperintensen Läsionen im T2-gewichteten Kernspintomogramm, doch finden sich diese Läsionen mit zunehmendem Alter auch beim „kognitiv“ Gesunden. Aus der Literatur sind zwei Konstellationen beim extrapyramidal-motorisch Erkrankten bekannt. Erstens: Vaskulär anmutende Läsionen mit supranukleärer Blickparese, die sich autoptisch als Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom herausstellten, jedoch in den jeweiligen Arbeiten (Collins et al., 1995; Aiba et al., 1997) nicht detailliert diskutiert wurden. Zweitens: Die klinische Diagnose der PSP, der einer autoptisch einer vaskulärer Ätiologie zuzuordnen war (Dubinski und Jankovic, 1987). In der großen Serie von Schrag und Mitarbeitern (2000) wird auf die Problematik vaskulärer Läsionen nicht eingegangen, allerdings haben auch sie eine Reihe von Patienten, die nicht in die Gruppen „Morbus Parkinson“, „MSA“ oder „PSP“ zu klassifizieren waren. Das gilt auch für die eigene Serie der de novo Patienten, von denen einige auch im Verlauf nicht einem der „atypischen“ Parkinson-Syndrome zuzuordnen waren, obwohl sie ein pathologisches IBZM-SPECT und eine fehlende Reaktion auf dopaminerge Stimulation hatten. Umgekehrt hatten eine Reihe von Patienten mit supranukleärer Blickparese, die hyperintense Signalveränderungen in den Basalganglien aufwiesen, eine normale IBZM-Bindung, allerdings - wie die de novo Patienten - einen negativen Apomorphintest. Zwar unterstützen unsere Daten eindeutig die Vorstellung, daß das


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klinische Bild der PSP nicht homogen ist, doch kann ohne neuropathologische Nachuntersuchung keine abschließende Antwort gegeben werden.

5.9 Diskussion der klinischen Bilder im Kontext der Technik am Beispiel PSP

Die vorgestellten Untersuchungen stützen folgenden Hypothesen:

  1. Das Ansprechen von bis dato unbehandelten Patienten mit akinetisch-rigiden Syndromen auf die spätere Langzeittherapie mit L-Dopa kann mittels einer Testinjektion von 3 -5 mg Apomorphin mit einer Sensitivität und Spezifität von etwa 90 % korrekt vorhergesagt werden.
  2. Das IBZM-SPECT war in der Lage, mit einer positiven Vorhersagewert von 72 % und einem negativen Vorhersagewert von 89 % das spätere Ansprechen auf orale L-Dopa-Therapie korrekt vorherzusagen.
  3. In der Langzeitbeobachtung entwickeln sich aus den 10 Patienten im Frühstadium, die nach den klinischen Kriterien nicht eindeutig zuzuordnen waren, die eine verminderte Ligandenaufnahme im IBZM-SPECT hatten, und die nicht auf Apomorphin reagieren, 7 ein „atypisches“ Parkinson-Syndrom im Sinne einer MSA (n = 5), einer PSP (n = 1) oder einer CBGD (n = 1) Von diesen 7 Patienten hatten 5 bereits in der Erstdiagnostik eine verminderte IBZM-Bindung im SPECT.
  4. Vaskuläre Syndrome entwickeln nicht nur das klinische Bild des „lower body parkinsonism“, sondern auch Zeichen einer vertikalen Blickparese mit Demenz bei akinetisch-rigidem Syndrom. Patienten mit vaskulär gedeuteten Läsionen im MRT in der weißen Substanz und in den

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    Basalganglien auf hatten signifikant häufiger eine normale Bindung im IBZM-SPECT und unterschieden sich von degenerativen PSP-Patienten sui generis mit erniedrigter IBZM-Bindung. Diese Patienten sollten als andere nosologische Entität gedeutet werden, benötigen aber für die Zukunft autoptische Verifizierung hinsichtlich der vermuteten vaskulären Läsionen. Ob die Langzeitbehandlung mit L-Dopa bei Patienten mit Parkinson-Syndromen die kleinen Gefäße morphologisch verändert, und wenn das so sein sollte, durch welche Faktoren, wird gegenwärtig intensiv diskutiert.
  5. Patienten mit der klinischen Diagnose der PSP haben eine enge Korrelation zwischen Mittelhirnatrophie, gemessen im MRT, und IBZM-Bindung, gemessen mit SPECT. Wir konnten damit zum ersten Mal zeigen, daß das IBZM-SPECT die vermuteten und aus der Literatur berichteten anatomischen Veränderungen im Verlauf reflektiert.

Für die wichtigsten bradykinetischen Syndrome bedeutet das:

  1. Der Morbus Parkinson ist eine asymmetrische bradykinetische Erkrankung mit zusätzlichem Rigor oder Ruhetremor sowie einer möglichen Beeinträchtigung der Stellreflexe. Eine Altersbeschränkung gibt es nicht. Er spricht auf dopaminerge Stimulation, insbesondere auf Apomorphin, an. Das IBZM-SPECT und das Kernspintomogramm sind unauffällig, ein FP-CIT-SPECT ist pathologisch. Ausgeschlossen sind Störungen der Okulomotorik, insbesondere eine Verlangsamung der Sakkadengeschwindigkeit, frühe Demenz, axiale Dystonie, Pseudobulbärparalyse, Ataxie, autonome therapieunabhängige Dysfunktion, insbesondere Blutdruckregulationsstörungen, erektile Dysfunktion beim Mann als

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    Frühsymptom, Blasen- oder Mastdarminkontinenz. Alle weiteren Parameter (progredienter Verlauf ohne Remission über mindestens 10 Jahre, deutliches Ansprechen auf eine orale L-Dopa-Langzeittherapie, Auftreten von Wirkungsfluktuationen, Persistenz der Asymmetrie) lassen sich erst im Verlauf beobachten und sind daher für die Frühdiagnose ungeeignet.
  2. Die progressive supranukleäre Blickparese ist gekennzeichnet durch eine Verlangsamung der Willkürsakkaden oder durch eine supranukleäre Ophthalmoplegie. Die Diagnose wird wahrscheinlicher durch Stürze im ersten Krankheitsjahr und eine begleitende Bradykinese. Weitere fakultative Zeichen sind eine axiale Dystonie, eine Pseudobulbärparalyse, eine Ataxie, ein axialer Rigor und eine frontotemporale Demenz. Die Erkrankung beginnt nach dem 40. Lebensjahr und ist progredient. Eine gemessene Mittelhirnatrophie oder ein pathologisches IBZM-SPECT stützen die Diagnose. Das Syndrom spricht nicht - oder allenfalls sehr gering - auf dopaminerge Stimulation an. Für diese Erkrankung gibt es keinen einheitlichen Verlaufparameter. Während es für die motorischen Phänomene des Morbus Parkinson die weltweit akzeptierte „Unified Parkinson‘s Disease Rating Scale“ gibt, existiert eine solche Skala für die PSP nicht. Vorstellbar sind entweder eine elektronystagmographische Serienuntersuchung, eine serielle neuropsychologische Testung, der UPDRS oder eine Kombination aus dreien, die allerdings erst zu validieren wäre.
  3. Ähnlich komplex wie die PSP ist die Diagnose der MSA entsprechend dem noch variableren klinischen Bild; sie ist in 4 Domänen aufgeteilt (Gilman et al., 1999). Ein Parkinson-Syndrom, das nicht auf L-Dopa reagiert, oder eine zerebelläre Ataxie sind kombiniert mit einer Harninkontinenz oder einer autonomen Blutdruckregulationsstörung mit einem Abfall des systolischen Wertes um 30 mm

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    Hg oder mehr nach dem Aufstehen aus dem Liegen. Pyramidenbahnzeichen können, müssen aber nicht vorhanden sein. Ein pathologisches IBZM-SPECT stützt die Diagnose, aber auch ein Kernspintomogramm mit hypointensem putamen in der T2-Wichtung, hyperintensem putaminalem Randsaum oder einer kreuzförmigen Hyperintsität in der Brücke. Ausgeschlossen ist die MSA bei einem Erkrankungsbeginn vor dem 30. Lebensjahr, bei positiver Familienanamnese, bei Demenz, bei Sakkadenverlangsamung oder supranukleärer Blickparese, corticaler parietaler Dysfunktion oder Aphasie oder dem Symptom der fremden Hand. Auch für diese Erkrankung existiert kein einheitlicher Verlaufsparameter.

Eine Verbesserung der Frühdiagnose zur Einleitung einer adäquaten Therapie ist dringend notwendig. Die eigenen Daten ergänzen die Daten der Literatur, daß in den Kanon der in der Differentialdiagnostik anzuwendenden Techniken ohne jeden Zweifel ein Kernspintomogramm auf einer Maschine mit mindestens 1,5 Tesla gehört. Auf diesen Geräten muß bei der Verdachtsdiagnose Morbus Parkinson das Kernspintomogramm völlig unauffällig sein, das heißt es darf weder Läsionen in der weißen Substanz, noch im Striatum, noch Hypointensitäten im putamen, noch einen hyperintensen Randsaum, noch eine Mittelhirnatrophie aufweisen. Sollte eines dieser bildgebenden Warnzeichen auftauchen, ist eine intensive Differentialdiagnostik angezeigt. Die vorgelegten Daten zeigen, daß dann eine Ausschlußdiagnostik zu beginnen hat, die den Apomorphintest und das IBZM-SPECT - gegebenenfalls in Kombination mit einem präsynaptischen Marker wie FP-CIT - einschließen soll, um frühzeitig und ohne den klinischen Verlauf abwarten zu müssen eine MSA oder eine PSP zu bestätigen.


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Dennoch ist zu erwarten, daß in frühen Stadien bei negativem Apomorphintest und ausschließlich bradykinetischem Bild die Diagnose nicht endgültig gestellt werden kann, auch wenn ein Morbus Parkinson ausgeschlossen ist. Möglicherweise ist in der Frühphase das IBZM-SPECT noch normal. Die eigene Arbeitsgruppe wird sich an einem europäischen multizentrischen Projekt zur MSA und PSP unter der Federführung von den Universitäten Ulm und Paris beteiligen, wo sich die bildgebende Diagnostik mittels Kernspintomogramm und SPECT bei beiden Krankheiten in der Frühphase evaluieren läßt. Im Zuge dieser Studie werden auch autoptische Daten erhoben, die Frage nach einer vaskulären Ätiologie sogenannter atypischer Parkinsonsyndrome mit klären hilft.


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Tue Oct 2 11:51:58 2001