Arnold, Guy: Früh- und Differentialdiagnose von Parkinson-Syndromen unter besonderer Berücksichtigung des Steele-Richardson-Olszewski-Syndroms

Humboldt-Universität zu Berlin


Habilitationsschrift
Früh- und Differentialdiagnose von Parkinson-Syndromen unter besonderer Berücksichtigung des Steele-Richardson-Olszewski-Syndroms

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Neurologie

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité

von ,
Herrn ,
Dr. med. Guy Arnold,
Geboren am 11.02.1960 in Hamburg

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. R. Felix

Gutachter:
1. Prof. Dr. W. Poewe
2.Prof. Dr. G. Deuschl

Eingereicht am: 7.Februar 2001

Abstrakt

In der Differentialdiagnose von Parkinson-Syndromen wurden in frühen und in fortgeschrittenen Stadien insgesamt 138 Patienten mit der Verdachtsdiagnose eines Morbus Parkinson und mit der Verdachtsdiagnose einer progressiven supranukleären Blickparese untersucht. Es wurden klinische Verlaufsbeobachtungen sowie die dopaminerge Stimulation mit Apomorphin, die Kernspintomographie und die single photon emission computed tomography (SPECT) mit dem Liganden Jodobenzamid für die Untersuchungen eingesetzt. Die Ergebnisse der zu untersuchenden Hypothesen können wie folgt zusammengefaßt werden:

Bei bis dato unbehandelten Patienten mit akinetisch-rigiden Syndromen kann mittels einer Testinjektion von 3 -5 mg Apomorphin mit einer Sensitivität und Spezifität von etwa 90 % das Ansprechen auf eine L-Dopa-Langzeittherapie korrekt vorhergesagt werden.

Das IBZM-SPECT ist in der Lage, mit einem positiven Vorhersagewert von 72 % und einem negativen Vorhersagewert von 89 % das Ansprechen auf eine spätere orale L-Dopa-Therapie korrekt vorherzusagen.

In der Langzeitbeobachtung entwickeln sich aus den 10 Patienten im Frühstadium, die nach den klinischen Kriterien nicht eindeutig zuzuordnen waren, die eine verminderte Ligandenaufnahme haben, und die nicht auf Apomorphin reagieren, 7 ein "atypisches" Parkinson-Syndrom im Sinne einer MSA (n = 5), einer PSP (n = 1) oder einer CBGD (n = 1) Von diesen 7 Patienten hatten 5 bereits in der Erstdiagnostik eine verminderte IBZM-Bindung im SPECT.

Vaskuläre Syndrome entwickeln nicht nur das klinische Bild des "lower body parkinsonism", sondern auch Zeichen einer vertikalen Blickparese mit Demenz bei akinetisch-rigidem Syndrom. Bei gut 30 % der untersuchten Patienten mit der klinischen Diagnose der PSP wurden vaskulär gedeutete Läsionen im MRT in der weißen Substanz und in den Basalganglien gefunden; diese hatten signifikant häufiger eine normale Bindung im IBZM-SPECT und unterschieden sich von degenerativen PSP-Patienten mit erniedrigter IBZM-Bindung. Wir deuten diese Patienten als eine andere nosologische Entität.

Außerdem konnte erstmals gezeigt werden, daß bei Patienten, die klinisch wahrscheinlich oder möglicherweise eine PSP hatten, der antero-posteriore Durchmesser des Mittelhirns nach kernspintomographischer Messung mit der Ligandenaufnahme im IBZM-SPECT korreliert. Dies gilt für die Gesamtgruppe der untersuchten Patienten, aber auch für die Untergruppe, die keine hyperintensen T2-Läsionen haben.

Diese Ergebnisse bedeuten für den klinische Alltag, daß nach einer sorgfältigen klinischen Untersuchung von Patienten mit Parkinson-Syndromen, die die gültigen Kriterien für die klinische Diagnose des Morbus Parkinson, der progressiven supranukleären Blickparese und auch der Multi-System-Atrophie beachtet, das Kernspintomogramm und das IBZM-SPECT notwendige Untersuchungen in der korrekten ätiologischen Zuordnung von Parkinson-Syndromen, insbesondere auch der progressiven supranukleären Blickparese sind. Dies ist für die weitere Planung insbesondere von neuroprotektiven Strategien bei diesen Krankheitsbildern von essentieller Bedeutung.

Schlagwörter:
Morbus Parkinson, Progressive supramukleäre Blickparese, Kernspintomographie, Iodobenzamid-SPECT.

Abstract

Summary

One hundred thirty eight patients, in whom the diagnoses of Parkinson's disease or progressive supranuclear palsy (PSP) was suspected, were examined in order to improve the differential diagnosis of these syndromes. We observed the clinical course, tested for the dopaminergic response to the dopamine receptor agonist apomorphine, and used the technical measures of MRI and single photon emission computed tomography (SPECT) with the ligand 123[I] Iodobenzamide (IBZM) in all patients.

Apomorphine correctly predicts the response to long term levodopa therapy with a sensitivity and specificity of approximately 90 % in previously untreated parkinsonian patients. The positive predictive value and negative predictive value of IBZM SPECT are 72 % and 89 % respectively.

Ten early stage patients, who could not explicitly be assigned according to the clinical criteria, who had reduced IBZM SPECT binding and who did not respond to apomorphine, developed atypical parkinsonian syndromes in the sense of multiple system atrophy (MSA, n = 5), PSP (n = 1) or corticobasal degeneration (n = 1). Five of these 7 patients had a reduced IBZM binding in SPECT already during the early stage.

Vascular syndromes depict not only the clinical picture of lower body parkinsonism, but also of supranuclear palsy, dementia and akinetic-rigid syndrome. We found MRI lesions within the white matter and the basal ganglia in about 30 % of our patients with the clinical diagnosis of PSP; we interpreted these lesions as vascular. In contrast to patients without these MRI lesions, who had decreased IBZM binding in SPECT, these patients with vascular disorders had significantly more frequently a normal binding. We interpret our results in that way that these patients represent another nosological entity.

In addition, we showed for the first time that the anteroposterior diameter (measured in midbrain MRI scans) correlates to ligand binding measured by IBZM SPECT. This applies as well to all PSP patients as well to the sub-group without hyperintense MRI lesions.

The in vivo diagnosis of bradykinetic syndromes relies on clinical examination; after careful observation of valid criteria for Parkinson's disease, PSP and MSA, MRI and IBZM SPECT are mandatory for the correct differential diagnosis, especially for PSP. This applies in particular, if neuroprotective therapies are to be investigated.

Keywords:
Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy, MRI, IBZM SPECT


Seiten: [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteFrüh- und Differentialdiagnose von Parkinson-Syndromen unter besonderer Berücksichtigung des Steele-Richardson-Olszewski-Syndroms
1 Einleitung
1.1Ätiologie und Pathophysiologie des Morbus Parkinson
1.2Klinik des Morbus Parkinson
1.3Atypische Parkinson-Syndrome
1.3.1Multi-System-Atrophie
1.3.2Klinik der Multi-System-Atrophien
1.3.2.1Multi-System-Atrophie mit prädominantem Parkinson-Syndrom (MSA-P)
1.3.2.2Multi-System-Atrophie mit prädominantem cerebellären Syndrom (MSA-C)
1.3.3Konsensuskonferenz zur Diagnosestellung der Multi-System-Atrophie
1.3.4Progressive supranukleäre Blickparese (Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom)
1.3.4.1Klinik der progressiven supranukleären Blickparese
1.3.5Konsensuskonferenz zur Diagnose der progressiven supranukleären Blickparese
1.3.6Das sogenannte „vaskuläre Parkinson-Syndrom“
1.3.7Cortico-basalganglionäre Degeneration
1.4Bildgebende Verfahren in der Diagnostik von Parkinson-Syndromen
1.4.1Computertomographie
1.4.2Kernspintomographie
1.4.3Single photon emission computed tomography (SPECT)
1.4.4Positronenemissionstomographie (PET)
2 Wissenschaftliche Fragestellungen
3 Patienten, untersuchte Kontrollpersonen, Methodik der dopaminergen Stimulation und der bildgebender Technik.
3.1Grundsätzliche Überlegungen
3.2Gesunde Kontrollpersonen
3.3Patienten
3.3.1Patienten mit bradykinetisch-rigiden Syndromen
3.3.2Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose der PSP
3.3.3Patienten der Nachfolgestudie mit der klinische Verdachtsdiagnose PSP
3.3.4Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose PSP, bei denen die Korrelation von Mittelhirndurchmesser und IBZM-SPECT untersucht wurde
3.4Methodik der dopaminergen Stimulation
3.5Single photon emission computed tomography (SPECT)
3.6Kernspintomographie
3.7Statistische Auswertung
4 Ergebnisse
4.1Ergebnisse bei bisher unbehandelten Parkinson-Patienten
4.2Patienten mit vorheriger dopaminerger Therapie
4.3Nachfolgeuntersuchung im klinischen Langzeitverlauf unter dopaminerger Therapie bei zunächst unbehandelten Parkinson-Patienten
4.4Ergebnisse der Pilotstudie zur Korrelation von supratentoriellen kernspintomographischen Läsionen und IBZM-SPECT bei Patienten mit der klinischen Diagnose PSP
4.5Überprüfung der Pilotstudie an einem vergleichsweise großen Patientengut
4.6Korrelation von Mittelhirnatrophie und Dopamin-D2-Rezeptorendichte bei Patienten mit der klinischen Diagnose der progressiven supranukleären Blickparese
4.6.1Klinische Charakteristika
4.6.2IBZM-SPECT
4.6.3Kernspintomographie
4.6.4Korrelation zwischen MR-Daten und IBZM-SPECT-Daten
5 Diskussion
5.1Diskussion der klinischen Diagnose „Morbus Parkinson“
5.2Diskussion zur Klinik des sogenannten vaskulären Parkinson-Syndroms
5.3Diskussion der klinischen Diagnose „Multi-System-Atrophie“
5.4Diskussion zur Klinik der „ Progressiven supranukleären Blickparese“
5.5Diskussion des Apomorphintestes
5.6Diskussion des IBZM-SPECT
5.7Magnetresonanztomographie
5.7.1Diskussion zur Magnetresonanztomographie in der Diagnose und Differentialdiagnose von Parkinsonsyndromen im Allgemeinen
5.7.2Diskussion zur Magnetresonanztomographie in der Diagnose und Differentialdiagnose der progressiven supranukleären Blickparese
5.8Diskussion kombinierter kernspintomographischer und nuklearmedizinischer Untersuchungen bei PSP
5.9Diskussion der klinischen Bilder im Kontext der Technik am Beispiel PSP
6 Zukünftige Fragestellungen
7 Zusammenfassung
Bibliographie Literatur
Abkürzungsverzeichnis Verzeichnis der Abkürzungen
Danksagung
Selbständigkeitserklärung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 4.1: Doppelte Kontingenz-Tafel mit dem Vergleich des IBZM-SPECT-Ergebnisses und dem Apomorphintest einerseits und mehrmonatigen oraler dopaminerger Therapie andererseits bei 83 bzw. 62 zuvor unbehandelten Patienten mit Parkinson-Syndrom. chi2-Test (für Apomorphintest versus IBZM-SPECT: p < 0,0001 (aus Schwarz et al., 1993).
Tabelle 4.2: Doppelte Kontingenz-Tafel mit dem Vergleich des IBZM-SPECT-Ergebnisses und dem Apomorphintest einerseits und langdauernder (zum Teil mehrjähriger) oraler dopaminerger Therapie andererseits bei 55 Patienten mit Parkinson-Syndrom und vorheriger dopamimetischer Therapie. chi2-Test: p < 0,0001 (aus Schwarz et al. 1997).
Tabelle 4.3: Doppelte Kontingenz-Tafel mit dem Vergleich des IBZM-SPECT-Ergebnisses und dem Apomorphintest einerseits und mehrjährigen oralen L-Dopa-Therapie andererseits bei 65 bis dato unbehandelten Patienten mit Parkinson-Syndrom. chi2-Test: p < 0,0001, bezogen auf die langfristige L-Dopa-Antwort (aus Schwarz et al., 1998).
Tabelle 4.4.1: Detaillierte Patientendaten der 8 Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose PSP:
Tabelle 4.4.2: Ergebnisse von IBZM-SPECT und Kernspintomographie
Tabelle 4.5.1: Klinische Eigenschaften der 21 untersuchten Patienten.
Tabelle 4.5.2: Semiquantitative IBZM-Bindung und Präsenz von hyperintensen Läsionen im Striatum und/oder weißen Substanz in der T2-gewichteten Kernspintomographie bei 21 Patienten mit der klinischen Diagnose PSP
Tabelle 4.5.3: Ergebnisse von IBZM-SPECT und Routine-Kernspintomographie bei 21 Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose der PSP.
Tabelle 4.6.1: Klinische Eigenschaften der 13 untersuchten Patienten.
Tabelle 4.6.2: Ergebnisse von 13 Patienten mit der klinischen Diagnose PSP

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 4.4.1: Unauffälliges Kernspintomogramm im Bereich der Basalganglien von Patient 2 aus Tabelle 4.4.1
Abbildung 4.4.2: Pathologisches Kernspintomogramm im Bereich der Basalganglien mit multiplen hyperintensen Läsionen von Patient 8 aus Tabelle 4.4.1
Abbildung 4.4.3: Pathologisches IBZM-SPECT (BG/FC-Ration 1.31) von Patient 2 aus Tabelle 4.4.1
Abbildung 4.4.4: Normales IBZM-SPECT (BG/FC-Ratio 1,48) von Patient 8 aus Tabelle 4.4.1
Abbildung 4.6.1: IBZM-Bindung, ausgedrückt als BG/FC-Qutotient, in Abhängigkeit vom Mittelhirndurchmesser bei 13 Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose PSP (p = 0.010, Spearman‘s signed rank test).
Abbildung 4.6.2: IBZM-Bindung, ausgedrückt als BG/FC-Qutotient, in Abhängigkeit vom Mittelhirndurchmesser bei 9 Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose PSP, die im Kernspintomogramm keine hyperintensen Läsionen aufwiesen (p = 0.015, Spearman‘s signed rank test).

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Tue Oct 2 11:51:58 2001