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2  Experimentelle Untersuchungen

2.1 Die Entwicklung eines porcinen Modelles der Distraktionsosteogenese

2.1.1 Histologische und biomechanische Analyse differenter Distraktionsgeschwindigkeiten

Die Distraktionsosteogenese wurde in tierexperimentellen Studien bisher hauptsächlich an Schafen, Hunden und Nagetieren durchgeführt.(17,21,175,180,206,
211,223,247,365,375,381) Die Gründe für den Einsatz der Distraktionsosteogenese am porcinen Modell sind oben bereits erwähnt worden (siehe 1.4.). Zudem bestehen gemäß weniger Veröffentlichungen hinsichtlich der Frakturheilung und den endokrinen Rhythmen beim Schwein ähnliche Verhältnisse im Vergleich zum Menschen.(167,342,348) Es wurde von uns ein porcines Tiermodell der Distraktionsosteogenese entwickelt und die Frage gestellt, ob sich mit dem gewählten Versuchsmodell eine Kallotasis durchführen lässt und ob sich die bisherigen Kenntnisse über die Ossifikationsvorgänge in der Distraktionszone bestätigen oder sogar erweitern lassen. Zusätzlich sollte analog zu einem “critical size defect“ Modell bei der sekundären Frakturheilung die Distraktionsosteogenese unter “Extrembedingungen“ untersucht werden. Dies erfolgte in der Annahme, dass die Wirksamkeit eines Medikamentes, welches möglicherweise die Regeneratkonsolidierung beschleunigt, am ehesten an einem “Critical Size Defect“ Modell überprüfbar ist.


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Paper 1:

Bail HJ, Kolbeck S, Schaser K-D, Krummrey G, Raun K, Windhagen HJ, Raschke MJ: Distraction osteogenesis in a micropig animal model. Osteologie, 12(1): 12-22. 2003


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Es konnte gezeigt werden, dass mit dem gewählten Fixationssystem am Minischwein eine Kallusdistraktion durchgeführt werden kann. Die beobachteten Inseln chondraler Ossifikation lassen eine temporäre Instabilität im Regenerat vermuten, können jedoch bei kurzer Konsolidierungszeit in Gruppe III auch als "normale" Ossifikationsform gesehen werden, welche entsprechend bei längerer Konsolidierungszeit (Gruppe I) wieder verschwindet. Die vom Periost und Endost ausgehende Regeneratformation weist auf eine Schädigung der kortikalen Knochenenden durch die oszillierende Säge hin und betont die Wichtigkeit der periostalen Integrität. In der Gruppe III findet sich trotz der extremen Versuchsbedingungen histologisch und histomorphometrisch kein Hinweis auf ein Regeneratversagen. Dies weist auf die außergewöhnlich hohe osteogene Potenz des Versuchstiers Yucatan Minischwein hin.

2.1.2 Serologische Auswirkung der GH-Gabe im Vorversuch

In einer Anzahl von Studien wurden Hinweise auf einen anabolen Effekt von GH in Knochengewebe gefunden. So konnte beispielsweise in Zellkulturen nachgewiesen werden, dass GH zu einer erhöhten IGF-I Synthese der Osteoblasten führt (siehe 1.2.4).(242)Ebenso konnte gezeigt werden, dass die Osteocalcinsynthese(69), die Aktivität der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase(313), die Kollagen Typ I Produktion(112,249)und die Mitoserate der Osteoblasten durch die Zugabe von GH gesteigert wird (siehe 1.2.4 und 1.2.5). IGF-I ist unabhängig von GH in der Lage die Differenzierung und Replikation der Prä-Osteoblasten zu beschleunigen und hat ebenso wie GH die Fähigkeit, Osteoblasten zur erhöhten Produktion von Matrixproteinen zu stimulieren (z.B. Prokollagen Typ I). Weitere Studien haben gezeigt, dass IGF-I auch modulierend auf die Funktion der Osteoklasten wirkt (siehe 1.2.5).(163) Bis zum damaligen Zeitpunkt war noch nicht nachgewiesen worden, ob die Gabe von Wachstumshormon in einem Großtiermodell der Knochenheilung in einer Erhöhung der IGF-I Produktion resultiert. Auch musste nachgewiesen werden, dass bei Yucatan Micropigs® keine Störung der GH-IGF-I- Achse vorliegt, welche bisher als mögliche Ursache für die Kleinwüchsigkeit dieser Rassen noch nicht wissenschaftlich untersucht und ausgeschlossen war. Ebenso wurde der Einfluss von GH auf den Knochenmetabolismus in einem solchen Modell noch nicht [Seite 37↓]nachgewiesen. Es wurde daher ebenfalls in einem Vorversuch an fünf Minischweinen die Auswirkung der GH-Applikation auf die Serum-Spiegel von gesamten und freien IGF-I, sowie der Knochenumbauparameter ICTP (Knochenresorption) und b-ALP (Knochenformation) bestimmt. Letztere Parameter fanden Verwendung, da die zur Verfügung stehenden kommerziellen Essays auch am Minischwein anwendbar waren.


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Paper 2:

Bail H, Windhagen H, Dahne M, Lindner T, Kolbeck S, Raschke M: Systemic application of growth hormone (GH) increases serum bone turnover markers in distraction osteogenesis of micropigs Advances in Tissue Banking, 1: 147-155, 1997


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Die hohen Serumspiegel von IGF-I und freiem IGF-I bei den GH behandelten Tieren zeigten, dass die GH-IGF-I Achse bei diesen Micropigs intakt ist. Somit liegt bei dem Tiermodell kein Wachstumshormonrezeptordefekt vor. Ebenso konnte ein deutlicher Einfluss von GH sowohl auf Knochenresorption als auch –formation nachgewiesen werden. Dieser deutliche Effekt übersteigt weit den in anderen Studien gezeigten Einfluss des heilenden Knochens per se auf Knochenumbaupara­meter.(6,184,185,224,369) Anhand dieser Studie konnte nicht zwischen dem lokalen und dem systemischen Effekt des Wachstumshormons unterschieden werden. Obwohl zur Beurteilung einer Signifikanz die Fallzahl in dieser Vorstudie zu gering war, konnte nachgewiesen werden, dass das Modell der Distraktionsosteogenese am Micropig sowohl bezüglich der GH-IGF-I–Achse als auch bezüglich des Knochenmetabolismus von GH deutlich beeinflussbar ist. Von dieser Seite aus erfüllte somit das gewählte Tiermodell die Voraussetzungen für eine größer angelegte Studie.


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2.1.3  Die Entwicklung einer in-vivo Messmethode der Regeneratsteifigkeit

Wie oben angeführt, fehlen in der klinischen Anwendung geeignete Methoden, die biomechanische Belastbarkeit eines verheilenden Knochens zu überprüfen (siehe 1.3). Dies ist besonders bei der Distraktionsosteogenese ein großes Problem, da aufgrund der Komplikationen, welche bei einer über einen langen Zeitraum bestehenden externen Fixation auftreten, ein frühestmöglicher Zeitpunkt des Fixateurabbaus anzustreben ist. Darüber hinaus wäre ein präzises Monitoring des Heilungsverlaufes, also der Festigkeitszunahme im Regenerat erstrebenswert. Zudem soll, wie oben angeführt, innerhalb der vorliegenden Versuche die Zunahme der “in-vivo“-Belastbarkeit gemessen werden, um einen möglichen Einfluss des Wachstumshormons auf die Regeneratkonsolidierung zuverlässig zu erkennen. Bisherige in-vivo Messmethoden zeigten deutliche Nachteile in ihrer klinischen Einsetzbarkeit: zumeist musste der Fixateur temporär gelockert werden mit dem Risiko, eine Achsabweichung des betreffenden Knochens zu verursachen (siehe 1.3.4).(200,293) Es wurde daher im vorliegenden Versuchsvorhaben ein Messsystem entwickelt, welches die in-vivo Steifigkeit des heilenden Regenerates messen kann. In einem Vorversuch erfolgte anhand von Knochenmodellen die Validierung gegen den “gold standard“ einer Materialtestmaschine.


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Paper 3:

Windhagen H, Bail H, Schmeling A, Kolbeck S, Weiler A, Raschke M: A new device to quantify regenerate torsional stiffness in distraction osteogenesis. J Biomech, 32(8):857-60, 1999


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Die Vorstudie an den Knochensimulationsmodellen zeigte für die Messungen mit dem neu entwickelten System innerhalb eines Steifigkeitsbereiches von 0,3 bis 3,0 Nm/° eine gute Genauigkeit von 9,8%. Unter- und oberhalb dieses Bereiches verschlechtert sie sich deutlich (177% bzw. 21%). Das Messzwingensystem zeigt eine gute Wiederholungsgenauigkeit, die gemessene Präzision liegt bei 3,6% mit einer Standardabweichung von ±1,35%. Im Vergleich dazu beträgt die Präzision der Materialtestmaschine 1,8% bei einer Standardabweichung von ±1,19%. Im Versuch konnte gezeigt werden, dass die neue Messmethode im Vergleich mit der Material-testmaschine mit guter Reproduzierbarkeit und Präzision die torsionale Steifigkeit eines Knochenmodells bestimmen lässt. Entsprechend diesem Ergebnis erfolgte die Weiterentwicklung der Messvorrichtung und des Fixateurs und der Einsatz am Tiermodell.

2.2 Die Validierung der biomechanischen und bildgebenden Messmethoden bei der Distraktionsosteogenese am Minischwein

2.2.1 Validierung der DLR-Messung

Als klinischer Standard werden nach wie vor Röntgenaufnahmen bei der Distraktionsosteogenese eingesetzt, um die Rate neu formierten Knochens und die Verheilung zu beurteilen, obwohl bekannt ist, dass Röntgenbilder hierfür nicht sensitiv genug sind (siehe 1.3). Wie oben beschrieben, bringt die DLR einige Vorteile gegenüber dem konventionellen Röntgen mit sich (siehe 1.2.1). Diese liegen vor allem im breiteren Wellenlängenspektrum, der linearen Reaktion des Detektors auf die Röntgenstrahlung, der verbesserten Detektionseffezienz und der Möglichkeit zur digitalen Bildverarbeitung begründet.(124,130) Aufgrund dieser Vorteile wurde unter Verwendung der DLR mittels einer, auf einem Vergleichsphantom aus Aluminium basierenden, Vermessung des Regenerates erneut versucht, an Hand eines bildgebenden Verfahrens, Aussagen zur biomechanischen Stabilität eines heilenden Knochens zu treffen.


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Paper 4:

Kolbeck S, Bail H, Weiler A, Windhagen H, Haas N, Raschke M.

Digital radiography. A predictor of regenerate bone stiffness in distraction osteogenesis. Clin Orthop, (366):221-8, 1999


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Die auf der DLR basierende und mittels Aluminiumphantom erhobenen Werte erlauben eine gute Vorhersage der torsionalen Belastbarkeit des Distraktions­regenerates. Diese Methode kann somit im weiteren Ablauf der Untersuchungen dafür herangezogen werden, den eventuellen Einfluss von GH auf die Regeneratverheilung nachzuweisen. Seitens der Verfügbarkeit und Praktikabilität eröffnet die quantitative Auswertung der DLR (v.a. im Vergleich mit dem QCT) neue Perspektiven zur Verbesserung der klinischen Stabilitätsvorhersage konsolidierender Regenerate bei der Distraktionsosteogenese.

2.2.2 Validierung der Ultraschallmessung und der QCT

Ultraschalluntersuchungen wurden bereits in den frühen 90er Jahren als Methode zur klinischen Verlaufsuntersuchung bei der Distraktionsosteogenese empfohlen (siehe 1.3.2).(117,169,237) Bisher erfolgte jedoch noch keine Untersuchung, ob Ultraschalluntersuchungen einen prädiktiven Wert für die mechanische Belastbarkeit des Regenerates bei der Distraktionsosteogenese haben. Als Vergleichsmessung wurde die Bestimmung des sog. Hydroxylapatit (HA)-Äquivalents mittels QCT durchgeführt. Wie oben angeführt, wurde bereits in einigen Studien in unterschiedlichen Versuchsanordnungen die Wertigkeit CT-basierter Messungen im Hinblick auf die Vorhersage der Stabilitätsverhältnisse im Distraktionsregenerat und im Frakturkallus überprüft (siehe 1.3.3).(13,23,243-245,354,355)Allgemein wird die QCT als die radiologische Methode mit der stärksten Vorhersagekraft der biomechanischen Belastbarkeit bei heilenden Tibiafrakturen und distrahierte Tibiae betrachtet.(152)Nur eine dieser Studien verglich jedoch bei der Distraktionsosteogenese die mittels QCT ermittelte Mineralisationsdichte direkt mit biomechanischen Messungen. Für das in der vorliegenden Studie neu entwickelte Tiermodell der Distraktionsosteogenese am Yucatan Micropig mittels Halbringfixateur ist aufgrund nicht vergleichbarer Versuchsbedingungen (u.a. torsionale mechanische Testung im Gegensatz zur Dreipunkt-Biege-Belastung in anderen Studien) erneut die Vorhersagekraft QCT-basierter Mineralisations­dichtemessungen im Hinblick auf die biomechanischen Eigenschaften des Distraktionsregenerates überprüft worden.


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Paper 5:

Bail HJ, Kolbeck S, Krummrey G, Weiler A, Windhagen HJ, Hennies K, Raun K, Raschke MJ: Ultrasound can predict regenerate stiffness in distraction osteogenesis. Clin Orthop, (404): 362-7, 2002


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Sowohl die auf der Eindringtiefe des Ultraschallsignals basierenden Werte als auch die Bestimmung des HA-Äquivalentes mit QCT erlauben eine gute Vorhersage der torsionalen Belastbarkeit des Distraktionsregenerates. Beide Methoden können somit herangezogen werden, den eventuellen Einfluss von GH auf die Regeneratverheilung nachzuweisen. Das QCT liefert von den bildgebenden Verfahren übereinstimmend mit der Literatur die beste Korrelation und kann im experimentellen Bereich somit als “gold standard” der Bildgebung bezeichnet werden. Seitens der Verfügbarkeit, Praktikabilität und der Untersuchungskosten eröffnet die Ultraschallmessung zumindest in der Anfangsphase der Verheilung eine interessante Alternative zur klinischen Einschätzung der Regeneratstabilität bei der Distraktionsosteogenese.

2.2.3 Validierung der in-vivo Steifigkeitsmessung

Nachdem die Messgenauigkeit der neu entwickelten Messanordnung und die Reproduzierbarkeit der Messungen gezeigt wurde (siehe 2.1.3), sollten die Messungen der in-vivo Steifigkeit im Tierversuch ermöglichen, einen eventuellen Einfluss von GH auf die Konsolidierung des Regenerates festzustellen. Um die Verwertbarkeit der in-vivo Messungen zu überprüfen, musste zunächst die Validierung der neuen Methode am Tiermodell durchgeführt werden. Um die Zahl der Versuchstiere möglichst niedrig zu halten, erfolgte diese Analyse im gleichen Versuch wie die Überprüfung des GH-Einflusses. Hierfür wurden die in-vivo Messungen der torsionalen Steifigkeit am Tag der Regeneratexplantation mit den post-mortem Messungen in der Materialtestmaschine korreliert.


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Paper 6:

Windhagen H, Kolbeck S, Bail H, Schmeling A, Raschke M: Quantitative assessment of in vivo bone regeneration consolidation in distraction osteogenesis. J Orthop Res, 18(6):912-9, 2000


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Der Fixateur in Verbindung mit dem Messhandgriff konnte im vorliegenden Experiment seine Praktikabilität unter Beweis stellen. Es trat kein Malalignment in Folge der in-vivo Messung auf. Der hohe Determinationskoeffizient (r²) von 0.82 im Vergleich der post-mortem Messung zeigte eine sehr gute Anwendbarkeit des Meßsystems im vorliegenden Tierexperiment. Basierend auf diese Analyse, wurden die in-vivo gemessenen Steifigkeitswerte zwischen der Placebo und GH-Gruppe verglichen (siehe 2.3.3). Die breite Streuung der Steifigkeiten der explantierten 24 distrahierten Tibiae erlaubte die Aussage, dass sowohl sehr instabile, als auch nahezu verheilte Regenerate messtechnisch erfasst werden konnten. Aufgrund der unterschiedlichen individuellen Weichteilverhältnisse und niemals absolut analoger Fixateurmontage bei jedem Tier muss jedoch einschränkend angemerkt werden, dass ein Vergleich eines absoluten Steifigkeitswertes eines Regenerates mit dem bei einem anderen Individuum nicht erlaubt ist. Dem entsprechend erfolgte bei der Analyse der GH-Wirkung auf die Distraktionsosteogenese der Vergleich der Steifigkeitszunahmen, basierend auf einer Messung am Operationstag (siehe 2.3.3). Zusätzlich gelten die Aussagen zur Messgenauigkeit nur für das Gesamtmodell Rotationsfixateur mit Messhandgriff und Distraktionsosteogenese am Yucatan Micropig (siehe 3.2.4).


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2.3  Die Wirkung von GH auf die Distraktionsosteogenese am Minischwein zur Beschleunigung der Regeneratkonsolidierung

2.3.1 Die Veränderung der Bone-Turnover-Parameter und der Serumparameter der GH-IGF-I-Achse durch die Applikation von GH

Die deutliche Beeinflussung sowohl des IGF-I – Spiegels im Serum als auch die Beeinflussung der Knochenumbauparameter b-ALP und ICTP konnte im Vorversuch gezeigt werden. Zum einen war auf Grund der zu geringen Fallzahl und der daraus resultierenden fehlenden Signifikanz die Aussagekraft des Vorversuches reduziert. Zum anderen wurde die Rolle der IGF-Bindungsproteine nicht beleuchtet. Auch sollte in dem nachfolgenden Versuch analysiert werden, ob die Wirkung von GH auf die Boneturnover-Parameter durch IGF-I und seine Bindungsproteine reguliert wird.


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Paper 7:

Bail HJ, Kolbeck S, Lindner T, Dahne M, Weiler A, Windhagen HJ, Raun K, Skjaerbaek C, Flyvbjerg A, Orskov H, Haas NP, Raschke MJ: The effect of growth hormone on insulin-like growth factor I and bone metabolism in distraction osteogenesis. Growth Horm IGF Res, 11(5): 314-23, 2001


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Diesystemische Gabe von rekombinantem GH bewirkt in unserem Modell in-vivo eine Stimulation der Osteoblastenaktivität. Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen dem IGF-I Serumspiegel und der Aktivität an b-ALP im Serum. Die Korrelation zwischen der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase und dem freien – biologisch aktiven – IGF-I ist noch deutlich höher. Dies weist den IGF-Bindungsproteinen, welche die Menge an freiem IGF-I determinieren, eine regulierende Rolle bei der Vermittlung des Wachstumshormoneffektes zu. Die Stimulation der Knochenresorption scheint in der Frühphase der Distraktionsosteogenese keine Rolle zu spielen.

2.3.2 Nachweis der Ossifikationsbeschleunigung anhand bildgebender Verfahren

Diese Daten sind bisher nicht publiziert und werden in den folgenden Abschnitten für die einzelnen Messmethoden gesondert abgehandelt.

2.3.2.1 Digitale Luminiszenzradiographie

Es erfolgte die Messung der sogenannten äquivalenten Aluminium Dicke (EAT) nach der oben dargestellten Methode (siehe 2.2.1). Mittels einer Varianzanalyse für [Seite 52↓]wiederholte Messungen (ANOVA) konnte über den gesamten Versuchsverlauf eine signifikant höhere EAT für die mit GH behandelten Tiere nachgewiesen werden (p<0.05).

2.3.2.2 Quantitative Computertomographie

Mittels quantitativer Computertomographie wurde nach der oben beschriebenen Methode in beiden Gruppen das sogenannte Hydroxylapatitäquivalent bestimmt (siehe 2.2.2). Dieses lag für die GH-Gruppe signifikant über dem der Kontrollgruppe (Mann-Withney-Test, p<0.05).


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2.3.2.3  Sonographie

Die Messung der Eindringtiefe des Ultraschalls in der Mitte des Regenerates erbrachte für die GH-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe über den Verlauf des gesamten Versuches signifikant geringere Werte (Varianzanalyse für wiederholte Messungen [ANOVA], p<0,05). Dies entspricht einem fortgeschrittenen Heilungszustand in der Wachstumshormon-Gruppe. Aufgrund der hohen Standardabweichungen innerhalb der Gruppen konnte für diese Messmethode an einzelnen Versuchstagen kein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden.


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Die mittels Sonographie gemessene Breite der sog. “fibrous interzone“ (siehe 2.2.2) zeigte keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen (Varianzanalyse für wiederholte Messungen [ANOVA], n.s.). Dies entspricht der oben bereits dargestellten Beobachtung, dass diese Messung kein valider Parameter für den Verheilungszustand des Regenerates ist (siehe 2.2.2).

2.3.3 Biomechanische Messungen der Regeneratsteifigkeit und –festigkeit

Diese Messungen sollten die “harten“ Outcomeparameter zur Wirksamkeit der systemischen Applikation von Wachstumshormon auf die Regeneratkonsolidierung beim Yucatan Minischwein ergeben. Hierzu wurde die oben beschriebene torsionale in-vivo Steifigkeit und die post-mortem mittels Materialtestmaschine erhobene torsionale Steifigkeit und Festigkeit zwischen der hormonbehandelten und der Kontrollgruppe verglichen.


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Paper 8:

Raschke MJ, Bail H, Windhagen HJ, Kolbeck SF, Weiler A, Raun K, Kappelgard A, Skiaerbaek C, Haas NP: Recombinant growth hormone accelerates bone regenerate consolidation in distraction osteogenesis. Bone, 24(2):81-8, 1999


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Diese Studie zeigt, dass die systemische Gabe von rekombinantem porcinem Wachstumshormon die Regeneratkonsolidierung der Kallusdistraktion bei Minischweinen enorm beschleunigt. Dieser Effekt konnte sowohl durch Ermittlung der torsionalen Steifigkeit in-vivo im Verlauf der Konsolidierungsphase, als auch durch die Bestimmung der torsionalen Steifigkeit und Versagenslast post-mortem nachgewiesen werden. In dieser Studie wurde erstmalig der Einfluss von homologem rekombinanten Wachstumshormon auf die Distraktionsosteogenese gezeigt.

2.3.4 Histologische Veränderungen des Distraktionsregenerates durch die Applikation von GH

Eine histologische Studie an frakturierten Rattentibiae hat gezeigt, dass unter GH - Einfluss die Kallusstruktur lockerer ist und ein verspätetes Remodeling aufweist (siehe 1.2.4).(257) Gleichzeitig konnte nachgewiesen werden, dass der stimulierende Effekt von GH besonders in der Frühphase der Frakturheilung eintritt. Darüber hinaus ist etabliert, dass GH vor allem chondrale Zellen zur Teilung und Matrixproduktion stimuliert.(141)Bis zum Zeitpunkt der vorliegenden Studien lagen keine Untersuchungen zur Wirkung von GH auf Struktur und Kallusmenge bei der Distraktionsosteogenese vor. Es wurde daher eine histomorphometrische Analyse an den Regeneraten der distrahierten Tibiae durchgeführt, um festzustellen, ob die Applikation von rekombinantem GH zu einer Beeinflussung von Kallusstruktur- und menge führt. Weiterhin sollte überprüft werden, ob die gefundenen Veränderungen bereits in der Frühphase der Kallusdistraktion auftreten.


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Paper 9:

Bail HJ, Raschke MJ, Kolbeck S, Krummrey G, Windhagen HJ, Weiler A, Raun K, Mosekilde L, Haas NP: Recombinant species-specific growth hormone increases hard callus formation in distraction osteogenesis. Bone, 30(1): 117-24, 2002


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Die Daten der vorliegenden Studie deuten darauf hin, dass rekombinantes GH die Knochenneubildung bei der Kallusdistraktion beschleunigt. Übereinstimmend mit der vorausgegangenen bereits mehrfach zitierten Untersuchung am Rattenmodell zum Einfluß von GH auf den Kallus bei Tibiaschaftfrakturen, wirkt sich auch in der hier präsentierten Studie diese Stimulation besonders in der Frühphase der Knochenheilung aus.(257) Im Gegensatz zur Untersuchung von Mosekilde et al.(257), geht die Stimulation der Knochenformation nicht mit einer Veränderung der Kallusstruktur einher, sondern deutet auf eine Beschleunigung der Kallusreifung hin.


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08.06.2005