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4  Zusammenfassung

Grundlage für die vorliegenden Arbeiten bildet das Bemühen, die sehr lange Behandlungsdauer bei der Distraktionsosteogenese und die damit verbundene lange Tragezeit der externen Fixation zu verkürzen. Es sollte überprüft werden, ob die systemische Applikation von Wachstumshormon (GH) in der Lage ist, die Regeneratkonsolidierung signifikant zu beschleunigen. Um die Wirksamkeit des Wachstumshormons zu gewährleisten, sollte rekombinantes, spezies-spezifisches GH Verwendung finden. Als Versuchstier wurde das Yucatan Micropig® gewählt, da es sowohl von seinen konstitutionellen Voraussetzungen für eine Distraktions­osteogenese geeignet schien, als auch rekombinantes porcines Wachstumshormon kommerziell erhältlich war. In Vorversuchen erfolgte die Entwicklung und der Einsatz eines Halbringfixateurs, welcher die in-vivo Messung der Steifigkeits­zunahme im Distraktionsregenerat ermöglichen sollte. Diese in-vivo Messung wurde als erforderlich betrachtet, da bei der Distraktionsosteogenese die Wirksamkeit einer Therapie nicht wie bei “critical size“- Defekten durch Verheilen oder Nicht-Verheilen des Knochens validiert werden kann. Es konnte mittels biomechanischer und histologischer Untersuchungen gezeigt werden, dass sowohl mit dem entsprechenden Fixateur, als auch an dem vorliegenden Tiermodell eine Distraktionsosteogenese durchgeführt werden kann. Als Distraktionsgeschwindigkeit für die späteren Versuche wurden 2 mm / Tag gewählt; zum einen um den Einsatz von GH an “extremen“ Versuchsbedingungen zu testen, zum anderen da sich das Yucatan Micropig® als osteogen äußerst potentes Tiermodell erwies. Ebenfalls an Vorstudien konnte gezeigt werden, dass die Applikation von Wachstumshormon in der gewählten Dosierung (100 µg/kgKG/Tag) sowohl eine deutliche Erhöhung des zirkulierenden IGF-I (gesamtes und freies IGF-I) als auch einen signifikanten Einfluss auf die Knochenumbauparameter im Serum aufweist. Da die klinische Beurteilung des Verheilungszustandes eines Distraktionsregenerates bisher als Standardverfahren das konventionelle Röntgen nutzt und dieses eine fragwürdige Aussagekraft besitzt, wurde eine standardisierte Form der quantitativen Regeneratsonographie mit Hilfe einer speziell angepassten Schablone entwickelt. Gleichfalls wurde an Hand eines Aluminiumphantoms mittels Digitaler Lumineszenzradiographie (DLR) eine Äquivalenzdichte des Regenerates zu dessen vergleichender Quantifizierung bestimmt. Als “gold standard“ der bildgebenden [Seite 86↓]Verfahren erfolgte der Einsatz von Quantitativer Computertomographie (QCT), welche mittels eines Hydroxylapatitphantoms zum Vergleich verwendbare Daten erheben ließ. Als “härtester“ Parameter des Verheilungszustandes der Regenerate wurde eine torsionale biomechanische Testung in einer Materialtestmaschine durchgeführt. Desweiteren wurden die Regenerate histomorphometrisch an Hartschnittpräparaten aufgearbeitet. Nachdem die bildgebenden Verfahren an den biomechanischen Messungen der Materialtestmaschine validiert worden waren und hohe Korrelationen zeigten, konnten auch diese zur Bewertung des Einflusses von systemisch applizierten GH auf die Distraktionsosteogenese herangezogen werden. Überraschenderweise bot auch die Messung der Eindringtiefe der Ultraschallwellen in die Mitte des Regenerates (Lokalisation der sog. “fibrous interzone“) eine sehr gute Korrelation zu den biomechanischen Messungen. Diese Tatsache stellt in Aussicht, dass zukünftig die überall verfügbare Sonographie in der klinischen Bewertung der Regeneratfestigkeit eine größere Rolle spielen sollte.

Die Applikation von rekombinantem spezies-spezifischen Wachstumshormon bei der Distraktionsosteogenese zeigte bei dem von uns gewählten Tiermodell eine signifikante Beschleunigung der Regeneratkonsolidierung. Die Messungen in der Materialtestmaschine ergaben eine mehr als verdoppelte Steifigkeit und Festigkeit der distrahierten Tibiae nach nur 10 Tagen Konsolidierungszeit im Vergleich zur Kontrollgruppe. In den in-vivo Messungen zeigten die Regenerate der mit GH behandelten Tiere im Mittel bereits zu Beginn der Konsolidierungszeit eine torsionale Steifigkeit wie die Kontrolltiere zum Ende des Versuches. Dieser Unterschied war über den gesamten Verlauf des Versuches signifikant. Die QCT erbrachte für die mit GH behandelten Tiere einen signifikant erhöhten Mineralisierungsgrad im Regenerat, zum gleichen Ergebnis kam die quantitative digitale Lumineszenzradiographie und die sonographische Vermessung des Regeneratdurchbaus. In der histomorphometrischen Aufarbeitung waren die Kallusmenge und die Knochenmenge in der Versuchsgruppe signifikant höher, während die Knorpelmenge im Regenerat deutlich niedriger war. Ein Veränderung der Kallusqualität durch die Gabe von Wachstumshormon konnte nicht gesehen werden. Die Auswertung der in-vivo Färbungen hatten zum Ergebnis, dass eine signifikante Menge an Kallus im Regenerat unter dem Einfluss von GH bereits während der Distraktion gebildet wird, während in der Kontrollgruppe die Ossifikation des Regenerates erst während der Konsolidierungsphase beginnt. Unter [Seite 87↓]dem Einfluss von GH kommt es zu einer signifikanten Anhebung der knochen-spezifischen alkalischen Phosphatase (b-ALP) im Serum, einem Marker der Knochenformation, während zu diesem frühen Zeitpunkt der Distraktions­osteogenese das ICTP im Serum, ein Marker der Knochenresorption, keine signifikante Änderung erfährt. Einen Hinweis, dass GH auch das Kallusremodeling beschleunigen kann, gibt ein Vorversuch mit einer Versuchsdauer von 40 anstatt 25 Tagen. Hier kommt es in der zweiten Versuchsphase zu einem deutlichen Anstieg des ICTP. Zudem zeigen auch im kürzeren Hauptversuch in der histomorpho­metrischen Auswertung die kortikalen Knochenenden, welche voneinander distrahiert werden, in der GH-Gruppe eine signifikant geringere Dichte. In den serologischen Untersuchungen fand sich eine signifikante Korrelation zwischen dem Serumspiegel der b-ALP und dem des IGF-I. Dies ist ein Hinweis darauf, dass die Wirkung des Wachstumshormons auf das Regenerat durch seinen Mediator IGF-I bedingt ist.

Nach Ansicht des Verfassers sollten die vorliegenden Untersuchungen dazu führen, den klinischen Nutzen von Wachstumshormon zu überprüfen. Bei ähnlicher Wirksamkeit des GHs könnte dies zu einer signifikanten Verkürzung der Behandlungszeit bei der Distraktionsosteogenese führen.


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08.06.2005