1 Einführung in die Thematik

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Mehr als 300 000 Menschen in Deutschland leiden an den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Die Inzidenz und Prävalenz haben in den letzten zehn Jahren zugenommen, insbesondere für den M. Crohn [1,2,3]. Jeder fünfte CED Patient ist ein Kind oder Jugendlicher [4,5].

Trotz großer weltweiter Anstrengungen sind die genauen Ursachen beider Erkrankungen immer noch nicht endgültig geklärt [6]. Es ist jedoch generell akzeptiert, daß chronisch entzündliche Darmerkrankungen aus einer komplexen Störung der intestinalen Barriere und Fehlregulation des mukosalen Immunsystems resultieren, die durch endogene und exogene Faktoren bedingt sind [7].

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Seit längerer Zeit wird eine endogene, genetische Disposition für CED vermutet [8]. Dies resultierte ursprünglich aus einer Reihe klinisch epidemiologischer Beobachtungen, wie einer familiären Häufung, einem gehäuften Auftreten bei monozygoten mehr als dizygoten Zwillingen, ethnischen Unterschieden bei Prävalenz und Inzidenz sowie der Assoziation von CED mit seltenen genetischen Erkrankungen, wie zum Beispiel Glykogenosen oder dem Wiskott-Aldrich Syndrom [9,10,11,12,13,14,15].

Die systematische Erforschung genetischer Faktoren gestaltet sich bei CED jedoch besonders schwierig, weil kein einfacher, den Mendelschen Gesetzen folgender Erbgang vorliegt. Vielmehr handelt sich um ein polygenetisches Geschehen, bei dem eine genetische Suszeptibilität mit spezifischen Mutationen verschiedener Gene vorliegt, die dann durch Umweltfaktoren schließlich bei einigen Menschen zur Erkrankung führt. Nach der vielbeachteten Entdeckung der Mutationen im NOD2/CARD15 Gen auf dem Locus IBD1 und deren Assoziation mit M. Crohn wurden in weiteren genomweiten Untersuchungen weitere sechs Suszeptibilitätsgene für CED identifiziert: 12q13-14 (IBD2), 6p13 (IBD3), 14q11-12 (IBD4), 5q31-33 (IBD5), 19p13 (IBD6) und 1p, 3p25-26 (IBD7) [16].

Die Daten aus den jüngsten Konkordanzanalysen, bei denen im günstigsten Fall eine Konkordanz von 58.3% für den Morbus Crohn und 18.2% für die Colitis ulcerosa bei monozygoten Zwillingen angegeben wurden, legen neben einer genetischen Prädisposition zusätzliche exogene Faktoren in der Pathogenese von CED nahe [17]. Aus epidemiologischen Untersuchungen sind geographische Unterschiede, wie das Nord-Süd- und ein Stadt-Land-Gefälle mit einer Häufung in den nördlichen Breitengraden und in urbanisierten Regionen, ebenso, wie die jahreszeitlichen Schwankungen mit einer Häufung von Erkrankungsschüben in den Herbst- und Wintermonaten bekannt.Weiterhin gilt als gesichert, daß Tabakkonsum für die Colitis ulcerosa mit einer geringeren und für den Morbus Crohn einer höheren Erkrankungswahrscheinlichkeit verbunden ist [18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29].

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Die zentrale Rolle bei den exogenen Faktoren nimmt jedoch die luminale Flora im Darm ein [30]. Die erfolgreiche klinische Anwendung von Antibiotika und Probiotika bei CED Patienten und Untersuchungen an zahlreichen Tiermodellen in keimfreier Umgebung unterstreichen die Bedeutung einer gestörten Reaktion des mukosalen Immunsystems auf die kommensale mikrobielle Flora bei genetisch suszeptiblen Individuen [31,32].

Diese fehlerhafte Interaktion wird auch unter dem Begriff einer gestörten oralen Toleranz zusammengefaßt. Sie beinhaltet eine unkontrollierte Aktivierung von immunologischen Effektorzellen, insbesondere den TH-Zellen, durch antigenpräsentierende Zellen, wie dendritische Zellen und intestinale Epithelzellen, die antigene Bestandteile der luminalen Flora fehlerkennen und/oder falsch verarbeiten und den daraus resultierenden Gewebsschädigungsmechanismen [6,7,33].

Ein besseres Verständnis von Schlüsselereignissen der Entzündungskaskade, wie z.B. der Antigenpräsentation und Aktivierung von T-Zellen durch professionelle und atypische APC, hat in den letzen Jahren zur Entwicklung zahlreicher neuer immunmodulatorischer und biologischer Behandlungskonzepte geführt. In der Zukunft werden sich Möglichkeiten ergeben, selektivere therapeutische Strategien mit größerer Effektivität und günstigerem Nebenwirkungsprofil zu entwickeln [34]. Im folgenden werden die eigenen Beiträge zu dieser Thematik zusammengefaßt.


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29.08.2006