Bechmann, Ingo: Mechanismen des Immunprivilegs im Zentralen Nervensystem nach axonaler Läsion

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Kapitel 3. Zusammenfassung und Ausblick

Zentrale und periphere Mechanismen der Toleranz gegenüber Antigenen des ZNS sind inkomplett, was sich im physiologischen Vorhandensein autoreaktiver T Zellen zeigt, die gegen Antigene des Gehirns gerichtet sind (Schluesener und Wekerle 1985). Diese Zellen können nach peripherer Aktivierung expandieren und autoimmune Erkrankungen wie die Multiple Sklerose auslösen. Dies entspricht dem Konzept des Immunprivilegs im ZNS als einem Zustand von Toleranz gegenüber immunogenen, im Gehirn vorliegenden Antigenen, die nach peripherer Stimulation zusammenbrechen kann (Medawar 1948). Unklar war, warum mechanische Läsion nicht als Stimulus zu einem solchen Zusammenbruch der Toleranz gegenüber ZNS Antigenen führt (Goddin et al. 1999). In den hier zusammengefaßten Arbeiten wurden drei Hypothesen zur Erklärung dieses Phänomens untersucht:

  1. Das Immunprivileg bleibt bestehen durch die mechanische Blut-Hirnschranke, die eine Infiltration von T Zellen inhibiert.
  2. Durch die Expression von Todesliganden können aktivierte T Zellen aus dem Gehirn entfernt werden, wodurch eine Immunantwort supprimiert wird.
  3. Eine besondere Form der Antigenpräsentation im Gehirn nach axonaler Läsion induziert Immundeviation (Toleranz) anstatt einer T Zell-vermittelten destruktiven Immunantwort.

Während unsere Befunde die erste Hypothese widerlegen (2.2. und 2.4.5., Referenz 11), ergaben sich für die 2. und 3. Vorstellung klare Hinweise. Wir fanden, daß sowohl T Zellen, als auch Makrophagen nach entorhinaler Läsion ins ZNS migrieren. Makrophagen entwickeln dann die -wohl durch lokale Zytokinmuster induzierte- typische Morphologie von Mikroglia und sind mithin nicht von dieser zu unterscheiden. Zudem fanden wir, daß Blutmakrophagen permanent auch im intakten ZNS in die perivaskulären Räume einwandern, wo sie als Antigenpräsentierende Zellen fungieren können (2.4.4., Referenz 9, 10).

Im Hinblick auf die 2. Hypothese beschrieben wir die konstitutive Expression des Todesliganden CD95L auf Zellen des Gehirn, seine Hochregulation nach axonaler Läsion (2.3.1., Referenz 1, 2) und zeigten dann die Effizient von Astrozyten über CD95 Apoptose von T Zellen zu induzieren (Referenz 3). Unser Befund, daß CD95L-defiziente Mäuse keine Autoimmunität nach entorhinaler Läsion entwickeln, schließt eine Rolle des CD95-Systems für die Aufrechterhaltung des Immunprivilegs nach axonaler Läsion nicht aus, da durch die Gendefizienz ein wichtiger Mechanismus T Zell-induzierter Gewebeschädigung vorliegen könnte (Sabelko-Downes 1999). Diese Frage ist nur mit Hilfe von Maus-Chimären zu klären, deren Immunzellen über intaktes CD95L-verfügen. Die Mittel für die Herstellung solcher Mäuse und zur Durchführung der Experimente sind von uns nun beantragt.

Eine Rolle für den Todesliganden TRAIL für die Aufrechterhaltung des Immunprivilegs erscheint nicht wahrscheinlich, da wir eine Expression von TRAIL im intakten ZNS nicht finden konnten (Dörr et al., eingereicht). Dagegen stellte sich TRAIL als potenter Induktor von Apoptose aller großen Zellpopulationen des ZNS heraus, was den vor unserer Publikation geplanten Einsatz von TRAIL zu Behandlung von Hirntumoren verbietet (2.3.2., Referenz 4).

Zur Klärung der 3. Hypothese beschrieben wir zunächst die zelluläre Immunbiologie axonaler Degeneration in vivo. Zur Identifikation phagozytischer Zellen entwickelten wir eine Methode Phagozytose-abhängiger Färbung im Verlauf anterograder Degeneration (2.4.2., Referenz 5, 6). Während Astrozyten und Mikrogliazellen an der Phagozytose degenerierenden Myelins beteiligt waren (Referenz 7), entwickelten im folgenden nur Mikrogliazellen den Immunphänotyp Antigenpräsentierender Zellen (2.4.3., Referenz 8). Myelin-phagozytierende, MHC-II-positive


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Mikroglia zeigte dabei eine differentielle Expression kostimulatorischer Moleküle (B7-1-/B7-2+), die mit der Induktion neuroprotektiver Immunantworten in Zusammenhang gebracht werden kann (2.4.5., Referenz 11). Inwieweit eine mechanische Schädigung des Gehirns in der Tat Toleranz gegenüber Myelin-Bestandteilen induziert, wird ebenso zu zeigen sein, wie die Frage, ob axonale Degeneration dann autoimmune Erkrankungen induziert, wenn gleichzeitig zur mechanischen Schädigung Danger-Signale vorliegen, die B7-1 Expression auf lokaler Glia induzieren. Entsprechende Untersuchungen werden derzeit von uns durchgeführt.

Zusammengenommen entsteht das Bild eines komplexen Zusammenwirkens verschiedener Mechanismen, die die delikate Balance der Toleranz gegenüber Antigenen des ZNS (Husbey und Goverman 2000) nach Läsion regulieren. Einige dieser Mechanismen, etwa die Expression von Todesliganden sind typisch für immunprivilegierte Organe (Bellgrau et al. 1995; Griffith et al. 1997), andere, wie die Induktion von Immundeviation lassen sich auch in anderen Geweben als Mechanismen peripherer Toleranz finden (Seddon und Mason 2000). Die (Dys-) Regulation solcher Prozesse aufzuklären, erscheint besonders wichtig und vielversprechend zu sein, da die Beeinflussung der Antigenpräsentation und Kostimulation und damit der Immunantwort als solcher pharmakologisch möglich zu sein scheint (z.B. Li et al. 1999, Schaub et al. 1999).

Es ist daher unsere Hoffnung, mit unseren hier vorgestellten Befunden und unseren zukünftigen Arbeiten zum Verständnis der Pathogenese von Autoimmunität, sowie zu deren Therapie beizutragen.


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Thu Aug 15 8:53:07 2002