Beinert, Herrn Dr. med. Thomas : Untersuchungen zur oxidativen Lungenbelastung unter Radio-Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom

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Kapitel 1. Einleitung

1.1 Epidemiologie des Bronchialkarzinoms

In Europa erleidet jeder Dritte im Laufe seines Lebens einen malignen Tumor, und fast jeder dritte tumorassoziierte Todesfall wird durch ein Bronchialkarzinom (BC) verursacht (Negri et al.,1994). Das BC ist mit einer Inzidenz von 22 pro 100.000 Einwohner der häufigste maligne Tumor des Mannes (Charloux et al.,1997; Armitage et al.,1997; Mannino et al.,1998; Gadgeel et al.,1999), zwischenzeitlich bereits der vierthäufigste maligne Tumor der Frau (Ernster, 1994; Ernster, 1996; Ouellette et al.,1998). Als einer der wenigen malignen Tumoren nahm seine Inzidenz in den Ländern des westlichen Kulturkreises bis vor kurzem weiter zu (Negri et al.,1994; Devesa et al.,1994; Mannino et al.,1998) und zeigt erst aktuell eine gering fallende Tendenz (Wingo et al.,1999). Diese Zahlen ordnen dem Bronchialkarzinom nicht nur in der Reihe der malignen Erkrankungen, sondern auch in der allgemeinen Todesursachenstatistik einen vorrangigen Platz zu (Statistisches Bundesamt, 1997).

In der Genese des Bronchialkarzinoms ist der Nikotinabusus Risikofaktor Nr. 1 (Becker, 1994; Holford et al.,1998; Reif et al.,1999), wobei nach neueren Studienergebnissen auch das Rauchen von Pfeife oder Zigarren ein dem Zigarettenrauchen ähnliches Risikoprofil zeigt (Boffetta et al.,1999). Das relative Risiko, an einem BC zu erkranken, erhöht sich mit dem kumulativen Nikotin-Index, nach 20 Jahren Nikotin-Abusus hat sich das relative Erkrankungsrisiko bereits mehr als verzehnfacht (Becker, 1994; Boyle et al.,1995; Law et al.,1997). So sind über 90% der Patienten mit Bronchialkarzinom langjährige Raucher (Negri et al.,1994; Holford et al.,1998; Mannino et al.,1998). Ebenso unstrittig ist heute die Schädlichkeit des Passivrauchens, das mit einer signifikant erhöhten Inzidenz von malignen Lungenerkrankungen assoziiert ist (Lee, 1991; Hackshaw et al.,1997; Nyberg et al.,1998; Blot et al.,1998).

Aktives wie passives Rauchen führt zu einer chronischen oxidativen Belastung der Lunge, die durch folgende Faktoren verursacht wird:


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1.2 Therapie des Bronchialkarzinoms

Bei Erstdiagnose ist das Bronchialkarzinom, bei dem typischerweise keine Frühsymptome auftreten, zumeist bereits fortgeschritten. Hinzu kommt, daß die Symptomatik insgesamt unspezifisch ist, so daß bei einem Altersgipfel um 65 Jahren mögliche tumorassoziierte Beschwerden wie Belastungsdyspnoe oder auch thorakale Schmerzen durch zumeist begleitende, ebenfalls nikotin-assoziierte kardiopulmonale Erkrankungen maskiert werden können (North-Eastern Italian Oncology Group,1990).

Tabelle 1: Symptome bei Erstdiagnose eines Bronchialkarzinoms bei 650 Patienten (Hopwood et Stephens,1995)

Symptom

NSCLC * (% der Patienten)

SCLC *(% der Patienten)

 

 

 

Kurzatmigkeit

85

90

Abgeschlagenheit

82

84

Husten

85

80

Thoraxschmerz

0

55

Appetitlosigkeit

0

78

Schlafstörung

58

77

Gewichtsverlust

7

72

Ruhelosigkeit

55

62

Bluthusten

42

24

Temperaturerhöhung

37

39

Schluckbeschwerden

25

37

*NSCLC, n=507;

SCLC, n=143

 

 

Dies bedeutet, daß etwa 70% der Patienten bereits bei Erstdiagnose nicht mehr kurativ durch eine Operation behandelbar sind (Feld et al.,1994; Paesmans et al.,1995). Von den 30% der Patienten, die initial prognostisch (d.h., primär kurativ) wie auch funktionell operabel sind, erleiden über 60% ein Rezidiv (Beinert et al.,1998). Somit münden fast 90% aller Patienten in ein primär oder sekundär palliatives Therapieregime mit auch heute noch sehr eingeschränkter Prognose (Beinert et al.,1999a).

Unter histologischen und klinischen Gesichtspunkten werden Bronchialkarzinome in zwei große Gruppen eingeteilt, in kleinzellige und nicht-kleinzellige Karzinome (small cell lung cancer, SCLC, non-small cell lung cancer, NSCLC).

Die Gruppe der Patienten mit NSCLC, die 80% aller Bronchialkarzinome ausmacht, schließt histologisch Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome, großzellige Karzinome und seltenere Subentitäten wie das Alveolarzellkarzinom oder Bronchialdrüsenkarzinom ein. Diese Gruppe läßt


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sich bezüglich Prognose, Therapieoptionen und klinischem Verlauf als eine Einheit fassen, so daß in der internationalen Literatur die Bezeichnung NSCLC zumeist ohne weitere Subdifferenzierung üblich geworden ist (Beinert et al.,1998).

Tabelle 2: Histomorphologische Klassifikation und relative Häufigkeit maligner epithelialer Lungentumore (Beinert et al.,1998)

Histologie

Häufigkeit (%)

 

 

Plattenepithelkarzinom

35

Adenokarzinom

29

kleinzelliges Karzinom

19

großzelliges Karzinom

10

adenosquamöses Karzinom

3

Alveolarzellkarzinom

2

Karzinoidtumor

1

Bronchialdrüsenkarzinom

1

Im Gegensatz zum SCLC, das als schnellwachsender und chemosensibler Tumor seit mehreren Jahrzehnten mit hohen initialen Ansprechraten primär chemotherapiert wird (Albain et al.,1991; Findlay et al.,1991; Haraf et al.,1992; Repetto et al.,1998), galt noch bis vor wenigen Jahren die Grundhaltung, bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC sei wegen mangelnden Ansprechens von einer Chemotherapie grundsätzlich abzusehen. Dies ist jedoch spätestens seit 1993, insbesondere nach Erscheinen einer Meta-Analyse von Souquet et al. (1993) obsolet. In dieser Arbeit wurde nicht nur ein klarer Überlebensvorteil, sondern vor allem eine bessere Lebensqualität für die Patienten unter Chemotherapie belegt. In letzter Zeit konnte für eine Reihe neuerer Zytostatika wie Vinorelbin, Gemcitabin, CPT-11, Paclitaxel oder Docetaxel) nachgewiesen werden, daß sie als Mono- oder Kombinationstherapie, oft in Verbindung mit platinhaltigen Zytostatika, zu gegenüber früheren Therapieansätzen verbesserten Remissions- und Überlebensraten führen können (Comis, 1993; Cerny et al.,1994; Spencer et al.,1994; Dancey et al.,1997; Millward et al.,1997; Millward et al.,1997, Comella et al., 1999, Pectasides et al, 1999). Damit ist heute die Frage der Indikation zur palliativen Chemotherapie bei fortgeschrittenem NSCLC nicht mehr strittig (Dancey et al.,1997, Bunn Jr. et al., 1998), auch wenn trotz zahlreicher vielversprechender Therapieergebnisse bis heute noch kein einheitlicher Goldstandard für die Chemotherapie des NSCLC definiert werden konnte (Souhami, 1995; Buccheri, 1996; Beinert et al.,1999a, Giaccone et al., 1999, Sauter 1999, Shepherd 1999, Wozniak 1999).

Über die letzten 10 Jahre konnte für Patienten mit metastasiertem NSCLC die mittlere Überlebenszeit unter zytoreduktiver Therapie verdoppelt und zugleich die Lebensqualität verbessert werden (Thatcher et al.,1997; Dancey et al.,1997). In der Therapie lokal fortgeschrittener, prognostisch oder funktionell nicht operabler NSCLC konnte die kombinierte Radio- Chemotherapie ermutigende Ergebnisse hinsichtlich Remissionsraten (Ihde et al.,1988;


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Arriagada et al.,1991; Kirkbride et al.,1997, Vokes et al., 1998) und medianen Überlebenszeiten (Hussein et al.,1990; Manegold et al.,1998) erbringen. Neben einer besseren systemischen und lokalen Kontrolle sind diese polychemo- oder multimodalen Therapiekonzepte jedoch auch mit einer höheren Inzidenz unerwünschter Wirkungen behaftet (Turrisi et al.,1988; Gregor et al.,1997), wobei insbesondere die pulmonale Toxizität dosislimitierend ist (McDonald et al.,1995; Segawa et al.,1997). Wochen bis Monate nach Therapie können lebensbedrohliche Pneumonitiden (Roach et al.,1995; Monson et al.,1998; Yamada et al.,1998) und eine fortschreitende Fibrosierung des Lungenparenchyms die Prognose dieser Patienten trotz erfolgreicher zytoreduktiver Therapie limitieren bzw. die Lebensqualität deutlich herabsetzen (Mattson et al.,1987; Arriagada et al.,1989a; Geara et al.,1998).

Die Prognose von Patienten mit SCLC ist trotz hoher Remissionsraten von über 80% bei lokal fortgeschrittenen Tumoren oder bereits metastasierten Stadien (Dearing et al.,1990) auch nach Erreichen einer kompletten Remission (entsprechend den WHO-Kriterien (1979), d.h. bildgebend nicht mehr nachweisbarem Tumor über 4 Wochen) wegen der hohen Rezidivrate schlecht. So liegt die mittlere Überlebenszeit dieser Patienten bei etwas über einem Jahr (Bleehen et al.,1994). Nach 5 Jahren leben bei initial auf die Lunge beschränktem Tumorwachstum noch knapp 5% der Patienten, im bereits metastasierten Stadium sind es nur noch etwa 2% (Lassen et al.,1995). Wird nach Tumoransprechen auf die Chemotherapie eine Strahlentherapie angeschlossen, kann hierdurch die rezidivfreie Zeit wie die Gesamt-Überlebenszeit verlängert werden (Albain et al.,1991), wobei eine zeitlich enge Abfolge mit intensivierter Chemo- Radiotherapie günstig zu sein scheint (Bleehen et al.,1994; Elias et al.,1999, Turrisi et al., 1999). Dosislimitierend im multimodalen Therapiekonzepten ist, neben Ösophagitiden, auch hierbei vorrangig die pulmonale Toxizität (Mornex et al.,1990; Aisner et al.,1992; Johnson et al.,1993, Turrisi 1999).

Somit stellen pulmonale Nebenwirkungen in modernen multimodalen Therapiekonzepten sowohl für Patienten mit SCLC wie mit NSCLC eine entscheidende Limitierung sowohl in der Kurzzeit- als auch Langzeittoxizität dar (Beinert et al., 2000a). Dieses Nebenwirkungsspektrum soll im folgenden ausführlicher dargestellt werden.

1.3 Pulmonale Nebenwirkungen der zytoreduktiven Therapie

Derzeit sind Kenntnisse über die pathophysiologischen Mechanismen von Lungenschädigungen unter zytoreduktiver Therapie noch unbefriedigend (McDonald et al.,1995; Morgan et al.,1995; Segawa et al.,1997, Beinert et al., 1999d). Auch sind bislang keine therapeutischen Konzepte etabliert, die Lungentoxizität unter multimodalen Therapiekonzepten zu modulieren (McDonald et al.,1995, Niedermeier et al., 1996, Kurbacher et Mallmann, 1998).

Zunehmend werden reaktive Sauerstoffverbindungen (ROS, s.u.) in Zusammenhang mit der Pathogenese interstitieller Lungenerkrankungen wie der idiopathischen Lungenfibrose (Strausz et al.,1989; Maier et al.,1991; Behr et al., 1995, Saleh et al.,1997; Smith et al.,1999) oder anderen interstitiellen Lungenerkrankungen wie der Sarkoidose (Strausz et al.,1989) oder auch der sog.


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Farmerlunge (Behr et al., 2000) gebracht. Diese Krankheitsbilder ähneln in ihrer klinischen Erscheinungsform wie ihrem pathomorphologischen Substrat, dem Funktionsverlust des Lungenparenchyms bei Gewebefibrosierung, den Lungenveränderungen nach kombinierter Radiochemotherapie und sind durch Lungenfunktionsparameter, radiologische Bildgebung sowie histomorphologisch von diesen nicht zu diskriminieren (Beinert et al., 1999d).

Es ist die Hypothese der hier vorgelegten Arbeit, daß reaktive Sauerstoffspezies die Hauptursache der pulmonalen Toxizität unter zytoreduktiver Therapie sind, und daß hier ähnliche Pathomechanismen wie bei fortschreitenden interstitiellen Lungenerkrankungen wirksam werden. Diese Hypothese gründet sich auf in vitro- Beobachtungen und Ergebnisse von Tierversuchen, welche die Bedeutung reaktiver Sauerstoffspezies als auslösende Faktoren für Lungenveränderungen nach Strahlentherapie (Peters, 1996) wie nach Chemotherapie (Shen et al.,1988; Lehne et al.,1990; Jackson, 1990; Nici et al.,1998) bzw. nach kombinierter Radio-Chemotherapie (Erhola et al.,1997) unterstreichen.

1.4 Reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

Als reaktive Sauerstoffspezies werden freie Radikale, also Moleküle mit einem oder mehreren ungepaarten Elektronen, sowie Verbindungen mit radikalähnlichen Eigenschaften zusammengefaßt (Halliwell, 1991; Halliwell et al.,1992; Halliwell, 1997; Kamata et al.,1999). Sie sind durch die Tendenz, Elektronen aufzunehmen, gekennzeichnet. Hierdurch werden sie selbst reduziert, ihr Reaktionspartner durch die Abgabe von Elektronen oxidiert. Diese strukturellen Besonderheiten erklären die außerordentlich hohe Reaktivität der ROS und ihr Potential für Kettenreaktionen, in denen nahezu alle Biomoleküle verändert und in ihrer Funktionalität beeinträchtigt werden können (Jenkinson, 1989; Behr et al., 1994; Halliwell, 1997; Kamata et al.,1999). In der Lunge können sie nahezu alle physiologisch vorkommenden Strukturen wie Proteine oder Lipide oxidieren und damit in Struktur und Funktion verändern. Dies führt zu einer komplexen, sich selbstverstärkenden inflammatorischen Kaskade mit sekundärer ROS-Bildung (Rubin et al.,1995). Auch im Bereich der extrazellulären Matrix kommt es durch reaktive Sauerstoffspezies zu Depolimerisation von Hyaluronsäure (Greenwald et al.,1980), oxidative Schädigungen an Kollagenmolekülen und zu Enzymaktivierungen wie etwa der Kollagenase (Weiss et al., 1985). Antiproteasen, z. B von alpha-1-Antitrypsin (Matheson et al.,1981) oder alpha-2-Makroglobulin (Reddy et al.,1989) werden inaktiviert, hierdurch die oxidative Inaktivierung von Antiproteasen und die oxidative Schädigung an Matrixproteinen potenziert. Die Folge sind morphologische Veränderungen des Lungenparenchyms und multifunktionelle Beeinträchtigungen, die letztendlich in einer Aktivierung von Fibroblasten münden können (Meier et al.,1989; Rochester et al.,1993; Poli et al.,1997b; Janssen et al.,1993).


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Tabelle 3: Intrapulmonale Mechanismen der Zellschädigung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS)

Unspezifische oxidative Läsionen

->

Lipide, Proteine, DNA

->

Zelltod

Lipidmediatoren

->

Prostaglandine,

 

 

 

 

Thromboxane,

 

 

 

 

Leukotriene

->

endotheliale Dysfunktion

Interaktion mit Proteasen

->

Proteolsyse

->

Gewebedestruktion

Transkriptionsfaktoren -> Zytokinkaskade

->

Zytokinrelease

->

Zytokinkaskade

Fibroblastenaktivierung

->

extrazell. Matrix

->

Lungenfibrose

1.4.1 Generierung von reaktiven Sauerstoffspezies

Die fortlaufende Produktion kleinerer Mengen von ROS ist ein grundsätzliches Merkmal aeroben Lebens (Halliwell, 1991). In der Lunge werden reaktive Sauerstoffspezies im Rahmen körpereigener Abwehrmechanismen physiologisch generiert (Jenkinson, 1989) bzw. können durch zahlreiche Streßfaktoren induziert werden (Brigham et al.,1986; Maly, 1988; Zeiss et al.,1988; Calhoun, 1991; Kelly et al.,1995; Wilborn et al.,1996; Peterhans, 1997; Nader-Djalal et al.,1998a; Smith et al.,1999).

Zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies sind in der Lunge vorrangig Granulozyten und Alveolarmakrophagozyten befähigt (Mustafa, 1990), die molekularen Sauerstoff durch die membranständige NADPH-Oxidase zu Superoxidanionen reduzieren (Sibille et al.,1986). Die hochreaktiven Superoxidanionen dismutieren entweder spontan oder durch die intrazelluläre Superoxid-Dismutase zu dem zytotoxischen Wasserstoffperoxid. Durch die Fenton-Reaktion kann sowohl aus Superoxidanionen wie auch aus Wasserstoffperoxid das Hydroxylradikal entstehen (Stadtman, 1990; Rojanasakul et al.,1993). Unter dem Katalysator Myeloperoxidase wird Wasserstoffperoxid mit Halid-Anionen zur stark toxischen Hypophalidsäure, und hierbei, entsprechend dem hohen Angebot an Chloridanionen, vorrangig zu hypochloriger Säure metabolisiert (Weiss, 1989). Superoxid-Radikale (O2*-) können durch verschiedene Superoxiddismutasen in Wasserstoffperoxid (H2O2) überführt werden. H2O2 wird weiter umgewandelt in Wasser, eine Reaktion, die durch Katalasen und Glutathionperoxidasen katalysiert wird. Glutathion, ein ubiquitäres intrazelluläres Tripeptid, kann Verbindungen mit einer Reihe von elektrophilen Substanzen entweder enzymatisch oder nichtenzymatisch eingehen. Die hierbei entstehende oxidierte Form, das Glutathiondisulfid (GSSG), wird durch die NADPH-abhängige Glutathionreduktase als eines der wesentlichen Redox-Systeme der Lunge wieder in die ursprüngliche reduzierte Form überführt. Die nachfolgende Tabelle führt die wichtigsten reaktiven Sauerstoffspezies auf:


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Tabelle 4: Reaktive Sauerstoffspezies:

Ozon

O3

Wasserstoffperoxid

H2O2

Hypophalid-Säure

HOCL

Hydroylradikal

.OH-

Superoxidanion

.O2-

1.5 Die Lunge als Zielorgan oxidativer Schäden

Das Lungenparenchym ist in besonderer Weise für radikalbedingte Schäden und deren frühe wie späte Folgezustände suszeptibel (Gutteridge et al.,1996; Saugstad, 1998). Eine der Voraussetzungen hierfür ist die ständige hohe Sauerstoffspannung, der das Lungengewebe ausgesetzt ist. Es konnte gezeigt werden, daß die Ursache für die Toxizität des Sauerstoffs in der Lunge auf einer erhöhten intrazellulären ROS-Produktion beruht (Zweier et al.,1989). Die außerordentlich hohe Dichte an monozytären Zellen in pulmonalen Blutgefäßen, im Interstitium und im Alveolarraum, die als körpereigener Abwehrmechanismus für die größte Oberfläche des Körpers fungieren, stellt eine elementare Quelle für die Generierung und Freisetzung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren als Reaktion auf zahlreiche exogene Noxen dar (Maly, 1988). Durch die lokale Generierung von chemotaktisch aktive Zytokine, insbesondere IL-8, kommt es zur Akkumulation von Granulozyten in das Lungeninterstitium und den Alveolarraum (Rosiello et al.,1993; Vogelmeier et al.,1993; Krombach et al.,1996). Von diesen werden gemeinsam mit monozytären Zellen und aktivierten Alveolarmakophagen Oxidantien und Proteasen freigesetzt, die zum Lungenparenchymschaden führen können. Über regenerative Prozesse kommt es schließlich zu einer Aktivierung von Fibroblasten und damit einer Vermehrung von extrazellulärer Matrix in der Lunge mit dem Endzustand des fibrotisch umgebauten Lungenparenchyms.

1.6 Bisherige Untersuchungen an der BALF von Patienten mit soliden Tumoren

Bisherige Untersuchungen an bronchoalveolären Lavagen bei Tumorpatienten beschäftigten sich vorrangig mit den Folgen der Strahlentherapie. So wurden in einer Untersuchung von 1993 an 30 Patienten, die sich bei NSCLC einer primären Radiotherapie unterzogen, Zellzahlen, Zellpopulationen und Gesamtprotein in der BALF analysiert (Maasilta et al.,1993). Ein Jahr zuvor wurde bei 21 Patienten, die adjuvant nach operativer Entfernung eines Mamma-Ca bestrahlt wurden, im Vergleich zu 19 Kontrollpersonen der Effekt der Strahlentherapie auf Eiweißfraktionen der BALF in Abhängigkeit des Rauchverhaltens dargestellt (Bjermer et al.,1992). Dies war eine Folgestudie zu Ergebnissen einer Untersuchung, die ebenfalls an Patientinnen mit Mamma-Ca durchgeführt worden war. Hier konnte die Arbeitsgruppe zeigen, daß die Patientinnen dann eine verminderte entzündliche pulmonale Reaktion auf die Strahlentherapie hin entwickelten, wenn sie rauchten (Bjermer et al.,1990) - Ergebnisse, die bereits auf die intrapulmonale antioxidative Kapazität als Kenngröße hinweisen, auch wenn sie damals noch nicht explizit untersucht wurde. 1991 erschien


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eine Studie mit 22 Patienten mit Bronchialkarzinom oder Pleuramesotheliom. Hier konnte in der Lavage unter und nach Radiotherapie weder für Fibronektin noch für Plasminogen ein Zusammenhang mit pulmonalen Strahlenschäden gefunden werden (Maasilta et al.,1991). 1996 wurden in einer Studie aus Japan Zellpopulationen in der BALF bei 13 bestrahlten und 15 nicht bestrahlten Patienten mit Bronchialkarzinom verglichen, wobei sich unter Bestrahlung eine vermehrte Akkumulation von T-Lymphozyten fand (Nakayama et al.,1996). Im Folgejahr erschien eine Untersuchung, die BALF-Befunde bei 19 Bronchialkarzinom-Patienten analysierte, die teils mit Strahlentherapie, teils mit Chemotherapie behandelt worden waren. Unter Strahlentherapie zeigte sich in der BALF ein erniedrigter Quotient von T-Helfer- zu T-Suppressorzellen, während in der Chemotherapiegruppe, die klinisch unauffällig war, eine Schrankenstörung der alveolokapillären Membran gesehen wurde (Capelli et al.,1992). Kürzlich erschien eine Studie an 17 Patienten mit SCLC-Rezidiv, die mit und ohne begleitende Interferon-Gabe strahlentherapiert wurden. In der Lavageflüssigkeit wurden erhöhte Zellzahlen und eine Störung der alveolokapillären Schrankenfunktion als Ausdruck eines strahleninduzierten Lungenparenchymschadens identifiziert (Halme et al.,1999).

Zahlreiche bronchoskopische Untersuchungen bei Patienten mit Bronchialkarzinom heben primär auf Probleme der Tumordiagnostik ab (Rennard, 1990; Calogero et al.,1992; Rennard, 1992; De Gracia et al.,1993; Willsher et al.,1993; Dowlati et al.,1997; Kjellberg et al.,1997; Cremades et al.,1998; Dresler et al.,1999; Ahrendt et al.,1999), während Untersuchungen zu Veränderungen des Lungenparenchyms unter Chemotherapie zurücktreten. Bereits 1987 wurde in einer Studie an 8 Patienten, die bei fortgeschrittenem Bronchialkarzinom chemotherapiert wurden, eine vermehrte Zellzahl und Veränderungen in der Zusammensetzung der Surfaktant-Faktoren gesehen. Zwei Jahre später wurden Lavage-Daten von 6 Patienten mit soliden Tumoren veröffentlicht, die unter Methotrexat eine Pneumonitis mit dem Bild einer lymphozytären Alveolitis entwickelt hatten (White et al.,1989). Hiermit in Übereinstimmung ergab die Lavage bei einer kürzlich veröffentlichten Studie an 4 Patienten mit Methotrexat-induzierter Pneumonitis ebenfalls das Bild einer lymphozytären Alveolitis (Schnabel et al.,1997).

Somit liegen systematische Untersuchungen zur therapieassoziierten pulmonalen Toxizität bei Tumorpatienten in geringer Zahl zu den Folgen der Strahlentherapie und nur vereinzelt zu den Folgen der Chemotherapie vor. Dies mag auch damit zusammenhängen, daß der palliative Charakter der Strahlentherapie bei Bronchialkarzinom weniger stark ausgeprägt ist als bei der primären Chemotherapie, und bislang Begleit- oder Folgeschäden der Chemotherapie bei diesen Patienten weniger im Brennpunkt des Interesses standen (Beinert et al.,1999a).

Im folgenden werden die anatomisch-zytologischen Grundlagen für die Untersuchungen dieser Arbeit kurz dargestellt, anschließend auf die Generierung von reaktiven Sauerstoffspezies unter Radio-Chemotherapie und die klinischen Folgebilder, Pneumonitis und Lungenfibrose, eingegangen. Die intrapulmonalen Mechanismen der antioxidativen Abwehr werden aufgezeigt und begründen die in dieser Arbeit verwendeten Meßparameter der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit und des peripheren Blutes bei Patienten unter zytoreduktiver Therapie als Indikatoren des therapieassoziierten pulmonalen oxidativen Stress.


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Fri Oct 5 14:08:04 2001