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Kapitel 3. Fragestellung

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom ist die Chemotherapie oder Radio-Chemotherapie die Methode der Wahl. Diese Therapie folgt einer Dosis-Wirkungs-Beziehung und ist vorrangig durch eine pulmonale Toxizität begrenzt, deren klinische Erscheinungsform durch das Bild einer interstitiellen Lungenerkrankung als Pneumonitis und Lungenfibrose gekennzeichnet ist. Bislang wurde dieses Toxizitätsprofil angesichts der begrenzten Lebenserwartung der Patienten als nicht im Vordergrund stehend hingenommen. Zwischenzeitlich erfolgte jedoch für diese Patienten eine Neubewertung der Therapieziele, wodurch die Untersuchung von Akut- wie Spätfolgen der Therapie vermehrt in den Vordergrund gerückt wurde. Diese Neubewertung der Therapieziele gründet sich auf zwei Entwicklungen:

1. Neue multimodale Therapieansätze des Bronchialkarzinoms mit verbesserter Tumorkontrolle und verlängerten Überlebenszeiten beziehen auch im palliativen Therapieansatz qualitative Endpunkte mit ein, die neben der akuten Beherrschung tumorassoziierter Symptomatik auch auf die nach einer (Radio-) Chemotherapie erreichbaren Lebensqualität zielen.
2. Dosisintensivierten Therapiekonzepte, die insbesondere für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bronchialkarzinom neue prognostische Optionen eröffnen, wurden in bisherigen Dosisfindungsstudien vorzugsweise an allgemein-klinischen Toxizitätskriterien evaluiert. Neuere Konzepte mit sequentieller oder auch simultanen Anwendung von Strahlen- und Chemotherapie führen jedoch vermehrt zu einer pulmonalen Toxizität, die in eine grundsätzlich lebensbedrohliche interstitielle Lungenerkrankung (Pneumonitis, Fibrose) münden kann.

Spezifische Untersuchungen zur Genese der Lungentoxizität und ihrer individuellen Ausprägung unter zytoreduktiver Therapie fehlen bislang weitgehend. Ein Verständnis der intrapulmonalen Pathomechanismen könnten einerseits die (individuelle) Adjustierung der therapeutischen Dosierung unterstützen und andererseits neue Optionen zur Modulation und Begrenzung der toxischen Therapiefolgen eröffnen.

Das in der vorliegenden Arbeit angestrebte Verständnis der therapieassoziierten Lungentoxizität geht von einer möglichen grundsätzlich gemeinsamen Pathogenese der interstitiellen Lungenerkrankungen aus. Neuere zellbiologische und biochemischen Daten zur idiopathischen Lungenfibrose weisen als wesentliches Charakteristikum auf eine vermehrte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und ein hierdurch induziertes Ungleichgewicht des intrapulmonalen Oxidantien-Antioxidantien-Gleichgewichtes hin. Diese Hypothesen stimmen mit über die letzten Jahre in den Vordergrund gerückten Vorstellungen überein, daß die Toxizität einer Radio-Chemotherapie

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Folgt man der oben genannten Analogiebildung zwischen den interstitiellen Lungenerkrankungen, so können die in der Forschung zur Lungenfibrose erkannten zellulären und biochemischen Prozesse als Leitfaden zum Verständnis der therapieassoziierten pulmonalen Schäden bei Tumorpatienten dienen.

Die vorliegende Arbeit formuliert hieraus die These, daß für die Lungenschäden unter Radio-Chemotherapie vorrangig reaktive Sauerstoffspezies verantwortlich sind, die unmittelbar nach Induktion des Lungentraumas zu einer Zytokinkaskade führen, die sich perpetuiert und schließlich zur reversiblen oder auch irreversiblen pulmonalen Parenchymveränderung führt.

Zur Überprüfung dieser These wurden 228 Lavagen von 170 konsekutiven Patienten mit Bronchialkarzinom unter oder nach zytoreduktiver Therapie und vergleichend 33 Lavagen von 29 Patienten ohne Therapie untersucht. Anhand der Analyse bronchoalveolärer Lavageproben, die zu verschiedenen Zeitpunkten unter sowie nach zytoreduktiver Therapie gewonnen wurden, wurde eine Kinetik der durch reaktive Sauerstoffspezies induzierten pulmonalen Toxizität beschrieben.

Hierbei wurde Glutathion, das als antioxidativer Schutzmechanismus der Lunge eine Sonderrolle spielt, und unter physiologischen Bedingungen in relativ hohe Konzentration in reduzierter Form im epithelialen Flüssigkeitsfilm der Alveolen vorliegt, in seiner oxidierten und reduzierten Form gemessen. Dieses Verhältnis gibt Aufschluß über den Funktionszustand des Glutathionmetabolismus und damit über die antioxidative Wirksamkeit des pulmonalen Glutathionsystems.

Wird die antioxidative Kapazität der Lunge überschritten, kommt es u.a. zur Oxidation und Inaktivierung von Proteinen. Diese Überschreitung der antioxidativen Kapazität wurde durch die Messung des Anteiles von oxidierten Methioninresten als direkte Folge der oxidativen Belastung gemessen. Methionin, ein ubiquitäres Protein, sitzt u.a. im aktiven Zentrum von alpha-1-Antitrypsin, dessen Antiproteasenfunktion bei Oxidation des Methioninrestes inaktiviert wird.

Zudem wurden die zellulären Bestandteile der Lavageflüssigkeit, Parameter der Zytokinkaskade (wie TNF-alpha, IL-1, IL-6, u.s.w.) und Aspekte der Bindegewebsaktivierung (Laminin, Prokollagen-III-Peptid, Wachstumsfaktoren, u.s.w.) als Verlaufsparameter der durch die zytoreduktive Therapie induzierten zytologischen und biochemischen pulmonalen Veränderungen charakterisiert.

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Das Anliegen der vorliegenden Arbeit war es, die Grundlagen für eine individuelle Modulation der oxidativen pulmonalen Toxizität unter intensivierten multimodalen Therapien mit gleichzeitiger Radio-Chemotherapie (durch frühzeitige Dosislimitierung und/oder Verbesserung der antioxidativen Lungenkapazität) zu bieten. Sie definiert mögliche Meßgrößen der akuten oxidativen pulmonalen Belastung und ihre Bedeutung im weiteren Krankheitsverlauf. Dies soll zukünftig, entsprechend einer großen interindividuellen Schwankungsbreite antioxidativer pulmonaler Kompensationsmechanismen, ein optimiertes Verhältnis von zytoreduktiver Effektivität und erreichbarer Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom sichern.

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