Beinert, Herrn Dr. med. Thomas : Untersuchungen zur oxidativen Lungenbelastung unter Radio-Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom

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Kapitel 8. Therapieansätze zur Modulation des pulmonalen oxidativen Stress bei Lungenerkrankungen

Insbesondere bei der idiopathischen Lungenfibrose wurden in der Vergangenheit verschiedene antioxidative Therapiestrategien verfolgt:

Durch die Applikation von reduziertem Glutathion als Aerosol sollte versucht werden, die Glutathion-Konzentration in der ELF bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose zu erhöhen, ein Effekt, der trotz einer Inhalationstherapie mit 2 x 600 Methioninsulfoxidgehalt Methioninsulfoxidgehalt pro Tag nach drei Tagen zu keinem signifikanten Anstieg des Gesamt-Glutathions in der ELF der Patienten mehr führte (Buhl et al.,1994).

Erfolgreicher war der Versuch, bei Patienten mit fibrosierender Alveolitis die Glutathion-Synthese durch hohe Gaben von N-Acetyl-Cystein zu steigern. Unter 3 x täglich 600 mg NAC über 12 Wochen fiel hier der Methioninsulfoxidgehalt der ELF signifikant ab (Behr et al.,1997). Somit könnte diese Substanz, die klinisch als Mucolyticum eingeführt ist, auch ihren Platz in der supportiven Therapie von Tumorpatienten unter Zytostase finden.

Secretory Leukoprotease Inhibitor (SLPI) wirkt als Antiprotease ähnlich wie alpha-1-Antitrypsin und steht als rekombinantes Molekül zur Verfügung (rSLPI). Neben seiner Eigenschaft als Antiprotease wirkt es zugleich als Antioxidans, was es zum therapeutischen Einsatz prädestiniert (Schuster et al.,1996). Am Tier konnte nach inhalativer Verabreichung ein signifikanter Anstieg von GSH in der ELF nachgewiesen werden (Buhl et al.,1990). Ergebnisse über Studien an Patienten etwa an Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose, alpha-1-Antitrypsinmangel oder Mukoviszidose liegen derzeit noch nicht vor. In Abhängigkeit der klinischen Erfahrungen könnte eine zur Radio-Chemotherapie begleitende Gabe von rSLPI möglich sein.

Amifostin wurde als Protonenfänger in den 50er Jahren im Walter Reed Army Institute of Research gegen Strahlenschäden im Kriegsfall entwickelt. Das Prodrug Thiophosphat wird seiner aktiven Form, einem freien Thiol, intrazellulär durch die ubiquitär vorkommende membrangebundene alkalische Phosphatase dephosphorilisiert. Dieses freie Thiol ist ein hochwirksames Antioxidans und ähnlich dem Glutathion in der Lage, reaktive Sauerstoffspezies zu deaktivieren (Souid et al.,1998). Da die Aktivität der alkalischen Phosphatase in malignen Zellen gegenüber normalem Gewebe deutlich vermindert ist, kommt es zu einer selektiven antioxidativen Schutzwirkung der nicht entarteten Zellen durch Amifostin (Capizzi et al.,1995; Peters et al.,1995). Zudem wurde für Thiol ein aktiver Transport aus Tumorzellen hypothetisiert, wodurch es zu einem potentiell


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zytotoxischer Effekt für die entartete Zellpopulation kommen könnte (Taylor et al.,1997; Kurbacher et al.,1998). Zu der antioxidativen Wirkung von Thiol kommt die Fähigkeit, alkylierende Substanzen oder auch Platin direkt zu binden und damit zu neutralisieren. Dies hat zwischenzeitlich zu dem Einsatz in zahlreichen Therapiestudien bei Patienten mit malignen Erkrankungen als zytoprotektive Substanz geführt. Neben der geringeren allgemeinen Toxizität unter zytoreduktiver Therapie wurde klinisch eine verminderte Knochenmarksuppression (Budd, 1996a; Budd et al.,1997; Pierelli et al.,1998) und damit geringeres Auftreten von Neutropenien (Betticher et al.,1995) und Thrombopenien (Budd et al.,1996b) vermerkt. Diese Beobachtungen gaben Anlaß zum Einbezug von Amifostin in der multimodalen Therapie des NSCLC (Capizzi et al.,1995; Schiller, 1996; Tannehill et al.,1997) wie auch bei HNO-Tumoren (Bohuslavizki et al.,1998a; Bohuslavizki et al.,1998b) oder malignen Systemerkrankungen (Avilés et al.,1997). Zudem wurde es in mehreren Therapiestudien zum Gewebeschutz unter Strahlentherapie eingesetzt (Peters et al.,1995; Spencer et al.,1995; Capizzi et al.,1995; Patchen, 1995; Rieth et al.,1996; Tannehill et al.,1996).

Über die Wirkungsweise am Patienten liegen neben der eher allgemeinen Vorstellung, daß Amifostin antioxidativ wirkt und damit zum Organschutz unter Radio-Chemotherapie beiträgt, nur wenige Daten vor. Unter Doxorubicin-Gabe wurde für Amifostin eine cardioprotektive Wirkung bei der Ratte (Nazeyrollas et al.,1998) bzw. in vitro an Rattenherzmyocyten (Dorr et al.,1996) beschrieben, wobei die protektive Wirkung mit einem signifikanten Anstieg der intrazellulären Glutathion-Konzentration verbunden war - ein Zusammenhang, der auch in neueren Übersichtsarbeiten zu diesem Thema vermehrt betont wird (Hospers et al.,1999; Links et al.,1999).

Zur Modulation von pulmonaler Toxizität unter Amifostin liegen nur wenige Daten vor. Am Tiermodell der Bleomycin-induzierten Fibrose wurde die Modulation von pulmonaler oxidativer Belastung sowohl bezüglich der Akuttoxiziät (Tag 2) als auch der Fibroseinduktion (Tag 21) untersucht, wobei Amifostin die Lungenschäden signifikant vermindern konnte (Nici et al.,1998).

Amifostin ist somit als Radikalfänger in zahlreichen zytoreduktiven Therapiekombinationen vertreten, für die nur zum Teil oxidativer Streß als Ursache für unerwünschte Wirkungen beschrieben ist. Über seinen Wirkungsmechanismus als Protonenfänger ergibt sich jedoch auch aus der klinischen Erfahrungen die Evidenz, daß reaktive Sauerstoffspezies die Hauptursache unerwünschter pulmonaler Nebenwirkungen unter Radio-Chemotherapie sind.

Wirkungsweise und bisherige klinische Erfahrung scheinen den Versuch, dieser Substanz bei primär pneumologischen Krankheitsbildern mit vermehrtem pulmonalen oxidativen Stress, etwa bei Mukoviszidose oder idiopathischer Lungenfibrose einzusetzen, zu rechtfertigen. Bei Patienten mit Mukoviszidose bietet sich dieser Behandlungsansatz nicht nur wegen der chronisch entzündlichen Zerstörung des Lungengewebes im Rahmen der perpetuierten bakteriellen Kolonisierung und frühzeitigen Erschöpfung der Antiproteasen an (Roum et al., 1999). Kürzlich konnte hier an Epithelzellinien gezeigt werden, daß neben der Mutation des transmembranen Conductance Regulator Genes mit nachfolgender Elektrolytverschiebung im bronchialen Schleim auch ein verminderter epithelialer Transport für Glutathion vorliegt (Gao et al., 1999).


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Fri Oct 5 14:08:04 2001