Beinert, Herrn Dr. med. Thomas : Untersuchungen zur oxidativen Lungenbelastung unter Radio-Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom

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Kapitel 9. Zusammenfassung

Es konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, daß reaktive Sauerstoffspezies die entscheidenden Faktoren der pulmonalen Toxizität unter Radio-Chemotherapie sind. Sie induzieren eine akute pulmonale entzündliche Reaktion, unter der es zur Ausschüttung einer sich selbst verstärkenden Zytokinkaskade im Sinne eines multifaktoriellen Zytokinnetzwerkes und in der Folge unter einer persistierenden Zytokinkaskade zur Generierung von sekundären reaktiven Sauerstoffspezies kommt.

Die Aktivierung dieser Zytokinkaskade ist noch Monate nach Chemotherapie oder Strahlentherapie auch bei Patienten, die klinisch keine Symptome der Lungenschädigung zeigen, nachweisbar. Die Perpetuierung dieses Prozesses, der, ähnlich wie bei der fibrosierenden Alveolitis, mit einer Fibrosierung des Lungengewebes mit Ablagerung von extrazellulärer Matrix einhergehen kann, führt bei wiederholter zytoreduktiver Therapie, wie sie dem rezidivierenden Charakter des fortgeschrittenen Bronchialkarzinoms entspricht, zu einer überproportionalen oxidativen Lungenbelastung.

Die vorliegende Arbeit hat durch die systematische Analyse an 261 Lavagen von 199 Bronchialkarzinom-Patienten vor, unter und nach zytoreduktiver Therapie die Determinanten des oxidativen pulmonalen Stress untersucht.

Als Meßparameter des akuten oxidativen Stress ist die Gesamtzellzahl in der BALF, der Methioninsulfoxidgehalt sowie die Konzentration von Glutathion (gesamt und reduziert), IL-1, IL-6 und IL-8, TNF-alpha, weiterhin die VEGF-Konzentration in der ELF geeignet. Erstmalig gezeigt werden konnte hierbei, daß VEGF nicht nur im Rahmen der Neoangiogenese, sondern auch durch reaktive Sauerstoffspezies hochreguliert wird und oxidativen Stress sensitiv anzeigt.

Im Intervall zum akuten Lungentrauma ist die Konzentration von Glutathion, IL-1, IL-6, IL-8 , TNF-alpha und VEGF in der ELF ein Marker des perpetuierten oxidativen Stress, der auch Monate nach der zytoreduktiven Therapie nachweisbar ist.

Bei manifester Lungenfibrosierung könnte P-III-P ein sensitiver Marker der Fibroblastenaktivierung und der Produktion extrazellulärer Matrix sein.

Die Untersuchungen ergaben zwischen den Folgen der Strahlentherapie und Chemotherapie lediglich quantitative, keine qualitativen Unterschiede.


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Die vorliegende Arbeit möchte die Grundlage schaffen, dosisintensivierte multimodale Therapien bezüglich der oxidativen pulmonalen Belastungen invasiv zu monitoren. Dies könnte eine individuelle Dosisoptimierung durch die Bestimmung der individuellen oxidativen pulmonalen Kapazität, insbesondere der Glutathionkonzentration in der ELF, schaffen. Es wird hierbei die Hypothese aufgestellt, daß sich die Akuttoxizität wie die Wahrscheinlichkeit eines pulmonalen Folgeschadens nach Radio-Chemotherapie aus der Formel:

Lungenschaden = ROS + Inaktivierung von Antiproteasen

ableiten läßt.

Nach dieser Formel könnte unter invasivem Monitoring eine optimierte Dosisanpassung der Therapie und gegebenenfalls Modulation der Toxizität durch Gabe von Antiproteasen und Antioxidantien beim einzelnen Patienten erfolgen.


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Fri Oct 5 14:08:04 2001