Zur Erlangung der Venia legendi
für das Fach

Innere Medizin

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Herrn Dr. med. Thomas Beinert,
geboren am 29.9.1955 in München

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. R. Felix

Gutachter:
Gutachter: Prof. Drings, Heidelberg

Datum der Promotion: 2.6.2000

Zusammenfassung:

Reaktive Sauerstoffspezies sind die entscheidenden Faktoren der pulmonalen Toxizität unter Radio-Chemotherapie. Sie induzieren eine akute pulmonale entzündliche Reaktion, unter der es zur Ausschüttung einer sich selbst verstärkenden Zytokinkaskade im Sinne eines
multifaktoriellen Zytokinnetzwerkes und in der Folge unter einer persistierenden Zytokinkaskade zur Generierung von sekundären reaktiven Sauerstoffspezies kommt.

Die Aktivierung dieser Zytokinkaskade ist noch Monate nach Chemotherapie oder Strahlentherapie auch bei Patienten, die klinisch keine Symptome der Lungenschädigung zeigen, nachweisbar. Dieser Prozeß kann, ähnlich wie bei der fibrosierenden Alveolitis, mit einer Fibrosierung des Lungengewebes und mit Ablagerung von extrazellulärer Matrix einhergehen.

Die vorliegende Arbeit hat durch die systematische Analyse an 261 Lavagen von 199 Bronchialkarzinom-Patienten vor, unter und nach zytoreduktiver Therapie die Determinanten des oxidativen pulmonalen Stress untersucht.

Als Meßparameter des akuten oxidativen Stress ist die Gesamtzellzahl in der BALF, der Methioninsulfoxidgehalt sowie die Konzentration von Glutathion, IL-1, IL-6 und IL-8, TNF-alpha, weiterhin die VEGF-Konzentration in der ELF geeignet. Erstmalig gezeigt werden konnte hierbei, daß VEGF nicht nur im Rahmen der Neoangiogenese, sondern auch durch reaktive Sauerstoffspezies hochreguliert wird und oxidativen Stress sensitiv anzeigt.

Bei manifester Lungenfibrosierung könnte P-III-P ein sensitiver Marker der Fibroblasten-aktivierung und der Produktion extrazellulärer Matrix sein. Die Untersuchungen ergaben zwischen den Folgen der Strahlentherapie und Chemotherapie lediglich quantitative, keine qualitativen Unterschiede.

Die vorliegende Arbeit möchte die Grundlage schaffen, dosisintensivierte multimodale Therapien bezüglich der oxidativen pulmonalen Belastungen bei Patienten mit Bronchialkarzinom invasiv zu monitoren. Dies könnte eine individuelle Dosisoptimierung durch die Bestimmung der oxidativen
pulmonalen Kapazität, insbesondere der Glutathionkonzentration in der ELF, schaffen.

Schlagwörter:
Schlagworte: Lunge, Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, oxidativer Stress

Abstract:

Induction of reactive oxygen is the main pathway of acute pulmonary injury
during radio-chemotherapy. This release of cytokines during inflammation
leads to a self perpetuating cytokine cascade as a cytokine network,
resulting in the generation of secondary oxidative stress.

This cytokine activation is detectable during therapy as well as months
after therapy, even if the patient is clinically asymptomatic. This
activated cytokine network can be accompanied by the deposition of
extracellular matrix (similar as in lung fibrosis).

In our study, we analysed 261 bronchoalveolar lavages (BAL) from 199
patients with lung carcinoma under, before and after chemotherapy and / or
radiotherapy.

The following BAL parameters indicating oxidative stress were found: total
cell count, concentration of methionine sulfoxide, gluthatione, IL-1,
IL-6, IL-8, TNF-alpha and VEGF. It was shown for the first time that VEGF
is also upregulated by oxidative stress. If lung fibrosis is manifest,
P-III-P could be a marker of activation of fibroblasts and of the
production of extracellular matrix. In general, differences found in
measured parameters during chemotherapy or radiotherapy were of
quantitative, not of qualitative nature.

Our study wants to lay the groundwork in monitoring pulmonary stress
invasively in lung cancer patients. This could lead to better individual
dose application by defining the antioxidative capacity, especially the
gluthatione concentration in the BAL.

Keywords:
keywords: lung, cancer, chemotherapy, radiotherapy, oxidative stress

© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.