Berg, Thomas: Chronische Hepatitis C - Therapeutische Strategien, molekulare Resistenzmechanismen und Relevanz neuer Hepatitis-assoziierter Viren -

5

Kapitel 1. Synopse

Die vorliegende Habilitationsschrift befasst sich vor allem mit unterschiedlichen Aspekten bei der Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis C. Hierbei stehen zunächst Studien zur Evaluation verschiedener Therapiestrategien (Kurzzeit-Kombinationstherapie, Triple-Therapie, Hochdosis-Interferon-alpha-Therapie) und antiviraler Substanzen (Ribavirin, Amantadin) im Vordergrund. Die Arbeiten schliessen dabei bisher unvorbehandelte Patienten als auch solche Patienten ein, die keine Response auf eine Interferontherapie gezeigt hatten. Der Langzeitverlaufsdokumentation der Patienten gilt dabei besonderes Interesse. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen haben nicht nur zum Verständnis des Therapieansprechens bei Patienten mit chronischer Hepatitis C beigetragen, sondern lieferten außerdem Erkenntnisse über relevante prognostische Parameter für die Therapie-Response. Analysen zur Dynamik der Hepatitis C Virämie unter antiviraler Therapie ermöglichten es Einsichten über die Mechanismen der antiviralen Therapie zu gewinnen, und bilden zudem die Grundlage für eine an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasste Therapie.

Die Erforschung von Mechanismen der Nonresponse auf die antivirale Therapie bilden einen weiteren Hauptaspekt der Habilitationsschrift. Die Arbeiten geben einen Einblick über mögliche molekulare Mechanismen der Therapieresponse bzw. Nonresponse und über den Stellenwert von Interaktionen bestimmter HCV-Proteine (NS5A, E2, sogenannte PKR-eIF2alpha Phosphorylisations-Homologie-Domäne [PePHD]) mit den Interferon-alpha-induzierten Effektorproteinen. Außerdem wurde die Bedeutung der Antikörperbildung gegen rekombinantes Interferon-alpha (IFNa) als mögliche Ursache des Versagens der antiviralen Wirkung untersucht. Wir konnten zeigen, dass die Nonresponse auf IFNa keine generelle Folge einer Antikörperbildung gegen rekombinantes IFNa ist. Neutralisierende IFNa-Antikörper können aber in Einzelfällen für den IFNa-Wirkungsverlust unter Therapie (sogenanntes Breakthrough-Phänomen) ursächlich verantwortlich sein. Eine Umstellung der Therapie auf natürliches IFNa stellt in dieser Situation eine sinnvolle therapeutische Option dar. Eine zunehmende Anzahl von Mutationen innerhalb des viralen NS5A-Proteins (der sogenannten Interferon-Sensitivitäts-determinierenden Region [ISDR]) von HCV-Genotyp 1-Isolaten konnte eindeutig mit dem Therapieansprechen auf IFNa korreliert werden. Keiner der Patienten mit Wildtypsequenz (d.h. keine Mutation innerhalb der ISDR) hatte eine anhaltende Response. HCV-Isolate mit zahlreichen Mutation besitzen allerdings keine intrinsische Sensitivität gegenüber IFNa, wie HCV-Quasispezies-Analysen der NS5A-Region gezeigt haben. Die vorhandenen Daten belegen, dass Mutationen innerhalb des NS5A-Proteins eine prognostische Bedeutung für das Ansprechen einer IFNa-Therapie haben. Es wird in Zukunft durch prospektive Studien zu klären sein, inwiefern dieser Responseparameter bei der Etablierung individueller Therapiestrategien hilfreich sein könnte. Demgegenüber sind Sequenzierungen der E2-PePHD-Region nicht hilfreich, um das individuelle Therapieansprechen vorherzusagen, da die PePHD bei HCV-Genotyp 1-Isolaten hoch-konserviert ist und die wenigen Mutation, die sich in dieser Region nachweisen ließen, nicht mit der Response korreliert waren. Phylogenetische


6

Untersuchungen der E2-PePHD-Region ergaben ebenfalls keine Unterschiede zwischen IFNa-sensitiven und resistenten HCV-Isolaten. Bei Kinetik-Analysen konnten wir aber zeigen, dass HCV-Genotyp 1a-Isolate mit einer Mutation an Position 626 des E2-Proteins (ausserhalb der PePHD) einen signifikant steileren Abfall der Hepatitis C Virämie aufwiesen, als Isolate ohne diese Mutation. Diese Beobachtung könnte für eine Interaktion von E2 mit IFNa-induzierten Responsefaktoren sprechen.

Untersuchungen zur klinischen Relevanz der neu-entdeckten Hepatitis-assoziierten Viren, GB Virus-C/Hepatitis G Virus (GBV-C/HGV) und TT Virus (TTV) sowie deren Bedeutung für den Verlauf der chronischen Hepatitis C und das Therapieansprechen stellen einen weiteren Schwerpunkt der Arbeit dar. Hierfür haben wir spezifische und sensitive Systeme zur Detektion und Quantifizierung der neuen Hepatitis-assoziierten Viren entwickelt. Phylogenetische Analysen der Virusisolate ermöglichten außerdem, die klinische Relevanz der unterschiedlichen GBV-C/HGV bzw. TTV-Genotypen/Subtypen zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass chronische GBV-C/HGV- bzw. TTV-Koinfektionen keinen erkennbaren Einfluss auf die Progredienz der chronischen Hepatitis C haben. Im Gegenteil, es ergaben sich Hinweise dafür, dass in bestimmten klinischen Situationen die GBV-C/HGV-Koinfektion den Verlauf günstig beeinflussen kann. Auch die Response der chronischen Hepatitis C auf eine IFNa-Therapie wurde weder durch GBV-C/HGV noch durch TTV negativ beeinflusst. GBV-C/HGV und TTV sind offenbar Interferon-sensitive Viren, wie die Verlaufsuntersuchungen bei koinfizierten Patienten belegen.

Untersuchungen zur Prävalenz, Transmission und klinischen Relevanz der GBV-C/HGV- und TTV-Infektion als mögliche Hepatitis-induzierende Agentien wurden bei Patienten mit fulminantem Leberversagen unklarer Ätiologie, kryptogener chronischer Hepatitis, bei Patienten vor und nach Lebertransplantation sowie gesunden Personen (Blutspendern) durchgeführt. Die Ergebnisse der Arbeiten zeigen, dass es sich bei GBV-C/HGV bzw. TTV um parenteral-übertragbare Viren handelt, welche eine hohe Prävalenz bei Patienten mit entsprechenden parenteralen Risikofaktoren aufweisen. Die umfangreichen Untersuchungen bei GBV-C/HGV- bzw. TTV-Trägern sprechen jedoch gegen eine Hepatitis-induzierende Potenz dieser Viren, da die Mehrzahl aller chronisch-infizierten Personen keine Zeichen einer chronischen Hepatitis aufwiesen. Es konnten auch keine extrahepatischen Erkrankungen mit der chronischen GBV-C/HGV- oder TTV-Infektion in Verbindung gebracht werden. Möglicherweise hat jedoch die GBV-C/HGV-Koinfektion einen günstigen Einfluss auf den Verlauf der HIV-Infektion. Der Hauptreplikationsort von GBV-C/HGV ist zudem nicht die Leber, wie Kinetikanalysen der GBV-C/HGV-Virämie vor und nach Lebertransplantation beweisen.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass weder GBV-C/HGV noch TTV klassische Hepatitisviren darstellen. Infektionen mit diesen Viren führen zwar häufig zu einer persistierenden Infektion, jedoch nicht zu einer chronischen Hepatitis. Ein kausaler Zusammenhang von GBV-C/HGV und TTV-Infektionen und der Entwicklung einer milden Begleit-Hepatitis kann derzeit jedoch nicht sicher ausgeschlossen werden. Bei der hohen Prävalenz dieser


7

Viren in der Bevölkerung ist die diagnostische Bedeutung im Falle eines Nachweises von GBV-C/HGV oder TTV bei einem Patienten mit unklarer Lebererkrankung schwer einzuschätzen. Für Patienten mit chronischer Hepatitis C stellt die Koinfektion mit diesen neuen Hepatitis-assoziierten Viren keinen gesonderten Risikofaktor dar, weder für den Verlauf der Hepatitis C, noch für die Therapieresponse.

© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Tue Sep 17 17:18:48 2002