| Berg, Thomas: Chronische Hepatitis C - Therapeutische Strategien, molekulare Resistenzmechanismen und Relevanz neuer Hepatitis-assoziierter Viren - |
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie
Charité, Campus Virchow-Klinikum
(Direktor: Professor Dr. Bertram Wiedenmann)
Zur Erlangung der Venia legendi für das Fach Innere Medizin
Charité, Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität Berlin
Dekan: Professor Dr. Joachim Dudenhausen
Gutachter:
1. Prof. Dr. Michael P. Manns
2. Prof. Dr. Guido Gerken
eingereicht: 06.09.2001
Datum der Promotion: 23.04.2002
| Seiten: | [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28 ] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] |
Inhaltsverzeichnis | |
| Titelseite | Chronische Hepatitis C - Therapeutische Strategien, molekulare Resistenzmechanismen und Relevanz neuer Hepatitis-assoziierter Viren - |
| 1 | Synopse |
| 2 | Einleitung |
| 2.1 | Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) |
| 2.2 | HCV Genotypen |
| 2.3 | Epidemiologie und Transmission der HCV-Infektion |
| 2.4 | Wirkung der Interferone |
| 2.5 | Interferon-Wirkung bei chronischer Hepatitis C |
| 2.6 | Interferon-alpha-Therapie bei chronischer Hepatitis C |
| 2.7 | Ribavirin bei chronischer Hepatitis C |
| 2.8 | Amantadin bei chronischer Hepatitis C |
| 2.9 | Kombinationstherapie (Interferon-alpha + Ribavirin) bei chronischer Hepatitis C |
| 2.10 | Therapie der chronischen Hepatitis C mit pegylierten Interferonen (PEG-IFNa) |
| 2.11 | Definition der Response |
| 2.12 | Prognostische Faktoren für das Therapieansprechen bei chronischer Hepatitis C |
| 2.13 | Neue Hepatitis-assoziierte Viren |
| 2.14 | GB-Virus C/ Hepatitis G Virus |
| 2.15 | Genom-Organisation des GBV-C/HGV |
| 2.16 | TT-Virus (TTV) |
| 2.17 | Genom Organisation |
| 3 | Eigene Arbeiten |
| 3.1 | |
| 3.1.1 | Kinetik der Hepatitis C-Replikation |
| 3.1.2 | Klinische Relevanz der HCV-Genotypen |
| 3.1.3 | Langzeitprognose der chronischen Hepatitis C nach Interferon-Monotherapie |
| 3.2 | Therapeutische Strategien bei chronischer Hepatitis C |
| 3.2.1 | Ribavirin bei der Therapie der chronischen Hepatitis C |
| 3.2.2 | Stellenwert von Amantadin bei der Therapie der chronischen Hepatitis C |
| 3.3 | Ursachen der Nonresponse auf Interferon alpha bei chronischer Hepatitis C |
| 3.3.1 | Relevanz der Interferon-alpha-Antikörperbildung im Rahmen der Interferon-Therapie bei chronischer Hepatitis C |
| 3.3.2 | Bedeutung von Mutationen innerhalb der NS5A- und E2-Region des HCV für das Therapieansprechen bei chronischer Hepatitis C |
| 3.4 | Einfluß der neu entdeckten Hepatitis-assoziierten Viren (GBV-C/HGV und TTV) für den Verlauf der chronischen Hepatitis C und das Therapieansprechen |
| 3.4.1 | Amplifikation und Quantifizierung der GBV-C/HGV-RNA |
| 3.4.2 | Prävalenz und klinische Relevanz der GBV-C/HGV-Infektionen |
| 3.4.3 | Nachweis von GBV-C/HGV-Infektionen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C |
| 3.4.4 | Untersuchungen zum Gewebetropismus von GBV-C/HGV |
| 3.4.5 | Prävalenz und klinische Relevanz der TT-Virus (TTV)-Infektionen in Deutschland |
| 4 | Relevante Originalarbeiten |
| 4.1 | Kinetik der Hepatitis C-Replikation |
| 4.2 | Klinische Relevanz der HCV-Genotypen |
| 4.3 | Langzeitprognose der chronischen Hepatitis C nach Interferon-Monotherapie |
| 4.4 | Therapeutische Strategien bei chronischer Hepatitis C |
| 4.4.1 | Ribavirin bei der Therapie der chronischen Hepatitis C |
| 4.4.2 | Stellenwert von Amantadin bei der Therapie der chronischen Hepatitis C |
| 4.5 | Ursachen der Nonresponse auf Interferon alpha bei chronischer Hepatitis C |
| 4.5.1 | Relevanz der Interferon-alpha-Antikörperbildung im Rahmen der Interferon-Therapie bei chronischer Hepatitis C |
| 4.5.2 | Bedeutung von Mutationen innerhalb der NS5A- und E2-Region des HCV für das Therapieansprechen bei chronischer Hepatitis C |
| 4.6 | Einfluß der neu entdeckten Hepatitis-assoziierten Viren (GBV-C/HGV und TTV) für den Verlauf der chronischen Hepatitis C und das Therapieansprechen |
| 4.6.1 | Amplifikation und Quantifizierung der GBV-C/HGV-RNA |
| 4.6.2 | Prävalenz und klinische Relevanz der GBV-C/HGV-Infektionen |
| 4.6.3 | Nachweis von GBV-C/HGV-Infekitonen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C |
| 4.6.4 | Untersuchungen zum Gewebetropismus von GBV-C/HGV |
| 4.7 | Prävalenz und klinische Relevanz der TT-Virus (TTV)-Infektionen in Deutschland |
| 5 | Diskussion und Zusammenfassung |
| 5.1 | Therapie der chronischen Hepatitis C |
| 5.2 | Prognosefaktoren bei der Therapie der chronischen Hepatitis C |
| 5.2.1 | Bedeutung der HCV-Genotypen |
| 5.2.2 | Weitere Prognosefaktoren |
| 5.3 | Wirkung von Ribavirin |
| 5.3.1 | Einfluss von Ribavirin auf die HCV-Quasispeciesverteilung |
| 5.4 | Kombinationstherapie bei chronischer Hepatitis C |
| 5.5 | Neue therapeutische Strategien bei chronischer Hepatitis C |
| 5.5.1 | Amantadin |
| 5.5.2 | Triple-Therapie (IFNa plus Ribavirin und Amantadin) |
| 5.6 | Nonresponse bei der Therapie der chronischen Hepatitis C |
| 5.7 | Mechanismen der Nonresponse |
| 5.7.1 | Relevanz der Interferon-alpha-Antikörperbildung im Rahmen der Interferon-Therapie bei chronischer Hepatitis C |
| 5.7.2 | Bedeutung von Mutationen innerhalb der NS5A- und E2-Region des HCV für das Therapieansprechen bei chronischer Hepatitis C |
| 5.8 | Bedeutung der neu entdeckten Hepatitis-assoziierten Viren (GBV-C/HGV und TTV) für den Verlauf der chronischen Hepatitis C und das Therapieansprechen |
| 6 | Referenzen |
| Danksagung | |
Tabellenverzeichnis | |
| Tabelle 1: | Taxonomische Einteilung der Flaviviridae |
| Tabelle 2: | Häufigkeit von akuten und chronischen Lebererkrankungen unklarer Ätiologie |
Abbildungsverzeichnis | |
| Abb. 1: | Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) (modifiziert nach 14). Dargestellt ist das ca. 9,6 kb umfassende HCV-Genom, die verschiedenen strukturellen (C, E1, E2/p7) und nichtstrukturellen (NS2, 3, 4A, 5A und 5B) HCV-Gene im Kontext des offenen Leserahmen sowie die daraus resultierenden HCV-Proteine mit ihrem Molekulargewicht und den bekannten Funktionen. (ISDR = Interferon-Sensitivitäts-determinierende Region, nach Enomoto [91]). |
| Abb. 2: | Zu erwartende Probleme durch die chronische Hepatitis C. Dargestellt ist die prozentuale Zunahme der jeweiligen Komplikation im Jahr 2008 (nach 58). |
| Abb. 3: | Wirkung der Interferone (nach 62). |
| Abb. 4. | Mathematisches Modell der Kinetik der Hepatitis C Virämie unter Interferon-alpha Therapie. |
| Abb. 5 | Schematische Darstellung des NS5A-Proteins mit PKR-bindenden Domäne sowie PKR-bindenden Region und der von Enomoto und Mitarbeitern beschriebenen Interferon-Sensitivitäts-Determinierenden Region (ISDR). Die Anzahl der Mutation innerhalb der ISDR bei HCV-Genotyp 1b-Isolaten hat Relevanz für das Therapieansprechen (90, 91). |
| Abb. 6: | Hemmung der Proteinkinase (PKR)-vermittelten anti-viralen Wirkung von Interferon-Alpha (IFNa) durch das Hepatitis C Virus (HCV)-NS5A-Protein (nach 99). |
| Abb 7. | Schematische Darstellung der HCV-E2-Region mit der PKR-eIF2á-Phosphorylierungs-Homologie-Domäne (PePHD). Dargestellt ist außerdem die homologe Aminosäuresequenz im Bereich der Autophosphorylisationsregion der PKR sowie die E2-Sequenz unterschiedlicher HCV-Isolate. Nur HCV-Genotyp 1-Isolate zeigen eine signifikante Aminosäuresequenz-Homologie zur PKR führten in vitro zu einer Inhibition der PKR (nach 100). |
| Abb. 8: | Anhaltende virologische Responseraten nach Kombinationstherapie (24 bzw. 48 Wochen) mit IFNa-2b plus Ribavirin (1000-1200 mg/Tag) im Vergleich zu einer IFNa-Monotherapie (3 x 3 Mio. E/Woche; 24 bzw. 48 Wochen) bei unvorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C (n=1744; nach 136 und 138). |
| Abb. 9: | Anhaltende virologische Responseraten nach PEG-IFNa-2b-Therapie in unterschiedlichen Dosierungen über 48 Wochen im Vergleich zu Standard-IFNa (IFNa-2b) bei unvorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C (nach 139). |
| Abb. 10: | Anhaltende virologische Responseraten nach PEG-IFNa-2a-Therapie (180 µg/Woche) im Vergleich zu Standard-IFNa (IFNa-2a) bei unvorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C (n=1596, nach 140, 141). |
| Abb. 11: | Therapie der chronischen Hepatitis C mit PEG-IFNa-2a plus Ribavirin im Vergleich zur PEG-IFNa-2a-Monotherapie bzw. Standard-IFNa-Kombinationstherapie (n=1121) (unveröffentlichte Daten). |
| Abb. 12: | Formen der Interferon-Response bei chronischer Hepatitis C. |
| Abb. 13. | Faktoren, die das Therapieansprechen beeinflussen. |
| Abb. 14. | Genomorganisation des GB-Virus-C/ Hepatitis G-Virus (nach 161). |
| Abb. 15. | Genomorganisation des TT-Virus (nach 172). |
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HTML - Version erstellt am: Tue Sep 17 17:18:48 2002 |