Berg, Thomas: Chronische Hepatitis C - Therapeutische Strategien, molekulare Resistenzmechanismen und Relevanz neuer Hepatitis-assoziierter Viren -

Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie
Charité, Campus Virchow-Klinikum
(Direktor: Professor Dr. Bertram Wiedenmann)


Habilitationsschrift
Chronische Hepatitis C
- Therapeutische Strategien, molekulare Resistenzmechanismen und Relevanz neuer Hepatitis-assoziierter Viren -

Zur Erlangung der Venia legendi für das Fach Innere Medizin

Charité, Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität Berlin

Dr. med. Thomas Berg

Dekan: Professor Dr. Joachim Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. Dr. Michael P. Manns
2. Prof. Dr. Guido Gerken

eingereicht: 06.09.2001

Datum der Promotion: 23.04.2002


Seiten: [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28 ] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteChronische Hepatitis C - Therapeutische Strategien, molekulare Resistenzmechanismen und Relevanz neuer Hepatitis-assoziierter Viren -
1 Synopse
2 Einleitung
2.1Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV)
2.2HCV Genotypen
2.3Epidemiologie und Transmission der HCV-Infektion
2.4Wirkung der Interferone
2.5Interferon-Wirkung bei chronischer Hepatitis C
2.6Interferon-alpha-Therapie bei chronischer Hepatitis C
2.7Ribavirin bei chronischer Hepatitis C
2.8Amantadin bei chronischer Hepatitis C
2.9Kombinationstherapie (Interferon-alpha + Ribavirin) bei chronischer Hepatitis C
2.10Therapie der chronischen Hepatitis C mit pegylierten Interferonen (PEG-IFNa)
2.11Definition der Response
2.12Prognostische Faktoren für das Therapieansprechen bei chronischer Hepatitis C
2.13Neue Hepatitis-assoziierte Viren
2.14GB-Virus C/ Hepatitis G Virus
2.15Genom-Organisation des GBV-C/HGV
2.16TT-Virus (TTV)
2.17Genom Organisation
3 Eigene Arbeiten
3.1
3.1.1Kinetik der Hepatitis C-Replikation
3.1.2Klinische Relevanz der HCV-Genotypen
3.1.3Langzeitprognose der chronischen Hepatitis C nach Interferon-Monotherapie
3.2Therapeutische Strategien bei chronischer Hepatitis C
3.2.1Ribavirin bei der Therapie der chronischen Hepatitis C
3.2.2Stellenwert von Amantadin bei der Therapie der chronischen Hepatitis C
3.3Ursachen der Nonresponse auf Interferon alpha bei chronischer Hepatitis C
3.3.1Relevanz der Interferon-alpha-Antikörperbildung im Rahmen der Interferon-Therapie bei chronischer Hepatitis C
3.3.2Bedeutung von Mutationen innerhalb der NS5A- und E2-Region des HCV für das Therapieansprechen bei chronischer Hepatitis C
3.4Einfluß der neu entdeckten Hepatitis-assoziierten Viren (GBV-C/HGV und TTV) für den Verlauf der chronischen Hepatitis C und das Therapieansprechen
3.4.1Amplifikation und Quantifizierung der GBV-C/HGV-RNA
3.4.2Prävalenz und klinische Relevanz der GBV-C/HGV-Infektionen
3.4.3Nachweis von GBV-C/HGV-Infektionen bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C
3.4.4Untersuchungen zum Gewebetropismus von GBV-C/HGV
3.4.5Prävalenz und klinische Relevanz der TT-Virus (TTV)-Infektionen in Deutschland
4 Relevante Originalarbeiten
4.1Kinetik der Hepatitis C-Replikation
4.2Klinische Relevanz der HCV-Genotypen
4.3Langzeitprognose der chronischen Hepatitis C nach Interferon-Monotherapie
4.4Therapeutische Strategien bei chronischer Hepatitis C
4.4.1Ribavirin bei der Therapie der chronischen Hepatitis C
4.4.2Stellenwert von Amantadin bei der Therapie der chronischen Hepatitis C
4.5Ursachen der Nonresponse auf Interferon alpha bei chronischer Hepatitis C
4.5.1Relevanz der Interferon-alpha-Antikörperbildung im Rahmen der Interferon-Therapie bei chronischer Hepatitis C
4.5.2Bedeutung von Mutationen innerhalb der NS5A- und E2-Region des HCV für das Therapieansprechen bei chronischer Hepatitis C
4.6Einfluß der neu entdeckten Hepatitis-assoziierten Viren (GBV-C/HGV und TTV) für den Verlauf der chronischen Hepatitis C und das Therapieansprechen
4.6.1Amplifikation und Quantifizierung der GBV-C/HGV-RNA
4.6.2Prävalenz und klinische Relevanz der GBV-C/HGV-Infektionen
4.6.3Nachweis von GBV-C/HGV-Infekitonen bei Patienten mit chronischer
Hepatitis C
4.6.4Untersuchungen zum Gewebetropismus von GBV-C/HGV
4.7Prävalenz und klinische Relevanz der TT-Virus (TTV)-Infektionen in Deutschland
5 Diskussion und Zusammenfassung
5.1Therapie der chronischen Hepatitis C
5.2Prognosefaktoren bei der Therapie der chronischen Hepatitis C
5.2.1Bedeutung der HCV-Genotypen
5.2.2Weitere Prognosefaktoren
5.3Wirkung von Ribavirin
5.3.1Einfluss von Ribavirin auf die HCV-Quasispeciesverteilung
5.4Kombinationstherapie bei chronischer Hepatitis C
5.5Neue therapeutische Strategien bei chronischer Hepatitis C
5.5.1Amantadin
5.5.2Triple-Therapie (IFNa plus Ribavirin und Amantadin)
5.6Nonresponse bei der Therapie der chronischen Hepatitis C
5.7Mechanismen der Nonresponse
5.7.1Relevanz der Interferon-alpha-Antikörperbildung im Rahmen der Interferon-Therapie bei chronischer Hepatitis C
5.7.2Bedeutung von Mutationen innerhalb der NS5A- und E2-Region des HCV für das Therapieansprechen bei chronischer Hepatitis C
5.8Bedeutung der neu entdeckten Hepatitis-assoziierten Viren (GBV-C/HGV und TTV) für den Verlauf der chronischen Hepatitis C und das Therapieansprechen
6 Referenzen
Danksagung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Taxonomische Einteilung der Flaviviridae
Tabelle 2: Häufigkeit von akuten und chronischen Lebererkrankungen unklarer Ätiologie

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Genomorganisation des Hepatitis C Virus (HCV) (modifiziert nach 14). Dargestellt ist das ca. 9,6 kb umfassende HCV-Genom, die verschiedenen strukturellen (C, E1, E2/p7) und nichtstrukturellen (NS2, 3, 4A, 5A und 5B) HCV-Gene im Kontext des offenen Leserahmen sowie die daraus resultierenden HCV-Proteine mit ihrem Molekulargewicht und den bekannten Funktionen. (ISDR = Interferon-Sensitivitäts-determinierende Region, nach Enomoto [91]).
Abb. 2: Zu erwartende Probleme durch die chronische Hepatitis C. Dargestellt ist die prozentuale Zunahme der jeweiligen Komplikation im Jahr 2008 (nach 58).
Abb. 3: Wirkung der Interferone (nach 62).
Abb. 4. Mathematisches Modell der Kinetik der Hepatitis C Virämie unter Interferon-alpha Therapie.
Abb. 5 Schematische Darstellung des NS5A-Proteins mit PKR-bindenden Domäne sowie PKR-bindenden Region und der von Enomoto und Mitarbeitern beschriebenen Interferon-Sensitivitäts-Determinierenden Region (ISDR). Die Anzahl der Mutation innerhalb der ISDR bei HCV-Genotyp 1b-Isolaten hat Relevanz für das Therapieansprechen (90, 91).
Abb. 6: Hemmung der Proteinkinase (PKR)-vermittelten anti-viralen Wirkung von Interferon-Alpha (IFNa) durch das Hepatitis C Virus (HCV)-NS5A-Protein (nach 99).
Abb 7. Schematische Darstellung der HCV-E2-Region mit der PKR-eIF2á-Phosphorylierungs-Homologie-Domäne (PePHD). Dargestellt ist außerdem die homologe Aminosäuresequenz im Bereich der Autophosphorylisationsregion der PKR sowie die E2-Sequenz unterschiedlicher HCV-Isolate. Nur HCV-Genotyp 1-Isolate zeigen eine signifikante Aminosäuresequenz-Homologie zur PKR führten in vitro zu einer Inhibition der PKR (nach 100).
Abb. 8: Anhaltende virologische Responseraten nach Kombinationstherapie (24 bzw. 48 Wochen) mit IFNa-2b plus Ribavirin (1000-1200 mg/Tag) im Vergleich zu einer IFNa-Monotherapie (3 x 3 Mio. E/Woche; 24 bzw. 48 Wochen) bei unvorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C (n=1744; nach 136 und 138).
Abb. 9: Anhaltende virologische Responseraten nach PEG-IFNa-2b-Therapie in unterschiedlichen Dosierungen über 48 Wochen im Vergleich zu Standard-IFNa (IFNa-2b) bei unvorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C (nach 139).
Abb. 10: Anhaltende virologische Responseraten nach PEG-IFNa-2a-Therapie (180 µg/Woche) im Vergleich zu Standard-IFNa (IFNa-2a) bei unvorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C (n=1596, nach 140, 141).
Abb. 11: Therapie der chronischen Hepatitis C mit PEG-IFNa-2a plus Ribavirin im Vergleich zur PEG-IFNa-2a-Monotherapie bzw. Standard-IFNa-Kombinationstherapie (n=1121) (unveröffentlichte Daten).
Abb. 12: Formen der Interferon-Response bei chronischer Hepatitis C.
Abb. 13. Faktoren, die das Therapieansprechen beeinflussen.
Abb. 14. Genomorganisation des GB-Virus-C/ Hepatitis G-Virus (nach 161).
Abb. 15. Genomorganisation des TT-Virus (nach 172).

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Tue Sep 17 17:18:48 2002