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Kapitel 1. Einleitung

1.1 Epidemiologie von Keimzelltumoren

Hodentumoren treten vor allem bei Männern im Alter von 15-45 Jahren auf. Seminome haben dabei gebenüber Nichtseminomen einen zu höheren Altersgruppen hin leicht verschobenen Häufigkeitsgipfel und können auch bei älteren Männern auftreten 15,38. Hodentumoren sind bezogen auf die Gesamtbevölkerung in Deutschland selten und gehören nicht einmal zu den 20 häufigsten bösartigen Tumoren. In der Altersgruppe der 15-45 jährigen Männer sind Hodentumoren dagegen häufig. Mit einer Inzidenz von ca. 8 pro 100000 erkranken etwa 3 000 Männer pro Jahr in Deutschland. Die meisten der Betroffenen werden durch eine korrekt durchgeführte Therapie geheilt 15,23. Jährlich sterben deshalb in Deutschland nur etwa 180-200 Männer an Hodentumoren, was einer Letalität von etwa 6% entspricht. Das junge Alter der betroffenen Männer und die hohen Heilungsraten, die erzielt werden können, machen die Therapie von Hodentumoren - trotz deren Seltenheit - zu einer vordringlichen onkologischen Aufgabe 24,37.

1.2 Diagnose, histologische Einteilung und Beurteilung des
Therapieverlaufes

Die häufigsten Symptome der Betroffenen sind Knoten im Hoden, Grössenzunahme dieser Knoten oder des gesamten Hodens, Ziehen oder Schweregefühl in der Leiste sowie Schmerzen im Hoden oder in der Leiste. Rückenschmerzen, Gewichtsverlust, Hämoptoen oder Luftnot sind Symptome einer fortgeschrittenen Metastasierung 15,23. Bei Verdacht finden zumindest eine Palpation und eine Sonographie beider Hoden sowie eine Bestimmung der Tumormarker Alpha-Fetoprotein (AFP) und Humanes Chorion Gonadotropin (HCG) sowie der Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut statt 1. Jedoch treten nur ca. 90-95% der Hodentumoren tatsächlich auch im Hoden auf; ca. 5-10% der Hodentumoren entwickeln sich primär extragonadal aus im Körper versprengtem Keimzellgewebe. Deshalb ist der Begriff Keimzelltumor des Mannes, je nach Lokalisation gonadal oder extragonadal, zutreffender und wird deshalb in den folgenden Ausführungen verwandt.

Bestätigt sich der Verdacht eines gonadalen Keimzelltumors, wird der betreffende Hoden über eine inguinale Orchidektomie entfernt und histologisch aufgearbeitet. Die einzige Ausnahme ist eine weit fortgeschrittene Metastasierung, bei der eine Chemotherapie sofort begonnen werden muss und die Orchidektomie zu einem späteren Zeitpunkt nachgeholt wird. Etwa 3-5% der gonadalen Keimzelltumoren treten synchron oder metachron beidseits auf 15,23.

Histologisch werden Keimzelltumoren zunächst in reine Seminome, Nichtseminome und reife Teratome unterschieden. Die weitere histologische Unterscheidung der Nichtseminome ist klinisch wenig bedeutsam. Mischtumoren werden wie Seminome behandelt. Das Verhältnis von Seminomen zu Nichtseminomen bzw. Mischtumoren ist etwa 1:1. Teratome sprechen durch ihr langsames Wachstum nicht auf Chemotherapie oder Bestrahlung an und müssen immer operativ entfernt werden. Der Nachweis der Invasion von Blut- oder Lymphgefässen im Hodenresektat ist ein wichtiger Risikofaktor für das Vorliegen einer möglicherweise klinisch okkulten Metastasierung und muss obligat untersucht werden 1.

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1.3 Einteilung der Tumorstadien

Eine differenzierte Einteilung der Tumorstadien ist für die Therapie von Keimzelltumoren absolut relevant und korreliert eng mit der Prognose der Erkrankung.

Abbildung 1: Einteilung des Tumorstadiums nach der "Lugano Klassifikation"
(nach Referenz 24).

Nach der "Lugano Klassifikation" ist die Erkrankung im Stadium I auf den Hoden beschränkt. Im Stadium II liegen Metastasen in den abdominellen Lymphknoten unterhalb des Zwerchfells vor, je nach Grösse wird unterteilt in Stadium IIA mit Grösse der Lymphknoten bis 2 cm, Stadium IIB mit Grösse der Lymphknoten bis 5 cm, Stadium IIC mit Grösse der Lymphknoten bis 10 cm und Stadium IID mit Grösse der Lymphknoten grösser 10 cm. Das Stadium III wird unterteilt in das Stadium IIIA mit Lymphknotenmetastasen auch oberhalb des Zwerchfells, in das Stadium IIIB bei Vorliegen pulmonaler Metastasen und in das Stadium IIIC bei Vorliegen extrapulmonaler Organmetastasen. Vor allem in den niedrigen

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Alle Patienten im Stadium > IIB nach der "Lugano Klassifikation" benötigen eine Chemotherapie. Für alle diese Patienten gilt zudem eine zusätzliche Risikoklassifikation nach "IGCCCG" (siehe Tabelle 1), die eine Anpassung der Intensität einer Chemotherapie in den metastasierten Tumorstadien > IIB erlaubt 41.

Tabelle 1: Klassifikation nach "IGCCCG" in den metastastasierten Tumorstadien > IIB
nach der "Lugano Klassifikation" 41.

Gute Prognose	(ca. 56% der Patienten > Stadium IIB)	90% Überlebenschance
Nichtseminome	- gonadaler oder retroperitonealer Primärtumor	AFP < 1000 ng/m
	- und "niedrige" Markerkonstellation	HCG < 5000 U/l
	- und keine extrapulmonalen Organmetastasen	LDH < 1,5 fach normal
Seminome	- jede Primärlokalisation
	und keine extrapulmonalen Organmetastasen
Intermediäre Prognose	(ca. 28% der Patienten > Stadium IIB)	78% Überlebenschance
Nichtseminome	- gonadaler oder retroperitonealer Primärtumor	AFP 1000 - 10 000 ng/ml
	- und "intermediäre" Markerkonstellation	HCG 5000 - 50 000 U/l
	- und keine extrapulmonalen Organmetastasen	LDH 1,5-10 fach normal
Seminome	- jede Primärlokalisation
	- und extrapulmonalen Organmetastasen
Schlechte Prognose	(ca. 16% der Patienten > Stadium IIB)	45% Überlebenschance
Nichtseminome	- mediastinaler Primärtumor	AFP > 10 000 ng/ml
	- oder "hohe" Markerkonstellation	HCG > 50 000 U/l
	- oder extrapulmonale Organmetastasen	LDH > 10 fach normal

1.4 Ergebnissse der Primärtherapie

Bei gonadalen Keimzelltumoren erfolgt zunächst die Orchidektomie. Jede weitere Therapie richtet sich erstens nach dem histologischen Subtyp (Seminom versus Nichtseminom), zweitens dem jeweiligen Tumorstadium und drittens in den Tumorstadien > IIB nach der "Lugano Klassifikation" nach der jeweils zutreffenden Prognosekategorie der "IGCCCG" Klassifikation 1,15,23,41.

Die Standardtherapie von Seminomen im Stadium I und II A/B nach der "Lugano Klassifikation" ist die adjuvante Radiatio, die je nach Stadium paraaortal oder zusätzlich ipsilateral iliakal mit einer Dosis zwischen 26 und 36 Gray erfolgt. Die Tolerabilität der Behandlung ist gut, Rezidive sind selten, treten aber vor allem im Stadium IIB bei bis zu 20% der Patienten auf. Da Rezidive allerdings durch eine dann einsetzende Chemotherapie kurativ behandelt werden können, liegt die Heilungsrate bei Patienten mit Seminomen bis einschliesslich Stadium IIB nach der "Lugano Klassifikation" bei nahezu 100%.

Alle Seminome in Tumorstadien höher als Stadium IIB nach der "Lugano Klassifikation" benötigen eine primäre Chemotherapie. In der Regel werden drei Zyklen einer Kombinationschemotherapie mit den Medikamenten Cisplatin, Etoposid und Bleomycin

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Eine Standardtherapie von Nichtseminomen in den Tumorstadien bis einschliesslich Stadium IIB nach der "Lugano Klassifikation" kann nicht definiert werden. Mehrere gleichwertige Therapieoptionen stehen zur Verfügung. Neben einer primären ejakulationsprotektiven retroperitonealen Lymphadenektomie mit oder ohne einer adjuvanten Chemotherapie kann auch eine primäre Chemotherapie mit PEB erfolgen. Eine Operation ist dann nur im Sinne einer Residualtumorrektion bei radiologisch nachweisbaren Resttumoren nach Chemotherapie notwendig. Mit jeder dieser Therapiestrategien sollten allerdings auch bei Nichtseminomen bis einschliesslich Stadium IIB nach der "Lugano Klassifikation" etwa 95% aller Patienten dauerhaft von ihrer Tumorerkrankung geheilt werden.

Patienten mit Nichtseminomen in den Tumorstadien > Stadium IIB nach der "Lugano Klassifikation" erhalten eine primäre Chemotherapie. Dabei werden bei den Patienten mit "guter Prognose" drei Zyklen PEB, bei Patienten mit "intermediärer Prognose" und "schlechter Prognose" vier Zyklen PEB eingesetzt. Allerdings zeigen die in Tabelle 1 angegebenen Überlebenswahrscheinlichkeiten, dass die bisher eingesetzte konventionell-dosierte Therapie bei diesen letztgenannten Patienten noch unzureichend ist. Aus den Resultaten der Primärtherapie ergeben sich daher eindeutig zwei Strategien der Therapieoptimierung. Erstens der Ansatz, die Therapieintensität in den niedrigen Tumorstadien bei Patienten mit hoher Heilungsaussicht zu reduzieren. Zweitens der Versuch, die Therapieergebnisse bei Patienten mit geringer Heilungsaussicht in den fortgeschrittenen Tumorstadien zu verbessern, falls notwendig auch mit höherer Therapieintensität und Akzeptanz der damit verbundenen stärker ausgeprägten therapieassoziierten Nebenwirkungen 3,66.

1.5 Salvagechemotherapie

1.5.1 Definition Salvagechemotherapie und Indikationsstellung

Aus den Ergebnissen der Primärtherapie ergibt sich, dass etwa 5-10% aller Patienten und etwa 40-50% aller Patienten mit weit fortgeschrittener Tumorerkrankung bei Diagnosestellung mit der oben dargestellten Primärtherapie nicht dauerhaft geheilt werden können 9,65,72. Dies umfasst Patienten mit primärem Therapieversagen ebenso wie Patienten mit Rezidiv nach zunächst erfolgreicher Primärtherapie. Die bei Versagen der Primärtherapie einsetzende Behandlung wird im angloamerikanischen Sprachgebrauch als Salvagetherapie bezeichnet. Dieser Begriff ist dem deutschen Ausdruck Rezidivtherapie insoweit vorzuziehen, als dieser auch für die Behandlung von Patienten mit primärem Therapieversagen zutrifft, die streng genommen kein Rezidiv erleiden. Da auch Möglichkeiten der chirurgischen Salvagetherapie bestehen, wird zwischen einer Salvagechirurgie und einer Salvagechemotherapie unterschieden. Weiterhin ist die Angabe der Zahl bereits fehlgeschlagener Salvagetherapieversuche sinnvoll.

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1.5.2 Ergebnisse konventionell-dosierter Salvagechemotherapie

Prinzipiell existieren drei Patientengruppen, die eine Salvagechemotherapie benötigen 9. Erstens Patienten, die auf die Primärtherapie nicht ansprechen und trotz adäquat durchgeführter Primärtherapie progredient sind. Zweitens Patienten, die auf eine Primärtherapie ansprechen, aber nicht tumorfrei werden. Drittens Patienten, die nach Primärtherapie tumorfrei werden, aber nach einem Zeitintervall rezidivieren. Wie unten ausgeführt wird, unterscheiden sich diese Patientengruppen hinsichtlich des Ansprechens auf Salvagechemotherapie und hinsichtlich ihrer Prognose erheblich.

Die Ergebnisse konventionell-dosierter Salvagechemotherapie sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Ergebnisse verschiedener Salvagechemotherapie-Schemata bei refraktären oder rezidivierten Patienten.

Erstautor (Jahr der Publikation)	Substanzen	An- zahl Pat.	CR/NED Anzahl % Pat.		AnzahlPat mit Rez.	EFS
Newlands (1977)	Eto	5	keine		-	-
Wheeler (1986)	Ifo	30	1/30	3%	ja
Bosl (1985)	Cis, Eto, Ifo	45	8/45	18%	4/8	9%
Hainworth (1985)	Cis, Eto +/- sonstige	45	19/45	43%	10/19	20%
Pizzocaro (1985)	Cis, Eto +/- sonstige	18	8/18	44%	4/8	22%
Loehrer (1986)	Cis, Ifo, Eto oder Vbl	48	16/43	37%	9/16	15%
Motzer (1990)	Cis, Ifo, Eto	42	10/42	24%	4/10	15%
Harstrick (1991)	Cis, Ifo, Eto	30	16/30	53%	14/16	7%
Josefsen (1993)	Versch. Kombinationen	55	43/55	78%	29/43	25%
Ledermann (1994)	Versch. Kombinationen	38	18/38	47%	5/18	39%
Gerl (1995)	Versch. Kombinationen	67	38/67	57%	23/35	22%
Farhat (1996)	Versch. Kombinationen	54	24/54	44%	14/24	19%
McCaffrey (1997)	Cis, Ifo, Eto oder Vbl	56	20/56	36%	7/20	23%
Loehrer (1998)	Cis, Ifo, Vbl	135	67/135	50%	35/67	24%

Abkürzungen: Pat. = Patienten; CR = komplette Remission; NED = komplette Remission nach Resektion von Resttumoren; Rez. = Rezidive; EFS = ereignisfreies Überleben; Cis = Cisplatin; Eto = Etoposid; Ifo = Ifosfamid; Vbl = Vinblastin; Versch. = Verschiedene.

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Die aktuell üblichen Medikamentenkombinationen konventionell-dosierter Salvagechemo-therapie sind als Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Medikamentenkombinationen konventionell-dosierter Salvagechemotherapie.

Indikation (Referenz)	Medikamente		Dosierung	Zyklus-dauer	Anzahl der Zyklen
Salvage-therapie (35,52,53,55)	Cisplatin Etoposid Ifosfamid	PEI	20 mg/m² Tag 1-5 75-100 mg/m² Tag 1-5 1.2 g/m² Tag 1-5	21 Tage	4 Zyklen
			oder
	Cisplatin Vinblastin Ifosfamid	VeIP	20 mg/m² Tag 1-5 0.11 mg/kg Tag 1+2 1.2 g/m² Tag 1-5	21 Tage	4 Zyklen

1.5.3 Prognosefaktoren für die konventionell-dosierte Salvagechemotherapie

Die grosse Schwankungsbreite der Therapieergebnisse publizierter Studien zur Salvagechemotherapie erklärt sich aus der unterschiedlichen Verteilung von Prognosefaktoren in den Studienkollektiven, die den Therapieerfolg einer konventionell-dosierten Salvagechemotherapie mehr oder weniger wahrscheinlich werden lassen 10,27. Patienten mit schlechtem Ansprechen auf Primärtherapie, die keine komplette Remission erreichen, Patienten mit kurzem rezidivfreien Intervall und diejenigen mit grosser Tumormasse im Rezidiv, gemessen entweder am Tumorstadium oder an der Höhe der Tumormarker HCG oder AFP, haben eine deutlich schlechtere Aussicht mit konventionell-dosierter Salvagechemotherapie geheilt zu werden, als Patienten, bei denen keiner dieser ungünstigen Prognosefaktoren vorliegt.

Patienten, die im ersten Salvagechemotherapieversuch nicht dauerhaft tumorfrei werden, haben in der Regel mit weiterer konventionell-dosierter Chemotherapie (CDCT) im zweiten oder nachfolgenden Salvagetherapieversuch keine Heilungsaussicht mehr 9,39,65,72. Eine kleine Zahl dieser Patienten mit chemotherapierefraktären Tumoren, solitärer, gut resektabler Tumormanifestation und alleiniger Erhöhung des Tumormarkers AFP, kann durch eine radikale chirurgische Intervention, die im angloamerikanischen Sprachgebrauch "desperation surgery" genannt wird, noch langfristig tumorfrei oder sogar geheilt werden. Eine derartige Konstellation liegt jedoch klinisch nur selten vor 61.

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1.6 Begründung des Einsatzes einer Hochdosischemotherapie als
Salvagebehandlung von Patienten mit rezidivierten und/oder
refraktären Keimzelltumoren

Auch wenn ein Teil der Patienten trotz Versagen der Primärtherapie noch geheilt werden kann und Keimzelltumoren somit zu den wenigen soliden Tumoren gehören, bei denen in dieser prognostisch ungünstigen Situation überhaupt noch langfristige Erfolge zu verzeichen sind, stirbt auch heute noch die Mehrzahl aller Patienten, die eine Salvagechemotherapie benötigen. Ein wesentlicher Schwerpunkt war deshalb seit Ende der 80er Jahre die Entwicklung effektiverer Strategien der Salvagechemotherapie 3,5,9,65,72.

Versuche, durch den alternierenden Einsatz von nicht-kreuzrestistenten Zytostatika, die Ergebnissse der Salvagechemotherapie zu verbessern, waren nicht erfolgreich. Diese zum Teil komplizierten Therapieschemata zeigten sich äquieffektiv, waren jedoch toxischer als die oben genannten Kombinationen aus Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI) oder Vinblastin, Ifosfamid und Cisplatin (VeIP). Auch wurde die Dosiseskalation von Cisplatin vor allem durch die starke Ototoxizität und Nephrotoxizität der Substanz begrenzt. Bei allen dosiseskalierten Therapieschemata zeigte sich zudem, dass ohne den supportiven Einsatz hämatopoetischer Progenitorzellen aufgrund der dosisbegrenzenden hämatologischen Nebenwirkungen und der dadurch notwendigen Spreizung der Therapieintervalle, eine wesentliche Steigerung der Dosisintensität nicht zu erreichen war 3.

Die Möglichkeit, bei Patienten pluripotente hämatopoetische Progenitorzellen aus dem Knochenmark (KMSC) oder aus dem peripheren Blut (PBSC) zu gewinnen, diese tiefgefroren zu konservieren und nach einer hochdosierten Therapie zu reinfundieren, mit dem Ziel, trotz einer eventuell myeloablativen Zytostatikadosis eine rasche und stabile hämatopoetische Rekonstitution zu bewirken, erlaubte dagegen eine zum Teil deutliche Dosiseskalation der zytostatischen Therapie. Zytostatika wie Carboplatin, Etoposid, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Thiotepa konnten dadurch auf ein Vielfaches der sonst üblichen konventionellen Dosierung gesteigert werden, da auf deren hämatologische Nebenwirkungen keine Rücksicht mehr genommen werden musste. Wie auch bei anderen Malignomen erhoffte man, durch die zum Teil massive Dosiseskalation, Resistenzen vor allem bei intensiv vorbehandelten Tumoren überwinden zu können 3,5,39,45,63,65.

1.7 Externe Studien zum Einsatz der Hochdosischemotherapie in der
Salvagebehandlung bei Patienten mit Keimzelltumoren

Die ersten Untersuchungen zur Hochdosischemotherapie (HDCT) waren dennoch enttäuschend (Tabelle 4). Obwohl noch vereinzeltes Ansprechen bei Patienten gesehen wurden, deren Tumoren auf herkömmliche Therapie refraktär waren, profitierten diese Patienten in der Regel von der HDCT nicht 5. Dennoch konnten einige wichtige Informationen gewonnen werden. Durch die autologe Stammzellreinfusion (ASCR) wurde eine HDCT in maximalen Dosierungen sowohl mit Einzelsubstanzen als auch mit Hochdosiskombinationen möglich. Durch die ASCR konnte trotz der hochdosierten Therapie in der Regel eine stabile hämatopoetische Regeneration innerhalb eines klinisch tolerablen Zeitintervalls erzielt werden. Nicht-hämatologische Toxizitäten der Niere, Leber, Haut, des Gastrointestinaltraktes sowie infektiöse Komplikationen wurden dosislimitierend.

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Tabelle 4: Kumulative Ergebnisse einer Intensivierung der Salvagechemotherapie mittels HDCT.

Medikament	Dosierung (mg/m²)	Anzahl Zyklen	Anzahl Patienten	CR/NED Rate	anhaltende CR/NED	Referenz
Etoposid	2400	1	11	2/10 (20%)	0	Wolff (1984)
Etoposid Cyclophosphamid	600 - 2500 4500 - 7000	1 - 2	24#	6/21 (28%)#	1 (5%)#	Blijham (1981) Mulder (1988)
Carboplatin Etoposid	900 - 2100 1200 - 2250	1 - 2	143#	37/143 (26%)#	23/143 (16%)#	Nichols (1989) Nichols (1992) Motzer (1992) Broun (1995) Lampe (1995)
Carboplatin Etoposid Cyclophosphamid	1500 - 2000 1200 - 1500 30 -150 mg/kg	1	100#	34/100 (34%)#	17/100 (17%)#	Linkesch (1992) Motzer (1996)
Carboplatin Etoposid Ifosfamid	1350- 2000 1200 - 2400 5000 - 12000	1	109#	31/109 (28%)#	20/109 (18%)#	Broun (1991) Rosti (1992) Siegert (1994)

Erläuterungen: # zusammengefasste Ergebnisse.

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So berichteten Nichols et al. 1989 mit der Kombination von hochdosiertem Carboplatin 1500 mg/m² und Etoposid 1200 mg/m² erstmals über eine Ansprechrate von 44% und Langzeitremissionen von über 12 Monaten bei 12% von 32 Patienten mit therapierefraktären Keimzelltumoren, die auf konventionell-dosierte cisplatinhaltige Chemotherapien nicht oder nur ungenügend angesprochen hatten 63. In dieser Studie wurden somit durch ein bis zwei Zyklen dieser HDCT erstmalig Langzeitremissionen bei Patienten beobachtet, die auf konventionell-dosierte cisplatinhaltige Chemotherapie refraktär waren und bis dahin als unheilbar galten. Die Rate an schweren Nebenwirkungen und therapieassoziierter Letalität war mit 22% jedoch ungewöhnlich hoch. Die Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen bestätigten diese ersten Erfahrungen mit hochdosiertem Carboplatin und Etoposid. Es wurde zudem gezeigt, dass Carboplatin in noch höherer Dosierung von bis zu 2000 mg/m² verabreicht und als drittes Medikament Cyclophosphamid oder Ifosfamid der Hochdosiskombination von Carboplatin und Etoposid hinzugefügt werden kann, ohne dass dies mit einer höheren Letalität einhergehen muss 51,58,59,75.

1.8 Eigene Studien

Beginnend im August 1989 wurde zunächst am Klinikum Charlottenburg der Freien Universität Berlin, dann am Virchow Klinikum der Humboldt Universität zu Berlin und zuletzt an der Charité, Campus Virchow Klinikum, Medizinische Fakultät der Humboldt Universität zu Berlin in sequentiellen Therapiestudien das Konzept der HDCT bei Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren untersucht und systematisch weiterentwickelt. Insbesondere standen dabei folgende Ziele im Vordergrund:

• Optimierung des Behandlungskonzeptes der HDCT durch die Addition von Ifosfamid zu
  der Kombination aus Carboplatin und Etoposid.
• Bestimmung der maximal tolerablen Dosierung der Kombination von hochdosiertem
  Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid.
• Beschreibung des Nebenwirkungsspektrums und der therapeutischen Effektivität der
  Kombination aus hochdosiertem Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid.
• Evaluierung der Langzeitergebnisse einer HDCT mit Carboplatin, Etoposid und
  Ifosfamid.
• Therapieoptimierung der HDCT durch den Einsatz PBSC.
• Evaluierung des Stellenwertes einer HDCT im Behandlungskonzept von Patienten
  mit rezidivierten und refraktären Keimzelltumoren und die Entwicklung von Prognose-
  modellen.
• Beurteilung der Effektivität einer HDCT im Vergleich zu einer konventionell-dosierten
  Salvagechemotherapie.

In der vorliegenden Arbeit sollen die Therapiestudien, die seit August 1989 durchgeführt wurden, zusammenfassend dargestellt und die kontinuierliche klinische Weiterentwicklung des Behandlungskonzeptes der HDCT erläutert werden.

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