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Kapitel 3. Darstellung der Studien und der Studienergebnisse

3.1 Phase I/II Studie zur Dosisfindung einer einmaligen HDCT mit
Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid

3.1.1 Rationale

Ende der 80er Jahre kamen aus den Vereinigten Staaten erste Berichte, dass eine HDCT mit ASCR noch langanhaltende Remissionen oder sogar Heilungen bei Patienten mit Keimzelltumoren erzielt habe, die trotz intensiver, konventionell-dosierter, cisplatinhaltiger Chemotherapie keine dauerhaften Remissionen mehr erreichten und somit auch kaum Heilungsaussichten mehr hatten 18,63. Nach Veröffentlichungen der Arbeitsgruppe um Linkesch et al. bestand jedoch die Möglichkeit, die Intensität der HDCT gegenüber dem initial von Nichols et al. veröffentlichten Schema weiter zu erhöhen 51. Ziel des ersten Studienprotokolls am Klinikum Charlottenburg, welches von August 1989 bis September 1992 rekrutierte, war es daher, im Rahmen einer eigenen Phase I/II zu untersuchen, ob eine Intensivierung der HDCT durch die Verkürzung der Therapiedauer auf vier Tage möglich sein würde, und ob durch das Hinzufügen des Medikamentes Ifosfamid und durch weitere Dosissteigerungen der Medikamente Carboplatin und Etoposid es möglich sein würde, die Dosisintensität einer HDCT weiter zu erhöhen. Weiterhin sollte untersucht werden, ob lediglich ein HDCT Zyklus mit drei hochdosierten Medikamenten zu dem initial von Nichols et al. veröfffentlichtem Schema von zwei HDCT Zyklen mit zwei hochdosierten Medikamenten vergleichbare Ergebnisse zeigen würde 75. Eine weitere Modifikation sowohl zu dem von Nichols et al. als auch von Linkesch et al. publizierten Vorgehen war es, der HDCT selbst eine kurze konventionell-dosierte Salvagechemotherapie voranzustellen, um erstens für die Zeit zwischen der Gewinnung hämatopoetischer Progenitorzellen und der HDCT eine Kontrolle der Tumorerkrankung zu erreichen, und zweitens, um die Sensitivität der Tumoren auf konventionell-dosierte Therapie unmittelbar vor HDCT zu überprüfen.

3.1.2 Patientenkollektiv

Patienten, welche die im Abschnitt 2.2.1 aufgeführten Einschlusskriterien erfüllten, und bei denen keines der im Abschnitt 2.2.2 aufgeführten Ausschlusskriterien zutraf, konnten im Zeitraum von August 1989 bis September 1992 in die initiale Phase I/II Studie zum Einsatz einer HDCT bei Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren aufgenommen werden. Alle Patienten erhielten zunächst konventionell-dosierte Salvagechemotherapie gefolgt von einem Zyklus HDCT (siehe Abschnitt 2.1.). Die Charakteristika der Patienten vor HDCT sind in Tabelle 6 dargestellt. In diese erste Studie konnten auch Patienten aufgenommen werden, die auf eine cisplatinhaltige Primärtherapie ungenügend angesprochen hatten. Diese Patienten wurden in den nachfolgenden Studien nicht mehr eingeschlossen. Details zu den Patienten und den in der Studie angewandten Methoden liegen publiziert vor 75.

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Tabelle 6: Patientencharakteristika vor Beginn der konventionell-dosierten Studientherapie.

	N = 74	( % )
Alter (Jahren)
Median	27.5
Spanne	19 - 49
Lokalisation des Primärtumors
Hoden	57	(77%)
Retroperitoneum	8	(11%)
Mediastinum	5	(7%)
Retroperitoneum und Mediastinum	4	(5%)
Cisplatinhaltige Chemotherapiezyklen
Mediane Anzahl cisplatinhaltiger Zyklen	7
Spanne Anzahl cisplatinhaltiger Zyklen	3 -15
Anzahl konventioneller, cisplatinhaltiger
Therapiekombinationen
1 Therapiekombination	6	(8%)
2 Therapiekombinationen	36	(49%)
3 Therapiekombinationen	25	(34%)
> 3 Therapiekombinationen	7	(9%)
Maximales Ansprechen auf konventionelle
Studientherapie vor HDCT
CR/NED	2	(3%)
PRm-	25	(34%)
PRm+	29	(39%)
PD	18	(24%)
Ansprechen auf Cisplatin vor HDCT
sensitiv auf Cisplatin	50	(68%)
refraktär auf Cisplatin	24	(32%)
Tumormarkerstatus bei Patienten vor HDCT
keine Marker	24	(32%)
nur AFP	25	(34%)
nur HCG	33	(45%)
AFP und HCG	8	(11%)
Höhe der Tumormarker vor HDCT
Median AFP#	88
Spanne AFP#	13 - 3350
Median HCG§	53
Spanne HCG§	6 -16344

Abkürzungen und Erläuterungen: CR = komplette Remission; pCR = komplette Remission nach Resektion von Nekrose oder reifzelligem Teratom; sCR = komplette Remission nach Resektion von vitalem, undifferenziertem Tumor; PRm- = partielle Remission mit negativen Tumormarkern; PRm+ = partielle Remission mit positiven Tumormarkern; SD = stabile Tumorerkrankung; PD = progrediente Tumorerkrankung; HCG = humanes Chorion Gonadotropin; AFP = Alpha-Fetoprotein. # Einheit in U/ml; § Einheit in ng/ml

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3.1.3 Ergebnisse

3.1.3.1 Dosiseskalation und Bestimmung der maximal tolerablen Dosierungen im
Rahmen der HDCT

Die Verkürzung der HDCT auf vier aufeinanderfolgende Tage wurde von den Patienten problemlos toleriert, war technisch einfach durchzuführen und reduzierte die Dauer vom Beginn der HDCT bis zur ASCR auf insgesamt sechs Tage (Abbildung 3).

Da Ifosfamid und Etoposid zu Beginn der Studie die beiden einzigen Medikamente darstellten, welche dokumentiertes Ansprechen bei Patienten bewirkten, die auf Cisplatin nicht oder nicht mehr ansprachen, wurde in den Dosisstufen zwei bis fünf zunächst Ifosfamid der Kombination aus Carboplatin und Etoposid hinzugefügt und schrittweise bis zu einer maximalen Dosierung von 10 g/m² gesteigert (Tabelle 7) 14,53,62,75,79,83.

Tabelle 7: Dosiseskalationsstufen der initialen Phase I/II Studie.

Dosisstufe	Carboplatin (mg/m²)	Etoposid (mg/m²)	Ifosfamid (g/m²)	Patienten n=74
1	1500	1200	-	4
2	1500	1200	5	3
3	1500	1200	6	5
4	1500	1200	7	5
5	1500	1200	10	7
6	1750	1600	10	14
7	2000	1600	10	5
8	1500	1600	10	6
9	1500	2000	10	5
10	1500	2400	10	20

Es fand sich durch die Addition des Medikamentes Ifosfamid eine dosisabhängige Zunahme der renalen Nebenwirkungen der HDCT . Vor allem auf der Dosisstufe fünf erlitt eine zunehmende Zahl von Patienten reversible Serumkreatininanstiege (Tabelle 8). Ein Patient, der auf Dosisstufe fünf behandelt worden war, musste temporär dialysiert werden und verblieb nach HDCT im Stadium der kompensierten Retention. Die Dosierung von 10 g/m² Ifosfamid erschien bei der Mehrzahl der Patienten dennoch akzeptabel, allerdings verhinderten die beobachteten renalen Nebenwirkungen eine weitere Dosissteigerung dieses Medikamentes.

Nach der Dosissteigerung von Ifosfamid wurde in den Dosisstufen sechs und sieben versucht, bei konstanten Dosierungen von Etoposid 1600 mg/m² und Ifosfamid 10 g/m² die Dosis von Carboplatin über die Menge von 1500 mg/m² weiter zu steigern. Obwohl vorausgehende Untersuchungen anderer Arbeitsgruppen Dosierungen von Carboplatin bis 2000 mg/m² bei vergleichbar vorbehandelten Patienten mit Keimzelltumoren einsetzten, war eine Dosissteigerung von Carboplatin über eine Menge von mehr als 1500 mg/m² in der Kombination mit Etoposid und Ifosfamid in dem von uns untersuchten Patientenkollektiv nicht möglich 51,75.

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Tabelle 8: Renale Nebenwirkungen und Dialysepflichtigkeit.

Dosisstufe	Pat.	Maximales Serumkreatinin (Median)	Maximales Serumkreatinin (Spanne)	Anzahl Pat. mit Hämodialyse
1	4	1.8	1.1 - 3.3	0
2	3	1.1	1.1 - 3.6	0
3	5	1.0	0.7 - 1.8	0
4	5	0.9	0.8 - 1.3	0
5	7	2.1	1.1 - 9.0	1
6	14	2.1	1.1 - 9.9	2
7	5	2.5	1.2 - 12.0	3
8	6	1.3	0.9 - 5.9	0
9	5	1.5	1.1 - 9.1	0
10	20	1.4	1.1 - 3.0	0

Zunächst konnte zwar die Dosis von Carboplatin während Dosisstufe sechs auf 1750 mg/m² gesteigert werden, bei weiterer Steigerung auf 2000 mg/m² traten jedoch dosislimitierende renale Nebenwirkungen und Nebenwirkungen im Bereich des Zentralnervensystems sowie hepatische und gastrointestinale Nebenwirkungen auf, die auf der Dosisstufe sieben am ausgeprägtesten waren (Tabellen 8 und 9). Zwei von fünf Patienten dieser Eskalationsstufe verstarben an behandlungsbedingten Komplikationen. Nachdem daraufhin die Dosisstufe sieben verlassen und weitere Patienten auf Dosisstufe sechs behandelt worden waren, wurden auch auf Dosisstufe sechs dosislimitierende renale und zentralnervöse Nebenwirkungen beobachtet. Deshalb wurde Carboplatin erneut auf eine Dosierung von 1500 mg/m² reduziert, und diese Dosierung muss, zumindest in der Kombination von Etoposid 1600 mg/m² oder mehr und Ifosfamid 10 g/m², als die maximale tolerable Dosis von Carboplatin angesehen werden.

Während der Dosisstufen acht bis zehn wurde schliesslich Etoposid bis zu dessen endgültiger Dosierung von 2400 mg/m² gesteigert. Erwartete Nebenwirkungen bestanden in einer Zunahme vor allem von Mukositiden, gastrointestinalen Nebenwirkungen, unerwartet auftretenden Toxizitäten der Haut sowie von Hepatotoxizität 2. Während die Dosissteigerungen der Dosisstufen acht und neun noch toleriert wurden, traten während der Dosisstufe zehn zunehmend Nebenwirkungen vom WHO Grad III° und IV° an diesen Organsystemen auf, die als dosislimitierend betrachtet wurden. Aus diesem Grunde wurde keine weitere Dosissteigerung von Etoposid über eine Dosis von 2400 mg/m² hinaus versucht. Somit war die endgültige maximale tolerable Dosis der Kombination auf Carboplatin 1500 mg/m², Etoposid 2400 mg/m² und Ifosfamid 10 g/m² festgelegt. Alle Patienten der nachfolgenden Studien sollten diese Dosierungen als geplante Studienmedikation im Rahmen der HDCT erhalten.

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Tabelle 9: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad III° und IV° nach der modifizierten WHO Klassifikation 82.

Dosisstufe	1 (n=4)	2 (n=3)	3 (n=5)	4 (n=5)	5 (n=7)	6 (n=14)	7 (n=5)	8 (n=6)	9 (n=5)	10 (n=20)	Gesamt (n=74)
Übelkeit	3	2	5	5	7	13	5	6	5	20	71/74
Mukositis	4	3	3	2	6	14	5	5	4	19	65/74
Diarrhoen	0	0	0	0	2	4	2	2	2	6	18/74
Lebertoxizität	0	0	1	0	1	1	1	1	1	2	7/74
Pulmonale Tox.	0	0	0	0	0	0	2	0	0	0	2/74
Zystitis	0	0	0	0	0	0	1	0	0	0	1/74
Kardiale Tox.	0	0	0	0	0	0	2	0	0	0	2/74
Hauttox.	0	0	0	0	0	0	2	3	0	0	5/74
Periphere Neurotox.	0	0	0	0	1	2	1	0	0	0	4/74
Zentrale Neurotox.	0	0	0	0	0	1	1	0	0	0	2/74
Fieber	2	3	0	0	2	4	3	2	1	8	25/74
Infektionen	1	1	0	0	4	4	3	2	1	6	22/74
Ototoxizität	0	0	0	0	0	6	3	3	2	4	18/74

Abkürzungen: Tox.=Toxizität

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3.1.3.2 Therapieansprechen auf HDCT in der ersten Phase I/II Studie

Das Therapieansprechen wurde zunächst sechs und zwölf Wochen nach HDCT beurteilt. Bei Patienten, die entweder ein PRm- oder eine PRm+ mit nur geringfügiger Erhöhung der Tumormarker nach HDCT erreicht hatten, wurde eine Residualtumorresektion angestrebt. Zum Zeitpunkt der ersten Auswertung der Studie waren 68/74 (92%) für das Therapieansprechen, die übrigen sechs Patienten nur für die Beurteilung der Toxizität auswertbar 75. Insgesamt erreichten 5/68 (7%) Patienten eine CR durch die HDCT. Weitere 16/68 (24%) Patienten erreichten nach einer Residualtumorresektion eine pCR oder sCR, und 14/68 (20%) Patienten erreichten eine stabile PRm- als bestes Therapieansprechen nach HDCT. Hieraus ergab sich eine Rate an "günstigem Therapieansprechen" von immerhin 51% bei sehr intensiv vorbehandelten Patienten. Die übrigen Patienten profitierten von der HDCT nur temporär oder gar nicht: 8/68 (12%) Patienten erzielten eine transiente PRm+, und 23/68 (34%) Patienten zeigten kein Therapieansprechen oder waren trotz HDCT progredient. Zwei Patienten verstarben entsprechend einer Rate therapieassoziierter Todesfälle von 3%.

Die Kaplan-Meier Kurven für das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben bis zum Zeitpunkt der initialen Studienauswertung im September 1992 sind als Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: Gesamtüberleben bei 74 Patienten und ereignisfreies Überleben bei 68 Patienten der initialen Phase I/II Studie.

Wie aus der Abbildung 4 ersichtlich ist traten die meisten Ereignisse im ersten Jahr nach HDCT auf. Jedoch war die Nachbeobachtungszeit bis zum Zeitpunkt der initialen Studienauswertung nur kurz, und es war zunächst unklar, inwieweit diese günstigen Überlebensraten auch bei längerer Nachbeobachtungszeit Bestand haben würden.

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3.2 Langzeitbeobachtungen bei Patienten der initialen Phase I/II Studie

3.2.1 Rationale und Patientenkollektiv

Um die Langzeitergebnisse und eventuell auftretende persistierende Nebenwirkungen nach HDCT feststellen zu können, wurden alle 74 Patienten der initialen Phase I/II Studie wie im Abschnitt 2.2.3. beschrieben regelmässig nachbeobachtet. Im September 1995 wurde eine erneute Auswertung der Daten aller in der initialen Phase I/II Studie eingeschlossenen Patienten vorgenommen. Details bezüglich der Langzeitnachbeobachtung und der dabei angewandten Methoden liegen publiziert vor 7.

3.2.2 Langzeitergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren (Spanne 3,2 bis 5,6 Jahren) lebten 28/74 (38%) Patienten der initialen Phase I/II Studie. Von den Patienten, die bei der ersten Auswertung im September 1992 für das Therapieansprechen evaluierbar waren lebten noch 22/68 (32%) ereignisfrei. Drei Patienten mit Progress oder Rezidiv nach HDCT wurden durch eine zweite HDCT, eine mehrmonatige orale Behandlung mit dem Medikament Etoposid oder durch Resektion mit anschliessender Radiatio erneut tumorfrei.

Die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben in den beiden Studienzeiträumen sind als Abbildung 5 und Abbildung 6 dargestellt.

Abbildung 5: Gesamtüberleben bei 74 Patienten der intialen Phase I/II Studie in zwei unterschiedlich langen Nachbeobachtungszeiträumen.

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Abbildung 6: Ereignisfreies Überleben bei 68 Patienten der intialen Phase I/II Studie, die zum Zeitpunkt der initialen Auswertung für das Therapieansprechen auswertbar waren.

3.2.3 Spättoxizitäten

Ein besonderes Anliegen war es, das Ausmass an möglicherweise persistierenden Nebenwirkungen nach HDCT zu bestimmen. Die Ergebnisse der Evaluierung von Spättoxizitäten sind als Tabelle 10 dargestellt. Unter den 28 Langzeitüberlebenden standen persistierende Nierenfunktionseinschränkungen, bleibende periphere Polyneuropathien mit Par- und Dysästhesien sowie Hörminderungen im Vordergrund, die zum Teil das subjektive Befinden und die Alltagsaktivitäten der Patienten beeinträchtigten (Tabelle 10). Seltene persistierende Toxizitäten waren eine fortbestehende Dialysepflichtigkeit, das Auftreten einer transfusionsassoziierten Hepatitis C sowie einer Hüftkopfnekrose bei je einem Patienten. Insgesamt wurde bei etwa einem Drittel der Patienten aus der intialen Phase I/II Studie persistierende Nebenwirkungen beobachtet. Ein Patient, der nach HDCT ein Rezidiv erlitt und erfolgreich mit intermittierenden Gaben von oralem Etoposid behandelt wurde, entwickelte ca. 10 Monate nach HDCT eine sekundäre akute myeloische Leukämie, an der er verstarb 7.

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Tabelle 10: Persistierende Nebenwirkungen nach HDCT bei 28 Langzeitüberlebenden.

	Max. Kreatinin nach HDCT			Persistierende Nebenwirkungen in Langzeitüberlebenen
	All Patienten	Langzeit-		Maximaler Kreatininwert im Serum			PNS	Gehör
	Anzahl Pat.	überlebende Anzahl Pat.		< 1,5 mg/dl Anzahl Pat.	> 1,5 mg/dl Anzahl Pat.	Hämodialyse Anzahl Pat.	Anzahl Pat.	Anzahl Pat.
< 1,5 mg/dl	35	14		13	1	0	3	1
1,5 - 1,99 mg/dl	16	8		6	2	0	1	2
2,0 - 2,99 mg/dl	9	2		2	0	0	1	0
> 3,0 mg/dl	8	2		1	1	0	1	0
Hämodialyse	6	2		0	1	1	2	2
Gesamt	N=74	N=28		N=22	N=5	N=1	N=8	N=5

Abkürzungen: Max. Kreatinin = Maximaler Kreatininwert im Serum; N = Anzahl Patienten; PNS = Peripheres Nervensystem;

Gehör = Hörminderung oder Tinnitus; Pat. = Patienten.

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3.3 Prospektiver randomisierter Vergleich von KMSC versus PBPC

3.3.1 Rationale

Die Myelotoxizität von Zytostatika ist deren wesentliche dosisbegrenzende Nebenwirkung, die nach einer HDCT durch die ASCR abgefangen werden soll. Dennoch stellen die praktisch immer nach HDCT bis zum Anwachsen und zur Expansion der übertragenen hämatopoetischen Progenitorzellen auftretende Leukopenien und Thrombopenien WHO Grad IV° eine wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität nach einer HDCT dar 5.

In den initialen Studien zum Einsatz einer HDCT wurden hämatopoetische Progenitorzellen ausschliesslich durch Aspiration aus dem Knochenmark gewonnen. Mit der Verfügbarkeit von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und der rasch sich entwickelnden Technologie, hämatopoetische Progenitorzellen im peripheren Blut zu quantifizieren und über Aphereseverfahren anzureichern, bot sich erstmals die Möglichkeit, PBPC in so grossem Umfang auch ohne zusätzliche KMSC zu gewinnen, dass diese zur klinischen Anwendung für eine ASCR nach HDCT ausreichend erschienen 5,28,45,74. Allerdings war zu Beginn der 90er Jahre nicht klar, ob dieses Verfahren dem Einsatz von KMSC gleichwertig oder überlegen sein würde, und ob eine dauerhafte hämatopoetische Rekonstitution durch den alleinigen Einsatz von PBPC erzielt werden könne.

Da die meisten der Anfang der 90er Jahre hierzu vorliegenden Studien in ihrer Aussagekraft dadurch eingeschränkt waren, dass häufig nur retrospektive Vergleiche und Untersuchungen an sehr heterogenen Patientenkollektiven durchgeführt worden waren, entschlossen wir uns, noch überschneidend mit der intitialen Phase I/II Studie, einen prospektiven Vergleich von KMSC versus PBPC durchzuführen. Die Fragestellungen waren die Durchführbarkeit und die Mengen an hämatopoetischen Progenitorzellen, die durch das eine oder das andere Verfahren gewonnen werden konnten, sowie die klinische Beurteilung des Einsatzes von PBPC im Vergleich zu KMSC 4.

3.3.2 Patientenkollektiv

Von Januar 1991 bis einschliesslich April 1993 wurden 47 konsekutive Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren, für die die unter 2.2.1. und 2.2.2. genannten Ein- und Ausschlusskriterien zur Durchführung einer HDCT galten, randomisiert, um die für die ASCR benötigten hämatopoetischen Progenitorzellen entweder aus dem Knochenmark oder aus dem peripheren Blut zu gewinnen. KMSC wurden wie in den Abschnitten 2.1. und 2.4.2. beschrieben, vor dem ersten Zyklus Chemotherapie durch multiple Aspirationen aus beiden dorsalen Beckenkämmen gewonnen. PBPC wurden nach dem ersten Zyklus Chemotherapie unter zusätzlicher Stimulation mit 5µg/kg G-CSF aus dem peripheren Blut separiert. Sowohl KMSC als auch PBPC wurden bis zur ASCR in flüssigem Stickstoff gelagert, unmittelbar vor ASCR aufgetaut und den Patienten ohne weitere Manipulation sofort i.v. übertragen 74,75. Details zur Durchführung der Untersuchung liegen publiziert vor 4.

3.3.3 Ergebnisse

Beide Patientengruppen mit KMSC bzw. PBPC als ASCR waren vergleichbar, bezüglich des Stadiums ihrer Tumorerkrankung und der Art und Intensität der Vorbehandlung, so dass ein Vergleich beider Verfahren der ASCR möglich war. Ein Patient, der PBPC als ASCR

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Alle Patienten hatten sowohl nach Übertragung von KMSC als auch von PBPC eine frühe hämatopoetische Regeneration und eine stabile hämatopoetische Rekonstitution. Wie Tabelle 11 entnommen werden kann, konnten durch die Separation von PBPC signifikant mehr hämatopoetische Progenitorzellen, gemessen an der Zahl MNC und CFU-GM gewonnen und übertragen werden, als durch die Aspiration von KMSC. Die Übertragung von PBPC führte zudem zu einer signifikant schnelleren Regeneration der Leukopoese und Thrombopoese nach ASCR (Abbildungen 7 und 8). Während der Unterschied bezüglich der Leukopoese im Median nur einen Tag betrug, war vor allem die im Median um sieben Tage schnellere Regeneration der Thrombopoese klinisch bedeutsam. Der klinische Nutzen der schnelleren hämatopoetischen Regeneration, z.B. in Form einer geringeren Transfusionsfrequenz und eines kürzeren Krankenhausaufenthaltes, war durch die noch kleinen Fallzahlen der Studie nur im Trend erkennbar und nicht statistisch signifikant (Tabelle 12). Dennoch konnte erwartet werden, dass mit der Rekrutierung grösserer Patientenzahlen sich der beobachtete Vorteil einer schnelleren hämatopoetischen Regeneration zu Gunsten des Einsatzes von PBPC auch bezüglich dieser klinischen Parameter statistisch nachweisen lassen würde. Ein Vorteil bezüglich des Therapieansprechens oder des Gesamtüberlebens nach HDCT ergab sich für den Einsatz von PBPC nicht (Abbildung 9).

Tabelle 11: Zellzahlen des ASCR bei Patienten mit KMSC versus PBPC.

	KMSC (n=23)	PBPC (n=24)
• MNC x 108 pro kg Körpergewicht Empfänger Median (Spanne)	0.77 (0,2 - 8,6)	# 6.21 (3,0 - 13,2)
• CFU-GM x 104 pro kg Körpergewicht Empfänger Median (Spanne)	2.48 (0,3 - 12,8)	# 13.12 (3,5 - 86.1)

Abkürzungen: KMSC = hämatopoetische Progenitorzellen aus dem Knochenmark; PBPC = hämatopoetische Progenitorzellen aus dem peripheren Blut; MNC = mononukleäre Zellen; CFU-GM = Kolonie-bildende-Einheiten Granulozyten-Makrophagen. # = die beobachteten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen sind mit einer Wahrscheinlichkeit p < 0,0001 statistisch signifikant (Mann-Whitney Test).

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Abbildung 7: Regeneration der Leukopoese nach ASCR. Dargestellt ist die Zeit bis zum Erreichen von Leukozytenzahlen > 1000 /µl im peripheren Blut bei Patienten mit KMSC ( ) im Vergleich zu Patienten mit PBPC ( ) als ASCR.

Abbildung 8: Regeneration der Thrombopoese nach ASCR. Dargestellt ist die Zeit bis
zum Erreichen von Thrombozytenzahlen > 20 000 /µl im peripheren Blut ohne Substitution bei Patienten mit KMSC ( ) im Vergleich zu Patienten mit PBPC ( ) als ASCR.

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Tabelle 12: Klinischer Verlauf bei Patienten mit KMSC im Vergleich zu Patienten mit PBPC als ASCR.

	KMSC (n=23)	PBPC § (n=23)	Signifikanz Niveau #
	Median (Spanne)	Median (Spanne)
- Tage mit Fieber > 38°C	4 (0 - 20)	5 (0 - 15)	p = 0.90
- Tage mit i.v. Antibiotika	11 (6 - 49)	9 (0 - 22)	p = 0.06
- Anzahl Thrombozytenkonzentrate	6 (2 - 29)	5 (1 - 19)	p = 0.25
- Tage mit Substitution TK	12 (7 - 41)	9 (6 - 30)	p < 0.01
- Anzahl Erythrozytenkonzentrate	8 (2 - 36)	6 (2 - 20)	p = 0.40
- Tage mit Substitution EK	12 (5 -72)	8 (4 - 30)	p = 0.03
- Krankenhaustage nach ASCR	19 (13 -51)	16 (11- 33)	p = 0.16

Abkürzungen und Erläuterungen: KMSC = hämatopoetische Progenitorzellen aus dem Knochenmark; PBPC = hämatopoetische Progenitorzellen aus dem peripheren Blut; i.v. = intravenös; TK = Thrombozytenkonzentrat; EK = Erythrozytenkonzentrat; ASCR = autologe Stammzellrückgabe; # Berechnung nach dem Mann-Whitney Test; § = ein Patient verstarb und wurde bei der Beurteilung des klinischen Verlaufes nicht einbezogen.

Abbildung 9: Gesamtüberleben bei 23 Patienten mit KMSC ( • ) im Vergleich zu 24 Patienten mit PBPC ( O ) als ASCR.

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3.4 Untersuchung zum Einfluss der Nephrotoxizität auf die hämatopoetische
Regeneration nach ASCR

3.4.1 Rationale der Analyse

Wie in Abschnitt 3.1.3.1. beschrieben, war eine klinisch manifeste Nephrotoxizität eine der im Vordergrund stehenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen der hochdosierten Kombination der Medikamente Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid 75. Trotz des erfolgreichen Einsatzes von PBPC als ASCR bestand jedoch der Eindruck fort, dass Patienten mit Auftreten von akuter Nephrotoxizität nach HDCT eine verzögerte hämatopoetische Regeneration im Vergleich zu Patienten ohne Auftreten von akuter Nephrotoxizität nach HDCT zeigten. Theoretische Überlegungen einer relativen Überdosierung durch eine verzögerte renale Elimination der Zytostatika, persistierende Zytostatikaspiegel zum Zeitpunkt des ASCR sowie ein entstandener Schaden am Knochenmarkstroma hätten mögliche Erklärungen hierfür darstellen können. Da pharmakologische Messungen nicht ohne weiteres durchführbar waren, sollte eine retrospektive Auswertung der Objektivierung der klinischen Beobachtung einer verzögerten hämatopoetischen Rekonstitution bei Patienten mit Auftreten akuter Nephrotoxizität nach HDCT dienen.

3.4.2 Patientenkollektiv und Methoden

Alle Behandlungsdaten von 150 konsekutiven Patienten, die zwischen August 1989 und September 1995, wie im Abschnitt 2.1. dargestellt, einheitlich mit konventionell-dosierter Salvagechemotherapie gefolgt von einem Zyklus HDCT mit Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid behandelt worden waren, wurden nochmals besonders bezüglich des Auftretens akuter Nephrotoxizität und ihrer hämatopoetischen Regeneration hin untersucht. Für alle Patienten wurde die Kreatininclearance anhand der von Cockroft beschriebenen Formel berechnet 21. Analog publizierter Definitionen wurde als akute Nephrotoxizität ein Abfall der berechneten Kreatininclearance um 50% oder mehr oder ein absoluter Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 1,0 mg/dl gewertet 77. Alle Patienten erfüllten die im Abschnitt 2.2.1 genannten Einschlusskriterien für die Durchführung einer HDCT. Details zu der Analyse und den dort angewandten Methoden liegen publiziert vor 8. Die statistischen Analysen wurden in Zusammenarbeit mit Herrn Klaus Lenz, Biometriker der Abteilung für Kinder- und Jugendpsychiatrie der Freien Universität Berlin, durchgeführt.

3.4.3 Ergebnisse

Insgesamt erfüllten 43/150 (29%) die in der Analyse festgelegten Kriterien einer akuten Nephrotoxizität. Beide Patientengruppen mit und ohne akuter Nephrotoxizität waren vergleichbar hinsichtlich ihrer wesentlichen Charakteristika, insbesondere bezüglich ihrer Vorbehandlung mit dem Medikament Cisplatin und ihrer Nierenfunktion vor HDCT. Es liessen sich somit keine Risikofaktoren für das Auftreten akuter Nephrotoxizität identifizieren. Die Verteilung der Nierenfunktion vor HDCT und dem schlechtesten Wert der Nierenfunktion nach HDCT ist für die beiden Patientengruppen mit und ohne akuter Nephrotoxizität als Abbildung 10 dargestellt.

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Abbildung 10: Nach der Cockroft Formel 21 berechnete Kreatininclearance bei 43 Patienten mit akuter Nephrotoxizität ( • ) und 107 Patienten ohne akuter Nephrotoxizität( O ) nach HDCT.

Bei den meisten Patienten trat akute Nephrotoxizität in engem zeitlichen Kontext während oder unmittelbar nach HDCT auf. Nur drei Patienten entwickelten akute Nephrotoxizität später am Tag +15, Tag +21 und Tag +30 nach ASCR im Zusammenhang mit der i.v. Anwendung von Amphotericin B. Zwölf Patienten mit akuter Nephrotoxizität wurden dialysepflichtig. Fünf Patienten, die an behandlungsbedingten Komplikationen verstarben und erfüllten alle unmittelbar vor deren Tod die Kriterien akuter Nephrotoxizität, zumeist im Zusammenhang mit einem Multiorganversagen. Akute Nephrotoxizität war bei den überlebenden Patienten bis zum Entlassungszeitpunkt zumindest teilweise reversibel. Nur zwei Patienten blieben über den Entlassungszeitpunkt hinaus dialysepflichtig. Allerdings hatten im Vergleich zu Patienten ohne akute Nephrotoxizität nach HDCT Patienten mit akuter Nephrotoxizität zum Zeitpunkt der Entlassung noch eine schlechtere Nierenfunktion gemessen an der Höhe des Serumkreatinins [Median 1,3 mg/dl (Spanne 0,5 - 6,0 mg/dl) versus Median 0,9 mg/dl (Spanne 0,5 - 1,4 mg/dl; p < 0,001]. Eine schlechtere Nierenfunktion bei Patienten mit akuter Nephrotoxizität nach HDCT im Vergleich zu Patienten ohne akute Nephrotoxizität nach HDCT liess sich auch im gesamten

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Verglichen mit Patienten ohne akute Nephrotoxizität nach HDCT waren in univariater Analyse sowohl die hämatologischen Toxizitäten gemessen an der Dauer bis zur Regeneration der Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten und der Substitutionsbedürftigkeit mit Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten signifikant ausgeprägter als auch die extrarenalen nicht-hämatologischen Toxizitäten gemessen anhand der modifizierten WHO Skala 84. Ebenso war der klinische Verlauf gemessen an der Anzahl von Fiebertagen, der Notwendigkeit parenteraler Ernährung und der Dauer des Krankenhausaufenthaltes für Patienten mit akuter Nephrotoxizität signifikant ungünstiger (Tabelle 13).

Tabelle 13: Klinischer Verlauf bei Patienten mit und ohne akuter Nephrotoxizität nach HDCT.

	Mit Nephro-toxizität (n=38) §	Ohne Nephro-toxizität (n=107)	Signifikanz Niveau #
	Median (Spanne)	Median (Spanne)
• Tage bis Leukozyten > 1000 /µl	12 (7 - 80)	11 (7 - 30)	p < 0,05
• Tage bis Neutrophile > 500 / µl	12,5 (7 - 98)	11 (7 - 36)	p < 0,05
• Tage bis Thrombozyten > 20000 /µl	17 (8 - 48)	12,5 (7 - 42)	p < 0,001
• Anzahl Thrombozytenkonzentrate	9 (3 - 36)	5 (1 - 29)	p < 0.001
• Anzahl Erythrozytenkonzentrate	10 (2 - 57)	6 (0 - 30)	p < 0,001
• Tage mit Fieber > 38°C	9,5 (0 - 46)	7 (0 - 28)	p < 0,05
• Tage mit i.v. Antibiotika	15,5 (6 - 99)	13 (0 - 34)	p < 0,001
• Tage mit parenteraler Ernährung	18 (6 - 82)	12 (0 - 34)	p < 0,001
• Krankenhaustage nach ASCR	27 (13 -104)	19 (11 - 45)	p < 0,001

Abkürzungen: § = Auswertung und Darstellung nur derjenigen Patienten, die nicht an therapieassoziierten Toxizitäten unmittelbar nach HDCT verstarben; # = Berechnung nach dem Mann-Whitney Test.

35

Zwei wesentliche Neuerungen hatten seit Beginn der Untersuchungen zur HDCT bei rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren im August 1989 die Durchführung des Verfahrens beeinflusst. Mit Beginn der klinischen Zulassung der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren G-CSF und GM-CSF wurden etwa ab Januar 1991 bei Patienten diese Medikamente routinemässig nach HDCT eingesetzt. Es konnte demnach erwartet werden, dass Patienten mit zusätzlicher Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren nach HDCT eine schnellere Regeneration der Leukozyten und Neutrophilen im Vergleich zu Patienten zeigen würden, die keine hämatopoetischen Wachstumsfaktoren erhielten.

Wie im Abschnitt 3.3.3. dargestellt, führte auch der Einsatz von PPBC an Stelle von KMSC als ASCR zu einer signifikant schnelleren Regeneration und dauerhaften Rekonstitution der gesamten Hämatopoese. Mit zunehmender Verfügbarkeit der Stammzelltechnologie verdrängte der Einsatz von PBPC als ASCR den Einsatz von KMSC bei Patienten nach HDCT fast völlig. Daher wurden die beiden Variablen "Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren" und "Einsatz von PBPC" zusätzlich zu der Variable "Auftreten akuter Nephrotoxizität" hinsichtlich ihres Einflusses auf die Regeneration der Leukozyten, der Neutrophilen und der Thrombozyten mittels einer Regressionsanalyse nach Cox untersucht. Die Ergebnisse sind als Tabelle 14 dargestellt. Eine "hazard ratio" von 1 entspricht keinem Einfluss, eine "hazard ratio" kleiner 1 entspricht einer beschleunigten Regeneration und eine "hazard ratio" grösser 1 entspricht einer verzögerten Regeneration.

Tabelle 14: Multivariate Untersuchung der drei wichtigsten Einflussgrössen auf die hämatopoetische Regeneration nach HDCT und ASCR.

	Tage bis zur Regeneration der Leukozyten auf > 1000 / µl Hazard Ratio (95% CI)	Tage bis zur Regeneration der Neutrophilen auf > 500 / µl Hazard Ratio (95% CI)	Tage bis zur Regeneration der Thrombozyten auf > 20000 /µl Hazard Ratio (95% CI)
PBPC	0.67 (0.56 - 0.80) §	0.65 (0.54 - 0.77) §	0.66 (0.55 - 0.79) §
G-CSF / GM-CSF	0.77 (0.61 - 0.97) #	0,70 (0.55 - 0.88) #	0.96 (0.77 - 1.21)
Nephrotoxiztiät	1.14 (0.94 - 1.40)	1,13 (0.92 - 1.38)	1.14 (0.93 - 1.39)

Abkürzungen und Erläuterungen: CI = Konfidenzintervall; PBPC = Einsatz hämatopoetischer Progenitorzellen aus dem peripheren Blut; G-CSF = Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem-Faktor; GM-CSF = Einsatz Granulozyten-Makro-phagen-Kolonie-stimulierendem-Faktor; Nephrotoxizität = Auftreten akuter Nephrotoxizität nach HDCT; § = statistische Wahrscheinlichkeit p < 0,001; # = statistische Wahr-scheinlichkeit p < 0,05; als multivariates Testverfahren wurde die Regressionsanalyse nach Cox eingesetzt.

36

3.5 Untersuchung zum Einfluss von klinischen Prognosefaktoren für das
Therapieergebnis nach HDCT

3.5.1 Rationale der Analyse

Mit zunehmender Erfahrung im Einsatz einer HDCT wurde rasch die Bedeutung von Prognosefaktoren für das Therapieansprechen nach HDCT bei Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren deutlich 5,6,10,65. Erstens zeigte sich, dass sehr weitgehende Unterschiede in den Erfolgsaussichten einer HDCT für einzelne Patientenkollektive bestanden. Man wollte daher Patienten, die voraussichtlich auch von einer HDCT nicht profitieren würden, den Aufwand und die Toxizität des Verfahrens ersparen. Zweitens erschwerten sehr unterschiedliche Ein- und Ausschlusskriterien, unterschiedliche Definitionen klinischer Variablen und die uneinheitliche Dokumentation des Therapieerfolges, Vergleiche der Therapieergebnisse unterschiedlicher Zentren und Vergleiche unterschiedlicher Konzepte eine HDCT bei Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren einzusetzen 50,81. So war es bis Mitte der 90er Jahre nur in beschränkten Umfang möglich, eine Einschätzung des tatsächlichen Stellenwertes einer HDCT in verschiedenen klinischen Konstellationen vorzunehmen. Aus diesem Grund sollte in einem multizentrisch angelegten Projekt eine retrospektive Analyse der Charakteristika und der Behandlung von Patienten erfolgen, die im Rahmen von Therapiestudien eine HDCT erhalten hatten 6.

3.5.2 Patientenkollektiv und Methoden

Für die Analyse wurden Patienten- und Behandlungsdaten von 310 konsekutiven Patienten dokumentiert und retrospektiv ausgewertet, die an drei grossen Zentren in den USA, Frankreich, Österreich sowie am Virchow Klinikum in Berlin im Zeitraum von April 1984 bis Juli 1993 behandelt worden waren. Von diesem Patientenkollektiv wurden 27 Patienten von der weiteren Analyse ausgeschlossen: 2 Frauen, die wegen trophoblastischer Tumoren mit HDCT behandelt worden waren, und 25 Männer mit Keimzelltumoren, die Mitte der 80er Jahre mit einem Schema behandelt wurden, welches das Medikament Carboplatin nicht enthielt, und das nach bereits nach den zu Analysebeginn geltenden Begriffen einer HDCT nicht mehr entsprach. Details zu der Analyse und den angewandten Methoden liegen publiziert vor 6. Die für alle Patienten in der Analyse angewandten Definitionen sind in den Abschnitten 2.5. und 2.6. dargestellt. Alle statistischen Analysen wurden in Zusammen-arbeit mit Herrn Andrew Kramar, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankreich durchgeführt.

3.5.3 Ergebnisse

3.5.3.1 Untersuchung der Variablen und Etablierung eines Prognosescores
für das Therapieansprechen nach HDCT

Die wichtigsten Patientencharakteristika der 283 Patienten, die in die Analyse eingegangen waren und die Therapieergebnisse in Abhängigkeit dieser Charakteristika sind als Tabelle 15 dargestellt. Die Ansprechraten für die gesamte Patientengruppe waren 18% CR, 13%, pCR, 5% sCR, 19% PRm-, 14% PRm+, 2% SD und 21% PD. Immerhin 8% der Patienten verstarben nach HDCT an therapieassoziierten Komplikationen. Die mediane Nachbeobachtungszeit überlebender Patienten betrug 21 Monate (Spanne 2 - 75 Monate).

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Tabelle 15: Patientencharakteristika und Therapieansprechen nach HDCT bei 283 Patienten aus den USA, Frankreich, Österreich und Deutschland.

	Anzahl Patienten		CR/PRm- Rate	Ereignisfreies Überleben
	No. (%)		in %	in %
Primärlokalisation des Tumors
gonadal	223 (79)		58	34
retroperitoneal	23 ( 8)		48	22
mediastinal	25 ( 9)		44	12
retroperitoneal/mediastinal	12 ( 4)		50	25	¶
Maximales Ansprechen auf vorangegangene Primärtherapie #
CR/PRm-	178 (63)		64	29
PRm+/SD/PD	104 (36)	§	41	33
Maximales Ansprechen auf vorangegangene Salvagetherapie #
CR/PRm-	141 (50)		70	37
PRm+/SD/PD	116 (41)	§	41	22	¶
Maximale Dauer einer CR/PRm- nach Salvagetherapie #
< ein Monat	13 ( 5)		62	8
ein bis drei Monate	30 (11)		70	30
drei Monate bis ein Jahr	39 (14)		56	28
> ein Jahr	10 ( 4)		50	40
Anzahl Salvagetherapien vor HDCT
keine	26 (..9)		42	35
eine	172 (61)		59	32
zwei oder mehr	85 (30)		53	26
Sensitivität auf Cisplatin vor HDCT
sensitiv	168 (59)		70	42
refraktär	72 (26)		36	19
absolut refraktär	43 (15)	§	30	2	¶

38

	Anzahl Patienten		CR/PRm Rate	Ereignisfreies Überleben
	No. (%)		in %	in %
Tumorstadium vor HDCT
CR, minimal oder moderat	146 (52)		67	35
fortgeschritten	137 (48)	§	43	26	¶
Höhe des HCG vor HDCT #
< 10 U/l	163 (57)		67	39
< 1000 U/l	74 (26)		54	28
< 10000 U/l	30 (11)		17	3
10000 U/l	15 ( 5)	§	7	7	¶
Höhe des AFP vor HDCT #
< 30 ng/ml	204 (72)		64	36
< 1000 ng/ml	37 (13)		46	22
< 10000 ng/ml	30 (11)		13	13
10000 ng/ml	5 ( 2)	§	40	20	¶
Höhe der LDH vor HDCT #
< 340 U/l	174 (61)		59	35
< 670 U/l	39 (14)		64	28
670 U/l	22 ( 8)		41	18

Abkürzungen und Erläuterungen: CR = komplette Remission; PRm- = partielle Remission mit negativen Tumormarkern; PRm+ = partielle Remission mit positiven Tumormarkern; SD = stabile Tumorerkrankung; PD = progrediente Tumorerkrankung; HCG = humanes Chorion Gonadotropin; AFP = Alpha-Fetoprotein; LDH = Laktatdehydrogenase; HDCT = Hoch-dosischemotherapie; # = Informationen nicht für alle Patienten vorliegend; § = statistische Wahrscheinlichkeit p < 0,05 nach dem Chi-Quadrat Test; ¶ = statistische Wahrscheinlichkeit p < 0,05 nach dem Log-Rank Test;

Wie bereits aus Tabelle 15 ersichtlich ist, waren die Erfolgsaussichten nach HDCT stark von den Patientencharakteristika und vor allem von dem Ansprechen eines Tumors auf vorangegangene CDCT vor HDCT abhängig. Nachdem die prognostisch bedeutsamen Variablen zunächst in einem ersten Schritt mit Hilfe des Log-Rank Testes univariat identifiziert wurden, wurden in einem nächsten Schritt alle Variablen, die in der univariaten Testung einen statistisch signifikanten Einfluss auf das Überleben nach HDCT hatten, mittels der Regressionsanalyse nach Cox einer multivariaten Testung unterzogen.

Die bei multivariater Testung identifizierten Einflussgrössen sind als Tabelle 16 dargestellt. Um die Handhabung der Ergebnisse für die klinische Anwendung zu erleichtern, wurde je nach Stärke der Einflussgrössen diesen Variablen ein Scorewert zugeordnet. Mit Hilfe der so ermittelten Scorewerte wurden empirisch drei Kategorien gebildet, in denen Patienten

39

Tabelle 16: Einflussgrössen mit multivariat nachgewiesener statistischer Signifikanz auf das Überleben nach HDCT.

Einflussgrössen	ß-coeff.	Hazard Ratio	95 % CI der Hazard Ratio	Sign.	Score
Progrediente Erkrankung #	0.412	1.51	1.06 - 2.06	0.024	1
Mediastinaler Primärtumor #	0.522	1.69	1.06 - 2.69	0.029	1
Cisplatin-refraktäre Erkrankung #	0.536	1.71	1.19 - 2.46	0.004	1
Absolut cisplatin-refraktäre Erkrankung #	0.683	1.98	1.28 - 3.06	< 0.002	2
HCG vor HDCT > 1000 U/l #	0.866	2.38	1.61 - 3.52	< 0.001	2

Abkürzungen und Erläuterungen: ß-coeff. = Beta-Koeffizient; CI- = Konfidenzintervall; Sign. = Ergebnis der Signifikanztestung mittels der Regression nach Cox; Score = empirisch zugeordneter Scorewert; HCG = humanes Chorion Gonadotropin; AFP = Alpha-Fetoprotein; # = jeweils zum Zeitpunkt unmittelbar vor Hochdosischemotherapie.

Abbildung 11: Gesamtüberleben nach HDCT in den Patientenkategorien "günstige Prognose" (Scorewert = 0), "intermediäre Prognose" (Scorewert = 1 oder 2) und "schlechte Prognose" (Scorewert > 2).

40

3.5.3.2 Prospektive Validierung des Prognosescores für das Therapieergebnis
nach HDCT

Um zu überprüfen, inwieweit der von uns entwickelte Prognosescore bei prospektiver Überprüfung an einem unabhängigen Patientenkollektiv Bestand haben würde, teilten wir mittels des Prognosescores diejenigen 46 Patienten, die seit der Entwicklung des Scores mit dem im Abschnitt 2.1. dargestellten einheitlichen Konzept einer konventionell-dosierten Salvagechemotherapie mit PEI, gefolgt von einem Zyklus HDCT mit Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid behandelt worden waren, den jeweils zutreffenden Prognosekategorien zu 69. Die Kaplan-Meier Kurven für das Gesamtüberleben in den jeweiligen Prognosekategorien sind als Abbildung 12 dargestellt. Am ehesten aufgrund der methodisch bedingten kleineren Gruppen und der kürzeren Nachbeobachtungszeit, lagen die Kurven in der prospektiv untersuchten Gruppe von 46 Patienten etwas schlechter als in der vorangehend und retrospektiv analysierten Gruppe von 104 Patienten, an deren Daten der Prognosescore entwickelt worden war. Dennoch zeigte sich, dass der Prognosescore auch bei prospektiver Überprüfung geeignet war, die Patientengruppen klar zu trennen 69.

Abbildung 12: Gesamtüberleben von Patienten je nach Prognosescore für das Therapie- ergebnis nach HDCT bei 104 Patienten der retrospektiven Metaanalyse im Vergleich zu 46 prospektiv untersuchten Patienten.

41

3.6 "Matched-pair" Analyse der HDCT im Vergleich zu einer alleinigen
konventionell-dosierten Salvagechemotherapie

3.6.1 Rationale

Obwohl die HDCT die einzige noch kurative Therapiemassnahme bei Patienten mit einem oder mehreren fehlgeschlagenen Salvagetherapieversuchen und/oder refraktärer Erkrankung darstellt, für die aufgrund multipler Tumorlokalisationen und/oder hoher Tumormarker eine radikale Chirurgie nicht in Betracht kommt, bleibt angesichts des Fehlens prospektiver und randomisierter Daten der Nutzen eines frühen Einsatzes der HDCT im ersten Salvagetherapieversuch umstritten 5,19,39,50,65,81. Eine prospektive, randomisierte Studie rekrutiert derzeit für den ersten Salvagetherapieversuch bei cisplatinsensitiven Patienten und vergleicht eine alleinige konventionell-dosierte Salvagechemotherapie mit vier Zyklen PEI mit drei Zyklen desselben Schemas plus einem Zyklus HDCT mit Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid 5,65.

Da jedoch die Ergebnisse dieser Studie in den kommenden Jahren noch nicht verfügbar sein werden, andererseits aber durch eigene Voruntersuchungen Prognosefaktoren zur Verfügung stehen, welche die Voraussetzung für eine "matched-pair" Analyse darstellen, sollte der Stellenwert einer HDCT im Vergleich zu einer alleinigen konventionell-dosierten Chemotherapie mit Hilfe einer "matched-pair" Analyse untersucht werden 11.

3.6.2 Patientenkollektiv und Methoden

Um nur Patienten im ersten Salvagetherapieversuch einzuschliessen, um eine möglichst einheitliche Vorbehandlung der Patienten sicherzustellen und um mögliche Verzerrungen durch den Einschluss von Patienten mit zweifelhafter Indikation zur Durchführung einer Salvagechemotherapie auszuschliessen, wurden die folgenden Kriterien zur Definition des Patientenkollektives gewählt, das analysiert werden sollte. Es galten als Einschlusskriterien für die Analyse: (1) Vorliegen eines nichtseminomatösen Keimzelltumors; (2) cisplatinhaltige Vortherapie; (3) unzweideutiger Progress oder Rezidiv nach Primärtherapie; (4) keine vorausgegangene Salvagechemotherapie; (5) cisplatinhaltige Salvagetherapie mit oder ohne HDCT. In dem Kollektiv von 150 Patienten des Virchow Klinikums Berlin, die von August 1989 bis September 1995 einheitlich mit der in den Abschnitten 2.1. bis 2.4. dargestellten Salvagetherapie behandelt worden waren, erfüllten 74/150 (49%) aller Patienten und 74/108 (69%) derjenigen Patienten, die eine HDCT als ersten Salvagetherapieversuch erhalten hatten, diese Kriterien. Als Vergleichskollektiv wurden 154 Patienten herangezogen, die in Studien des "Medical Research Councils" in Grossbritannien oder am Klinikum Grosshadern in München eine alleinige konventionell-dosierte Salvagechemotherapie erhalten hatten. In diesem mit CDCT behandelten Vergleichskollektiv erfüllten 119/154 (77%) Patienten die Einschlusskriterien für die Analyse. Alle statistischen Analysen wurden in Zusammenarbeit mit Mrs. Sally Stenning, Medical Research Council, Clinical Trials Unit, Cambridge, Grossbritannien durchgeführt 11.

Für jeden Patienten mit HDCT wurde ein vergleichbarer Patient gesucht, der eine alleinige CDCT als Salvagechemotherapie erhalten hatte. Die Faktoren, die zur Identifikation der Patientenpaare herangezogen wurden, waren wie folgt: (1) Lokalisation des Primärtumors; (2) Ansprechen auf Primärtherapie; (3) rezidivfreies Zeitintervall nach Primärtherapie; (4) Höhe des HCG im Serum bei Rezidivdiagnose; (5) Höhe des AFP im Serum bei Rezidivdiagnose. Die Faktoren, die zur Identifikation der Patientenpaare herangezogen

42

Um Verzerrungen durch Patientenselektion zugunsten der HDCT zu vermeiden, wurde die Analyse streng nach dem "intention-to-treat" Prinzip durchgeführt, d.h. Patienten, die die Einschlusskriterien für die vorliegende Analyse erfüllten und bei denen eine HDCT vorgesehen war, die die zunächst geplante HDCT tatsächlich aber nicht erhalten hatten, gingen dennoch mit in die Analyse ein.

Tabelle 17: Faktoren zur Identifikation der Patientenpaare bei der "matched-pair" Analyse.

	Anzahl der Kategorien	Art der Kategorie
A: Primärlokalisation des Tumors	2	mediastinal versus andere
B: Ansprechen auf Primärtherapie	3	CR or pCR versus sCR or PRm- or PRm+ versus SD or PD
C: Rezidivfreies Intervall	4	primär refraktär versus < 3 Monate versus 3 bis 12 Monate versus > 12 Monate
D: Höhe des HCG im Rezidiv/Progress	3	< 100 U/l versus 100 to 1000 U/l versus > 1000 U/l
E: Höhe des AFP im Rezidiv/Progress	3	< 100 to 1000 ng/ml versus > 1000 ng/ml

Abkürzungen und Erläuterungen: CR = komplette Remission; pCR = komplette Remission nach Resektion von Nekrose oder reifzelligem Teratom; sCR = komplette Remission nach Resektion von vitalem, undifferenziertem Tumor; PRm- = partielle Remission mit negativen Tumormarkern; PRm+ = partielle Remission mit positiven Tumormarkern; SD = stabile Tumorerkrankung; PD = progrediente Tumorerkrankung; HCG = humanes Chorion Gonado-tropin; AFP = Alpha-Fetoprotein.

3.6.3 Ergebnis der "matched-pair" Analyse

Insgesamt konnten 38 Patientenpaare identifiziert werden, die in allen der in Tabelle 17 aufgeführten Faktoren identisch waren. Weitere 17 Paare wurden gefunden, die für jeweils vier der in der Tabelle 17 aufgeführten Faktoren identisch waren, die sich aber in maximal zwei Kategorien einer der Faktoren C bis E unterschieden Wie in Tabelle 18 dargestellt, führten die detaillierten Kriterien der Analyse dazu, dass die Patientenkollektive, die für die endgültige "matched-pair" Analyse herangezogen wurden, bezüglich der bekannten Prognosefaktoren für das Ansprechen auf Salvagechemotherapie nahezu identisch waren.

43

Tabelle 18: Verteilung bekannter Prognosefaktoren für das Therapieansprechen auf Salvagechemotherapie bei Patienten mit zumindest vier identischen Faktoren.

	CDCT		HDCT
	Patienten		Patienten
	(n= 55)		(n=55)
Jahr der Salvagechemotherapie
Median (Range)	84 (82-95)		92 (89-94)
Lokalisation des Primärtumors
gonadal, retroperitoneal	52	(95%)	52	(95%)
mediastinal	3	(5%)	3	(5%)
Ansprechen auf Primärtherapie
CR or pCR	18	(33%)	18	(33%)
sCR or PRm- or PRm+	35	(64%)	36	(65%)
SD or PD	2	(4%)	1	(2%)
Medikamente der Primärtherapie
Etoposid	45	(82%)	53	(96%)
Rezidivfreies Intervall
primär refraktär	3	(5%)	1	(2%)
< 3 Monate	24	(44%)	25	(45%)
3 - 12 Monate	19	(35%)	20	(36%)
> 12 Monate	9	(16%)	9	(16%)
Tumorlokalisationen
nur Erhöhung von Tumormarkern	9	(16%)	7	(13%)
Abdomen	18	(33%)	32	(58%)
Lunge	26	(47%)	31	(56%)
Leber, Gehirn oder Knochen	10	(18%)	14	(25%)
Sonstige	0	(0%)	4	(7%)
Höhe des HCG vor Salvagetherapie
< 100 U/l	39	(71%)	31	(56%)
100 - 1000 U/l	14	(25%)	19	(35%)
> 1000 U/l	2	(4%)	5	(9%)
Höhe des AFP vor Salvagetherapie
< 100 ng/ml	43	(78%)	42	(76%)
100 - 1000 ng/ml	6	(11%)	6	(11%)
> 1000 ng/ml	6	(11%)	7	(13%)

Abkürzungen: CR = komplette Remission; pCR = komplette Remission nach Resektion von Nekrose oder reifzelligem Teratom; sCR = komplette Remission nach Resektion von vitalem, undifferenziertem Tumor; PRm- = partielle Remission mit negativen Tumormarkern; PRm+ = partielle Remission mit positiven Tumormarkern; SD = stabile Tumorerkrankung; PD = progrediente Tumorerkrankung; HCG = humanes Chorion Gonadotropin; AFP = Alpha-Fetoprotein.

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Tabelle 19: Ergebnisse der "matched-pair" Analysen in Bezug auf das Gesamtüberleben.

Art der Analyse	Anzahl Patienten	"Hazard Ratio"	"Hazard Ratio"	Sign. Niveau
Mind. 4 Faktoren identisch	2 x 49 #	0.79	0.64 to 0.96	p=0.015
stratifiziertes Cox-Modell
Mind. 4 Faktoren identisch	2 x 55	0.77	0.65 to 0.91	p=0.002
angepasstes Cox-Modell
Alle 5 Faktoren identisch	2 x 32 #	0.77	0.60 to 0.99	p=0.034
stratifiziertes Cox-Modell
Alle 5 Faktoren identisch	2 x 38	0.75	0.61 to 0.92	p=0.004
angepasstes Cox-Modell
Alle Patienten	193	0.83	0.71 to 0.96	p=0.010

Abkürzungen und Erläuterungen: Mind. = Mindestens; CI = Konfidenzintervall;
Sign. Niveau = Signifikanzniveau; # = nicht alle Patientenpaare werden in dem stratifizierten Cox-Modell berücksichtigt.

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Tabelle 20: Ergebnisse der "matched-pair" Analysen in Bezug auf das ereignisfreie Überleben.

Art der Analyse	Anzahl Patienten	"Hazard Ratio"	"Hazard Ratio"	Sign. Niveau
Mind. 4 Faktoren identisch	2 x 51 #	0.84	0.70 to 1.02	p=0.069
stratifiziertes Cox-Modell
Mind. 4 Faktoren identisch	2 x 55	0.79	0.68 to 0.92	p=0.002
angepasstes Cox-Modell
Alle 5 Faktoren identisch	2 x 34 #	0.82	0.65 to 1.03	p=0.090
stratifiziertes Cox-Modell
Alle 5 Faktoren identisch	2 x 38	0.72	0.59 to 0.87	p<0.001
angepasstes Cox-Modell
Alle Patienten	193	0.83	0.72 to 0.95	p=0.008

Abkürzungen und Erläuterungen: Mind. = Mindestens; CI = Konfidenzintervall; Sign. Niveau = Signifikanzniveau; # = nicht alle Patientenpaare werden in dem stratifizierten Cox-Modell berücksichtigt.

Wenn ein Gesamtüberleben von 32% und ein ereignisfreies Überleben von 24% nach drei Jahren als bestmögliches Therapieergebnis einer konventionell-dosierten Salvagechemo-therapie angenommen werden, wie es von einer 1998 veröffentlichen Studie bei 135 Patienten mit CDCT im ersten Salvagetherapieversuch beschrieben wurde, setzen sich die in Tabelle 19 und 20 dargestellten "hazard ratios" wie folgt um: ein Anstieg des Gesamtüberlebens um 9% bis 11% auf 41% bis 43%, und ein Anstieg des ereignisfreien Überlebens von 6% bis 12% auf 30% bis 36% durch den frühzeitigen Einsatz einer HDCT im ersten Salvage-therapieversuch.

Die Kaplan-Meier Kurven für das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben nach Beginn der Salvagechemotherapie für die 55 Patientenpaare, welche in mindestens vier Identifikationskriterien übereinstimmten, sind als Abbildungen 13 und 14 dargestellt.

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Abbildung 13: Gesamtüberleben nach Beginn der Salvagechemotherapie bei 55 Patientenpaaren mit mindestens 4 identischen Kriterien:
( ) Patienten mit HDCT, ( ) Patienten mit CDCT.

Abbildung 14: Ereignisfreies Überleben nach Beginn der Salvagechemotherapie bei
55 Patientenpaaren mit mindestens 4 identischen Kriterien:( ) Patienten mit HDCT, ( ) Patienten mit CDCT.Zusammenfassung der Studienergebnisse und Schlussfolgerungen

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