Kapitel 4. Zusammenfassung der Studienergebnisse und Schlussfolgerungen

4.1 Rückblick auf die klinische Etablierung des Konzeptes HDCT

In den vergangenen Jahren wurden grosse Anstregungen unternommen, die Ergebnisse der Salvagechemotherapie bei Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren zu verbessern, um die infauste Prognose dieser kleinen, aber jungen und sehr therapiemotivierten Gruppe von Patienten abzuwenden 9,15,24,65,72. Neben der Einführung der Substanzen Etoposid und Ifosfamid zu Beginn der 80er Jahre, wurden seit Beginn der 90er Jahre vor allem hochdosierte Therapiekonzepte untersucht, welche in der Regel den Einsatz autologer Stammzellen aus dem Knochenmark oder peripheren Blut erforderten 3,5,18,63-65. Die Möglichkeit, pluripotente hämatopoetische Progenitorzellen von Patienten aus dem Knochenmark oder, nach herkömmlicher Chemotherapie und Stimulation mit rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, auch aus dem peripheren Blut zu sammeln, über lange Zeit tiefgefroren in flüssigem Stickstoff zu konservieren und nach einer hochdosierten, eventuell sogar myeloablativen Therapie zu reinfundieren und so dennoch eine stabile hämatologische Regeneration zu gewährleisten, erlaubte eine Dosiseskalation von Substanzen wie Etoposid, Ifosfamid, Cyclophosphamid sowie dem Platinanalogon Carboplatin, auf ein bis zu Fünffaches der sonst üblichen Dosierungen, da auf die Myelotoxizität dieser Substanzen keine Rücksicht mehr genommen werden musste. Bei dem Verfahren der HDCT mit anschliessender ASCR wurden dann erst die nicht-hämatologischen Toxizitäten der eingesetzten Medikamente dosisbegrenzend 5,2,45,78. Wie in Abschnitt 1.7 darstellt konnten Nichols et al. erstmals die Durchführbarkeit und den Nutzen einer HDCT bei einer kleinen Gruppe von mehrfach rezdivierten und refraktären Patienten mit Keimzelltumoren klinisch nachweisen.

Seit der ersten erfolgreichen Anwendung und Publikation des Konzeptes von Nichols et al. im Jahr 1989 war eine Vielzahl von Aspekten bei der Durchführung der HDCT zu beantworten, die seither Gegenstand intensiver klinischer Forschung waren 5,63. Erstens bestand breiter Konsens unter verschiedenen Arbeitsgruppen, die initial von Nichols et al. publizierte HDCT Kombination weiter zu intensivieren, da rasch erkennbar, wurde dass mit der Kombination von Carboplatin und Etoposid, zumindest in den von den Autoren initial publizierten Dosierungen, das Potential der Dosiseskalation, die mit ASCR möglich war, nicht ausgeschöpft wurde. Die Bearbeitung dieser Frage war Gegenstand auch einer von uns zunächst durchgeführten Phase I/II Studie 75. Zweitens war die therapieassoziierte Mortalität in den initial publizierten Studien sehr hoch. Neben den nicht-hämatologischen Organtoxizitäten führte vor allem auch der lange Zeitraum bis zur vollen hämatopoetischen Rekonstitution zur einer Gefährdung der Patienten. Wir untersuchten deshalb prospektiv, inwiefern die Rückgabe von PBPC anstelle von KMSC die Zeit bis zur hämatopoetischen Rekonstitution verkürzen würde 4. Drittens wurde angesichts des grossen Aufwandes einer HDCT und der hohen Rate an Nebenwirkungen die Frage zunehmend relevant, diejenigen Patienten zu identifizieren, die am ehesten von der Durchführung einer HDCT profitieren würden 81. Eine multizentrisch angelegte grosse retrospektive Studie sollte beitragen, die HDCT gezielter einsetzen zu können und gleichzeitig erstmals die Möglichkeit zu schaffen, Therapieergebnisse unterschiedlicher Studien vergleichbar zu machen und neue Therapiekonzepte an klar definierten Patientenkollektiven zu prüfen 6. Viertens blieb die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt offen, eine HDCT im Rahmen von Salvagetherapie-konzepten bei Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren einzusetzen. Während der Nutzen einer HDCT im zweiten oder nachfolgenden Salvagetherapieversuch nach heutigem Wissensstand kaum mehr angezweifelt werden kann, blieb unklar, welcher

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4.2 Optimierung der HDCT im Rahmen der Phase I/II Studie

4.2.1 Addition von Ifosfamid, Dosiseskalation und Toxizitäten

Die Medikamente Ifosfamid und Etoposid gehörten zu Beginn der 90er Jahre zu den wenigen Medikamenten, die bei cisplatin-refraktären Keimzelltumoren als Einzelsubstanzen noch therapeutische Aktivität zeigten 3,14,33,65,79,83. Es lag daher nahe, der von Nichols et al. publizierten Kombination zunächst schrittweise das Medikament Ifosfamid hinzuzufügen und dann die Dosierung des Medikamentes Etoposid zu steigern. Die dabei zu beobachtende Zunahme akuter Nephrotoxizität war nicht unerwartet, da dosisbegrenzende renale Nebenwirkungen von Ifosfamid vor allem bei intensiv mit dem Medikament Cisplatin vorbehandelten Patienten bekannt waren 26,31,82. Am ehesten durch überlappende Toxizitäten der Einzelsubstanzen gelang daher keine Steigerung des Medikamentes Carboplatin auf Dosierungen von mehr als 1500 mg/m² in der Kombination mit hochdosiertem Etoposid und Ifosfamid wegen inakzeptabler Nephrotoxizität.

An publizierten Daten existierten bis zu den von uns durchgeführten Beobachtungen nur Untersuchungen an kleinen Patientenkollektiven zu der Kombination von Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid, die bezüglich der Einschätzung deren Nephrotoxizität weit divergierten. Rosti et al. beobachteten 1992 mit einer zu der von uns angewandten fast identischen Kombination von Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid keinerlei Nephrotoxizität, was nach den von uns und anderen erhobenen Befunden überraschte 70. Broun et al. berichteten bereits 1991, dass eine Kombination von Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid klinisch überhaupt nicht anwendbar sei 17. Die Beobachtungen der letztgenannten Autoren waren allerdings am ehesten methodisch durch sehr kurze Infusionszeiten des Ifosfamid bedingt, die in der von uns durchgeführten Phase I/II Studie vermieden wurden. Unsere Beobachtungen trugen somit dazu bei, das Ausmass der zu erwartenden akuten Nephrotoxizität der Kombination von Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid mit etwa 28% in dem intensiv mit dem Medikament Cisplatin vorbehandelten Patientenkollektiv zu beschreiben. Allerdings gelang es uns, wie auch bereits anderen Arbeitsgruppen, nicht, Risikofaktoren für das Auftreten akuter Nephrotoxizität zu identifizieren 26,82.

Neben akuter Nephrotoxizität und der erwarteten und durch den Einsatz einer ASCR vollständig reversiblen hämatologischen Toxizität, waren vor allem zentrale Neurotoxizität, Mucositis und Hauttoxizität für die Patienten ausserordentlich belastend 2,75. Fast alle Patienten benötigten aufgrund der Mucositis intravenöse Opiate und mussten parenteral ernährt werden. Während die nicht-hämatologischen Toxizitäten bei Patienten mit akuter Nephrotoxizität ausgeprägter waren und die Notwendigkeit eines engen Monitorings der Nierenfunktion mit ggf. rechtzeitiger Dosisadaptation der HDCT unterstreichen, war die hämatopoetische Rekonstitution durch das Auftreten akuter Nephrotoxizität unbeeinflusst.

Langfristige Nachuntersuchungen bezüglich persistierender Nebenwirkungen nach HDCT wurden von unserer Arbeitsgruppe erstmals berichtet 7. Es zeigte sich, dass immerhin ca. 30% aller erfolgreich behandelten Patienten auch mehrere Jahre nach Ende der Therapie an erträglichen, aber im Alltag wahrnehmbaren und zum Teil subjektiv beeinträchtigenden persistierenden Nebenwirkungen litten.

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Zwei Patienten des initialen Studienkollektives und insgesamt sechs Patienten des Gesamtkollektives verstarben an behandlungsbedingten Komplikationen, was einer Gesamtmortalität von 3% entspricht. Obwohl diese Rate an schweren Toxizitäten und vor allem der Letalität nach HDCT in allen konsekutiven Studien unserer Klinik deutlich geringer war, als diejenigen, wie sie initial von Nichols et al beschrieben wurden, zwingen diese Beobachtungen, die Indikationsstellung für die Durchführung des Verfahrens äusserst streng zu handhaben, und den Einsatz einer HDCT auf Zentren mit entsprechender klinischer Erfahrung und auf klinische Studien zu beschränken, die eine adäquate Durchführung und optimale supportive Therapie gewährleisten können.

4.2.2 Konsolidierung der Therapieergebnisse nach HDCT und Nachbeobachtung

Therapieergebnisse der Salvagetherapie von Keimzelltumoren fallen deutlich gegenüber den hervorragenden Resultaten bei bezüglich Tumorstadium und Markerhöhe vergleichbaren Patientenkollektiven bei Primärtherapie ab 24,72. Dennoch wurde bei insgesamt 51% der Patienten noch ein "günstiges Therapieansprechen" im Sinne einer CR, pCR, sCR oder stabilen PRm- erzielt. Besonders erfreulich war, dass die im initalen kurzen Nachbeobachtungszeitraum gefundenen Überlebenswahrscheinlichkeiten mit 44% bezüglich des Gesamtüberlebens nach zwei Jahren und mit 35% bezüglich des ereignisfreien Überlebens nach zwei Jahren projizierten, und dass diese Überlebens-wahrscheinlichkeiten auch mit einer wesentlich längeren Nachbeobachtung von im Median vier Jahren weitgehend stabil blieben.

Mehrere Beobachtungen sind anzumerken. Erstens wurde eine CR durch alleinige HDCT nur bei einer kleinen Gruppe von Patienten erreicht. Die Mehrzahl der Patienten wurde erst durch eine konsequente chirurgische Resektion aller radiologisch nachweisbaren Residuen dauerhaft tumorfrei. Zwei Patienten wurden erst nach Resektion von vitalem, undifferenzierten Tumor dauerhaft krankheitsfrei, bei weiteren neun Patienten war dies erst nach kompletter Resektion differenzierten, reifzelligen Teratoms der Fall. Die konsequente Residualtumorresektion aller radiologisch nachweisbaren Manifestationen stellt somit einen wichtigen Teil des Gesamtbehandlungskonzeptes einer Salvagetherapie auch nach HDCT dar 61. Zweitens trat die überwiegende Mehrzahl der negativen Ereignisse nach HDCT innerhalb des ersten Jahres nach HDCT auf. Spätere negative Ereignisse waren selten und betrafen im wesentlichen Patienten mit Rezidiven von differenziertem Teratom, die häufig chirurgisch kurativ resezierbar waren. Diese Feststellung ist einerseits für die Nachbeobachtung von Patienten nach HDCT wichtig, die im ersten Jahr engmaschiger durchgeführt werden sollte, als in den darauffolgenden Jahren. Andererseits bedeutet dies für die Planung künftiger Therapiestudien zur HDCT, dass als Zielkriterium das ereignisfreie Überleben nach einem Jahr gewählt werden kann, was die Durchführung künftiger Studien wesentlich erleichtert. Drittens projizieren die Kurven für das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben auch bei einer medianen Nachbeobachtung von vier Jahren nicht übereinander. Einige Patienten konnten trotz Rezidiv nach HDCT nochmals in eine dauerhafte Remission ihrer Erkrankung gebracht werden und sind möglicherweise geheilt. In individualisierten Einzelfallentscheidungen wurde dies durch eine nochmalige HDCT, durch eine längerfristige orale Behandlung mit Etoposid, durch eine sogenannte "desperation surgery" erreicht oder eben durch eine Resektion differenzierten, reifzelligen Teratoms.

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4.3 Verbesserung der supportiven Therapie

Seit Beginn der ersten Therapiestudien erleichterten vor allem Weiterentwicklungen der supportiven Therapie die klinische Anwendung der HDCT. Die Einführung von Serotoninantagonisten, die eine wesentlich bessere Kontrolle der für die Patienten stark belastenden Übelkeit erlaubte, ist nicht Gegenstand der vorliegenden Arbeit und wurde von anderer Seite zusammengefasst 56. Verbesserungen der transfusionsmedizinischen Versorgung wurden ebenfalls andernorts beschrieben 30. Ein wesentlicher Fortschritt wurde mit einer signifikanten Verkürzung der Zeit bis zur hämatopoetischen Rekonstitution nach ASCR erzielt. Dieser bestand erstens in einer Verkürzung der Neutropeniedauer, welche den wesentlichen Risikofaktor für das Auftreten infektiöser Komplikationen darstellt. Zweitens bestand dieser in einer Verkürzung der Dauer einer substitutionspflichtigen Thrombozytopenie, während derer die Patienten dem Risiko von Blutungen und transfusionsbedingten Risiken gleichermassen ausgesetzt waren. Drittens konnte aufgrund einer früher wiedereinsetzenden Erythropoese die Dauer der Substitutionspflichtigkeit mit Erythrozytenkonzentraten verkürzt werden. Alle diese Faktoren führten schliesslich zu einem für die Patienten günstigeren klinischen Verlauf mit weniger Fiebertagen, weniger Antibiotikaverbrauch, weniger Tagen mit parenteralen Ernährung, weniger Transfusionen und kürzerem Krankenhausaufenthalt nach ASCR. Die Beschleunigung der hämatopoetischen Rekonstitution wurde durch zwei Weiterentwicklungen erreicht: Erstens durch den Einsatz von PBPC anstelle von KMSC als ASCR, und zweitens durch die Gabe hämatopoetischer Wachstumsfaktoren nach ASCR 4,28,46,76.

Mit der technischen Möglichkeit, hämatopoetische Progenitorzellen über Aphereseverfahren aus dem peripheren Blut anstelle durch Aspiration direkt aus dem Knochenmark zu gewinnen, stellte sich die Frage nach den klinischen Nutzen und Risiken des Einsatzes von PBPC anstelle von KMSC als ASCR 45,74,78. Da vorangehende Untersuchungen überwiegend retrospektiv, ohne Kontrollgruppe und an, bezüglich deren Vorbehandlung, sehr heterogenen Patientenkollektiven durchgeführt worden waren, führten wir von Januar 1991 bis April 1993 einen prospektiven Vergleich beider Verfahren bei einheitlich behandelten Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Hodentumoren durch, der den klinischen Nutzen von PBPC gegenüber KMSC gut belegte 4. Der Einsatz von PBPC anstelle von KMSC führte zu einer statistisch signifikant schnelleren Rekonstitution der Leukopoese, der Thrombopoese und der Erythropoese. Besonders bezüglich der Thrombopoese konnte eine Verkürzung der Regenerationszeit um im Median sieben Tage erzielt werden. Aufgrund der kleinen Fallzahlen war in der zunächst durchgeführten randomisierten Studie der klinische Nutzen zwar erkennbar, aber statistisch nicht eindeutig zu belegen. Mit Rekrutierung weiterer Patienten mit PBPC nach ASCR wurden, allerdings nicht mehr im direkt randomisierten Vergleich, die Unterschiede zugunsten des Einsatzes von PBPC auch statistisch nachweisbar 69.

Die Wahrscheinlichkeiten des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens nach ASCR waren für Patienten mit PBPC und mit KMSC als ASCR gleich. Ein zum Zeitpunkt des Studienbeginns 1991 diskutierter Vorteil von PBPC im Vergleich zu KMSC, der in einer geringeren Kontamination von PBPC Produkten durch Tumorzellen bestehen sollte, die nach ASCR zu weniger Rezidiven und besseren Überlebensraten hätte führen müssen, liess sich somit klinisch nicht nachweisen 32,78. Die Frage nach der Bedeutung kontaminierender

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Initiale Bedenken gegen den Einsatz von PBPC, aufgrund einer möglicherweise nur temporär oder nur unvollständig stattfindenden hämatopoetischen Rekonstitution nach ASCR, bestätigten sich in dem von uns überblickbaren Nachbeobachtungszeitraum ebenfalls nicht. Alle mit PBPC versorgten Patienten, die nicht an therapieassoziierten Komplikationen verstarben, zeigten eine stabile hämatopoetische Rekonstitution während des gesamten Nachbeobachtungszeitraumes. Die Todesursachen verstorbener Patienten waren ausschliesslich nicht-hämatologische Organtoxizitäten oder Infektionen. In keinem Fall war eine insuffiziente hämatopoetische Rekonstitution für den Tod eines Patienten ursächlich.

Mit der Verfügbarkeit hämatopoetischer Wachstumsfaktoren für die klinische Anwendung erhielten alle Patienten sowohl nach ASCR mit KMSC als auch mit PBPC entweder G-CSF oder GM-CSF bis zur Regeneration der neutrophilen Granulozyten. Während der Nutzen dieses Vorgehens von anderen Arbeitsgruppen in prospektiven, randomisierten Studien belegt werden konnte, konnten wir in dem von uns analysierten Patientenkollektiv mittels Multivarianzanalyse die Bedeutung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren für eine beschleunigte Regerenation der Neutrophilen ebenfalls nachweisen, unabhängig davon, ob PBPC oder KMSC als ASCR gegeben worden waren 4,8,46,76. Allerdings war der Effekt von G-CSF und GM-CSF erwartungsgemäss auf diese Leukopoese und Granulopoese beschränkt und beeinflusste die Regeneration der Thrombopoese nicht. In dieser Analyse zeigte sich dagegen der Einsatz von PBPC als signifikante und bei multivariater Testung unabhängige Einflussgrösse auf eine frühe Rekonstitution sowohl der Leukopoese, der Granulopoese und der Thrombopoese.

4.4 Identifikation von Prognosefaktoren für das Therapieansprechen
nach HDCT

Die sehr unterschiedlichen Patientenkollektive, die in den initialen Phase I/II Studien an verschiedenen Zentren eingeschlossen wurden, die unterschiedlichen klinischen Definitionen für Cisplatinsensitivität und Therapieansprechen und die unterschiedliche Arten der Applikation einer HDCT erschwerten die exakte Beschreibung des Stellenwertes des Verfahrens 50,81. Es wurde auch zunehmend bedeutsamer, eine HDCT vor allem bei denjenigen Patienten einzusetzen, die erwartungsgemäss von einer Therapieintensivierung am meisten profitieren würden. Weiterhin war es offensichtlich, dass es nur möglich sein würde, unterschiedliche Strategien der Applikation einer HDCT vergleichen zu können, wenn für eine solche Analyse hinsichtlich ihrer Prognosefaktoren einheitliche Patientenkollektive zur Verfügung stünden 5,6,27,81.

Fünf klinische Prognosefaktoren konnten mittels multivariater Analyse identifziert werden. Um die klinische Anwendbarkeit dieser Prognosefaktoren zu erleichtern, wurden diesen Prognosefaktoren Scorewerte zugeordnet, je nach deren, in der Multivarianzanalyse ermittelten Stärke. Durch einfache Addition dieser Scorewerte gelang es schliesslich, Patientenkollektive mit guter, intermediärer und schlechter Prognose für einen Therapieerfolg nach HDCT zu identifizieren, die sich sowohl hinsichtlich ihrer Ansprechraten als auch auch hinsichtlich ihres ereignisfreien Überlebens und ihres Gesamtüberlebens voneinander signifikant unterschieden. Besonders für eine kleine Gruppe von Patienten mit schlechter Prognose konnte gezeigt werden, dass mit Vorliegen mehrerer ungünstiger

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4.5 "Matched-pair" Analyse zur Untersuchung des Stellenwertes der
HDCT im ersten Salvagetherapieversuch

Während der Nutzen einer HDCT im zweiten und nachfolgenden Salvagetherapieversuch gut belegt ist, ist der Stellenwert des Verfahrens im ersten Salvagetherapieversuch umstritten 5,19,65. Auch mit CDCT können im ersten Salvagetherapieversuch noch dauerhafte Remissionen, nach einer neueren Untersuchung bei bis zu 24% cisplatinsensitiver Patienten erreicht werden 53. Auf die Problematik der heterogenen Patientenkollektive in verschiedenen Therapiestudien und die Bedeutung von Prognosefaktoren für das Therapieansprechen auf hochdosierte Salvagetherapie wurde im Abschnitt 4.4. bereits eingegangen. Auch für das Therapieansprechen auf konventionell-dosierte Salvagetherapie sind Prognosefaktoren von besonderer Bedeutung 9,10,27.

Nach verschiedenen retrospektiven Analysen scheinen folgende Einflussgrössen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eines Therapieversagens nach konventionell-dosierter Salvagechemotherapie einherzugehen: Nichterreichen einer CR nach Primärtherapie, ein kurzes rezidivfreies Intervall nach Primärtherapie und eine grosse Tumormasse im Rezidiv, gemessen an der radiologischen Ausdehnung oder der Höhe der Tumormarker 9,10,27. Darüberhinaus gibt es gute Hinweise, dass besonders Patienten mit primär mediastinalen, nichtseminomatösen Keimzelltumoren sowohl auf konventionell-dosierte Salvagechemo-therapie als auch auf HDCT schlecht ansprechen, und dass im Rezidiv bei den letztgenannten Patienten kaum Aussicht mehr auf Heilung besteht 6,16,73. Ganz im Gegensatz hierzu scheinen - unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors - Patienten mit reinem Seminom, die nach einer cisplatinhaltigen Therapie rezidivieren, besser auf eine konventionell-dosierte Salvagechemotherapie anzusprechen als Patienten mit nichtseminomatösen Keimzelltumoren 9,10,53. Die Prognosefaktoren für das Therapieansprechen für CDCT und HDCT im ersten Salvagetherapieversuch sind somit weitgehend identisch. Das Wissen um die überragende Bedeutung der Prognosefaktoren und die genaue Kenntnis dieser Einflussgrössen erlaubte erstmals im Rahmen einer "matched-pair" Analyse den direkten Vergleich von konventionell-dosierter und hoch-dosierter Salvagechemotherapie 11.

Die Einschlusskriterien für die "matched-pair" Analyse wurden streng gewählt, um tatsächlich nur diejenigen Patienten zu untersuchen, bei denen die Indikation zur Durchführung einer Salvagetherapie unstrittig war. Aus diesem Grunde wurden Patienten mit Markerplateau nach Primärtherapie nicht in die Analyse aufgenommen, sondern ein unzweideutiger Progress nach Primärtherapie gefordert, der entweder aufgrund ansteigender Tumormarker oder durch eine entsprechende Histologie gesichert sein musste. Weiterhin wurden Patienten mit reinem Seminom und Patienten von der Analyse

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Die Analyse der Patientenkollektive, bzw der Patientenpaare wurde mit verschiedenen Strategien multivariat durchgeführt. Dabei zeigte sich über alle Analysen hinweg jeweils ein eindeutiger und statistisch signifikanter Unterschied zugunsten derjenigen Patienten, die eine HDCT im ersten Salvagetherapieversuch erhalten hatten. Dieser Unterschied war geringer als von retrospektiven Analysen publizierter Phase I/II Daten vermutet, konnte aber sowohl für das ereignisfreie Überleben als auch für das Gesamtüberleben nachgewiesen werden. Der Unterschied zugunsten des frühen Einsatzes einer HDCT im ersten Salvagetherapieversuch lag für das Gesamtüberleben in einer Grössenordnung von 9% - 11% und für das ereignisfreie Überleben in einer Grössenordnung von 6% - 12%. Diese Zahlenwerte ermöglichen erstmals unter weitestgehender Berücksichtigung bekannter Prognosefaktoren einen Vergleich von CDCT und HDCT im ersten Salvagetherapieversuch und erlauben erstmals, den möglichen Nutzen einer HDCT in dieser Situation realistisch einzuschätzen. Dennoch stellt auch eine "matched-pair" Analyse eine retrospektive Betrachtung dar, die methodisch bedingt Einschränkungen unterworfen ist.

Erstens konnten nur bekannte Prognosefaktoren berücksichtigt werden. Diese Einschränkung betrifft jedes "matched-pair" Verfahren gleichermassen und schänkt deren Aussagekraft gegenüber prospektiven und randomisierten Studien grundsätzlich ein. Zweitens unterschieden sich methodisch bedingt die Behandlungszeiträume der untersuchten Patientenkollektive. Da die HDCT ein relativ "neues" Verfahren darstellte, wurden Patienten mit HDCT im Median sieben Jahre später behandelt als Patienten mit CDCT. Ein Einfluss des Behandlungszeitraumes auf die Ergebnisse der Analyse kann daher nicht ausgeschlossen werden 10. Drittens wurden Patienten mit CDCT an mehr als zehn Zentren in Deutschland und Grossbritannien behandelt, während Patienten mit HDCT ausschliesslich an einem spezialisierten Zentrum in Berlin behandelt wurden. Verzerrungen durch Zentrumseffekte könnten daher das Ergebnis der Analyse beeinflusst haben 34. Obwohl die Ergebnisse der durchgeführten "matched-pair" Analyse aufgrund dieser methodischen Einschränkungen einen prospektiven randomierten Vergleich nicht ersetzen, erlaubt diese Analyse erstmals einen direkten Vergleich von CDCT und HDCT, und ermöglicht erstmals eine realistische Einschätzung des Nutzens einer HDCT vornehmen zu können. Diese gewonnenen Zahlenwerte sind zur Abschätzung der zu erwartenden Power laufender Studien zur Salvagetherapie und zur Planung neuer Therapiekonzepte gleichermassen bedeutsam.

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