Beyer, Jörg : Hochdosischemotherapie bei Patienten mit rezidivierten und refraktären Keimzelltumoren Etablierung und Optimierung eines neuen Therapieverfahrens

Aus der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Campus Virchow-Klinikum
Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Dieter Huhn
Medizinische Fakultät Charité der
Humboldt-Universität zu Berlin


Habilitationsschrift
Hochdosischemotherapie bei Patienten mit rezidivierten und refraktären Keimzelltumoren
Etablierung und Optimierung eines neuen Therapieverfahrens

Der Medizinischen Fakultät
Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

zur Erlangung der venia legendi

vorgelegt von Dr. med. Jörg Beyer

Berlin 1999

Zusammenfassung

Rezidivierte und refraktäre Hodentumoren waren bis zu Beginn der 80er Jahre nur selten kurativ behandelbar. Mit Einführung der Hochdosischemotherapie in Verbindung mit autologer Stammzellreinfusion, konnte eine kurative Behandlungsoption auch in dieser prognostisch ungünstigen Situation in der Klinik etabliert werden. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Ergebnisse der ersten Phase I/II Studie zur klinischen Etablierung dieses Therapieverfahrens ebenso wie verschiedene nachfolgende Untersuchungen zur Optimierung der Hochdosischemotherapie. Eine "matched-pair" Analyse konnte zumindest im retrospektiven Vergleich, den Nutzen dieses neuen Therapieverfahrens im Vergleich zu einer konventionell-dosierten Behandlung belegen.

Abstract

Until the beginning of the 1980ies relapsed and refractory germ-cell tumors were rarely cured. With the introduction of high-dose chemotherapy in combination with autologous stem cell reinfusion, a curative treatment option could be established in this prognostically unfavorable situation. The present work describes the results from the initial phase I/II studies that established this new treatment as well as the results of several subsequent trials to optimize this new procedure. Finally, the results of a "matched-pair" analysis is presented that demonstrates the superiority of this new treatment as compared to conventional-dose chemotherapy.

Schlagwörter:
Hodentumor, Prognose, Behandlung, Klinische Studien

Keywords:
germ-cell tumor, prognosis, treatment, clinical trial


Seiten: [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteHochdosischemotherapie bei Patienten mit rezidivierten und refraktären Keimzelltumoren Etablierung und Optimierung eines neuen Therapieverfahrens
1 Einleitung
1.1Epidemiologie von Keimzelltumoren
1.2Diagnose, histologische Einteilung und Beurteilung des
Therapieverlaufes
1.3Einteilung der Tumorstadien
1.4Ergebnissse der Primärtherapie
1.5Salvagechemotherapie
1.5.1Definition Salvagechemotherapie und Indikationsstellung
1.5.2Ergebnisse konventionell-dosierter Salvagechemotherapie
1.5.3Prognosefaktoren für die konventionell-dosierte Salvagechemotherapie
1.6Begründung des Einsatzes einer Hochdosischemotherapie als
Salvagebehandlung von Patienten mit rezidivierten und/oder
refraktären Keimzelltumoren
1.7Externe Studien zum Einsatz der Hochdosischemotherapie in der
Salvagebehandlung bei Patienten mit Keimzelltumoren
1.8Eigene Studien
2 Patienten und Methoden
2.1Studienkonzept
2.2Patientenkollektiv
2.2.1Einschlusskriterien
2.2.2Ausschlusskriterien
2.2.3Ausbreitungsdiagnostik und Untersuchungen im Verlauf
2.3Konventionell-dosierte Studientherapie
2.4Hochdosierte Studientherapie
2.4.1HDCT und deren Dosiseskalation
2.4.2Gewinnung hämatopoetischer Progenitorzellen und ASCR
2.4.3Supportive Therapie
2.4.4Behandlung nach HDCT
2.5Beurteilung des Therapieerfolges
2.6Definitionen der Tumorsensitivität und Beurteilung der Nebenwirkungen
2.7Dokumentation und statistische Verfahren
3 Darstellung der Studien und der Studienergebnisse
3.1Phase I/II Studie zur Dosisfindung einer einmaligen HDCT mit
Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid
3.1.1Rationale
3.1.2Patientenkollektiv
3.1.3Ergebnisse
3.1.3.1Dosiseskalation und Bestimmung der maximal tolerablen Dosierungen im
Rahmen der HDCT
3.1.3.2Therapieansprechen auf HDCT in der ersten Phase I/II Studie
3.2Langzeitbeobachtungen bei Patienten der initialen Phase I/II Studie
3.2.1Rationale und Patientenkollektiv
3.2.2Langzeitergebnisse
3.2.3Spättoxizitäten
3.3Prospektiver randomisierter Vergleich von KMSC versus PBPC
3.3.1Rationale
3.3.2Patientenkollektiv
3.3.3Ergebnisse
3.4Untersuchung zum Einfluss der Nephrotoxizität auf die hämatopoetische
Regeneration nach ASCR
3.4.1Rationale der Analyse
3.4.2Patientenkollektiv und Methoden
3.4.3Ergebnisse
3.5Untersuchung zum Einfluss von klinischen Prognosefaktoren für das
Therapieergebnis nach HDCT
3.5.1Rationale der Analyse
3.5.2Patientenkollektiv und Methoden
3.5.3Ergebnisse
3.5.3.1Untersuchung der Variablen und Etablierung eines Prognosescores
für das Therapieansprechen nach HDCT
3.5.3.2Prospektive Validierung des Prognosescores für das Therapieergebnis
nach HDCT
3.6"Matched-pair" Analyse der HDCT im Vergleich zu einer alleinigen
konventionell-dosierten Salvagechemotherapie
3.6.1Rationale
3.6.2Patientenkollektiv und Methoden
3.6.3Ergebnis der "matched-pair" Analyse
4 Zusammenfassung der Studienergebnisse und Schlussfolgerungen
4.1Rückblick auf die klinische Etablierung des Konzeptes HDCT
4.2Optimierung der HDCT im Rahmen der Phase I/II Studie
4.2.1Addition von Ifosfamid, Dosiseskalation und Toxizitäten
4.2.2Konsolidierung der Therapieergebnisse nach HDCT und Nachbeobachtung
4.3Verbesserung der supportiven Therapie
4.4Identifikation von Prognosefaktoren für das Therapieansprechen
nach HDCT
4.5"Matched-pair" Analyse zur Untersuchung des Stellenwertes der
HDCT im ersten Salvagetherapieversuch
5 Abschliessende Zusammenfassung
Abkürzungsverzeichnis Häufig verwendete Abkürzungen
Bibliographie Literatur
Danksagung
Lebenslauf

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Klassifikation nach "IGCCCG" in den metastastasierten Tumorstadien > IIB
nach der "Lugano Klassifikation" 41.
Tabelle 2: Ergebnisse verschiedener Salvagechemotherapie-Schemata bei refraktären oder rezidivierten Patienten.
Tabelle 3: Medikamentenkombinationen konventionell-dosierter Salvagechemotherapie.
Tabelle 4: Kumulative Ergebnisse einer Intensivierung der Salvagechemotherapie mittels HDCT.
Tabelle 5: Untersuchungen bei Studienbeginn und im Studienverlauf.
Tabelle 6: Patientencharakteristika vor Beginn der konventionell-dosierten Studientherapie.
Tabelle 7: Dosiseskalationsstufen der initialen Phase I/II Studie.
Tabelle 8: Renale Nebenwirkungen und Dialysepflichtigkeit.
Tabelle 9: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad III° und IV° nach der modifizierten WHO Klassifikation 82.
Tabelle 10: Persistierende Nebenwirkungen nach HDCT bei 28 Langzeitüberlebenden.
Tabelle 11: Zellzahlen des ASCR bei Patienten mit KMSC versus PBPC.
Tabelle 12: Klinischer Verlauf bei Patienten mit KMSC im Vergleich zu Patienten mit PBPC als ASCR.
Tabelle 13: Klinischer Verlauf bei Patienten mit und ohne akuter Nephrotoxizität nach HDCT.
Tabelle 14: Multivariate Untersuchung der drei wichtigsten Einflussgrössen auf die hämatopoetische Regeneration nach HDCT und ASCR.
Tabelle 15: Patientencharakteristika und Therapieansprechen nach HDCT bei 283 Patienten aus den USA, Frankreich, Österreich und Deutschland.
siehe

38

(Fortsetzung Tabelle 15)
Tabelle 16: Einflussgrössen mit multivariat nachgewiesener statistischer Signifikanz auf das Überleben nach HDCT.
Tabelle 17: Faktoren zur Identifikation der Patientenpaare bei der "matched-pair" Analyse.
Tabelle 18: Verteilung bekannter Prognosefaktoren für das Therapieansprechen auf Salvagechemotherapie bei Patienten mit zumindest vier identischen Faktoren.
Tabelle 19: Ergebnisse der "matched-pair" Analysen in Bezug auf das Gesamtüberleben.
Tabelle 20: Ergebnisse der "matched-pair" Analysen in Bezug auf das ereignisfreie Überleben.

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Einteilung des Tumorstadiums nach der "Lugano Klassifikation"
(nach Referenz 24).
Abbildung 2: Schematische Darstellung des Behandlungskonzeptes.
Abbildung 3: Applikationsschema der HDCT.
Abbildung 4: Gesamtüberleben bei 74 Patienten und ereignisfreies Überleben bei 68 Patienten der initialen Phase I/II Studie.
Abbildung 5: Gesamtüberleben bei 74 Patienten der intialen Phase I/II Studie in zwei unterschiedlich langen Nachbeobachtungszeiträumen.
Abbildung 6: Ereignisfreies Überleben bei 68 Patienten der intialen Phase I/II Studie, die zum Zeitpunkt der initialen Auswertung für das Therapieansprechen auswertbar waren.
Abbildung 7: Regeneration der Leukopoese nach ASCR. Dargestellt ist die Zeit bis zum Erreichen von Leukozytenzahlen > 1000 /µl im peripheren Blut bei Patienten mit KMSC ( ) im Vergleich zu Patienten mit PBPC ( ) als ASCR.
Abbildung 8: Regeneration der Thrombopoese nach ASCR. Dargestellt ist die Zeit bis
zum Erreichen von Thrombozytenzahlen > 20 000 /µl im peripheren Blut ohne Substitution bei Patienten mit KMSC ( ) im Vergleich zu Patienten mit PBPC ( ) als ASCR.
Abbildung 9: Gesamtüberleben bei 23 Patienten mit KMSC ( • ) im Vergleich zu 24 Patienten mit PBPC ( O ) als ASCR.
Abbildung 10: Nach der Cockroft Formel 21 berechnete Kreatininclearance bei 43 Patienten mit akuter Nephrotoxizität ( • ) und 107 Patienten ohne akuter Nephrotoxizität( O ) nach HDCT.
Abbildung 11: Gesamtüberleben nach HDCT in den Patientenkategorien "günstige Prognose" (Scorewert = 0), "intermediäre Prognose" (Scorewert = 1 oder 2) und "schlechte Prognose" (Scorewert > 2).
Abbildung 12: Gesamtüberleben von Patienten je nach Prognosescore für das Therapie- ergebnis nach HDCT bei 104 Patienten der retrospektiven Metaanalyse im Vergleich zu 46 prospektiv untersuchten Patienten.
Abbildung 13: Gesamtüberleben nach Beginn der Salvagechemotherapie bei 55 Patientenpaaren mit mindestens 4 identischen Kriterien:
( ) Patienten mit HDCT, ( ) Patienten mit CDCT.
Abbildung 14: Ereignisfreies Überleben nach Beginn der Salvagechemotherapie bei
55 Patientenpaaren mit mindestens 4 identischen Kriterien:( ) Patienten mit HDCT, ( ) Patienten mit CDCT.Zusammenfassung der Studienergebnisse und Schlussfolgerungen

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Tue Sep 24 16:09:07 2002