Tabellenverzeichnis
nach der "Lugano Klassifikation" 41.
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(Fortsetzung Tabelle 15)| Beyer, Jörg : Hochdosischemotherapie bei Patienten mit rezidivierten und refraktären Keimzelltumoren Etablierung und Optimierung eines neuen Therapieverfahrens |
Aus der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Campus Virchow-Klinikum
Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Dieter Huhn
Medizinische Fakultät Charité der
Humboldt-Universität zu Berlin
Der Medizinischen Fakultät
Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
zur Erlangung der venia legendi
Berlin 1999
Rezidivierte und refraktäre Hodentumoren waren bis zu Beginn der 80er Jahre nur selten kurativ behandelbar. Mit Einführung der Hochdosischemotherapie in Verbindung mit autologer Stammzellreinfusion, konnte eine kurative Behandlungsoption auch in dieser prognostisch ungünstigen Situation in der Klinik etabliert werden. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Ergebnisse der ersten Phase I/II Studie zur klinischen Etablierung dieses Therapieverfahrens ebenso wie verschiedene nachfolgende Untersuchungen zur Optimierung der Hochdosischemotherapie. Eine "matched-pair" Analyse konnte zumindest im retrospektiven Vergleich, den Nutzen dieses neuen Therapieverfahrens im Vergleich zu einer konventionell-dosierten Behandlung belegen.
Until the beginning of the 1980ies relapsed and refractory germ-cell tumors were rarely cured. With the introduction of high-dose chemotherapy in combination with autologous stem cell reinfusion, a curative treatment option could be established in this prognostically unfavorable situation. The present work describes the results from the initial phase I/II studies that established this new treatment as well as the results of several subsequent trials to optimize this new procedure. Finally, the results of a "matched-pair" analysis is presented that demonstrates the superiority of this new treatment as compared to conventional-dose chemotherapy.
Schlagwörter:
Hodentumor, Prognose, Behandlung, Klinische Studien
Keywords:
germ-cell tumor, prognosis, treatment, clinical trial
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Inhaltsverzeichnis | |
| Titelseite | Hochdosischemotherapie bei Patienten mit rezidivierten und refraktären Keimzelltumoren Etablierung und Optimierung eines neuen Therapieverfahrens |
| 1 | Einleitung |
| 1.1 | Epidemiologie von Keimzelltumoren |
| 1.2 | Diagnose, histologische Einteilung und Beurteilung des Therapieverlaufes |
| 1.3 | Einteilung der Tumorstadien |
| 1.4 | Ergebnissse der Primärtherapie |
| 1.5 | Salvagechemotherapie |
| 1.5.1 | Definition Salvagechemotherapie und Indikationsstellung |
| 1.5.2 | Ergebnisse konventionell-dosierter Salvagechemotherapie |
| 1.5.3 | Prognosefaktoren für die konventionell-dosierte Salvagechemotherapie |
| 1.6 | Begründung des Einsatzes einer Hochdosischemotherapie als Salvagebehandlung von Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Keimzelltumoren |
| 1.7 | Externe Studien zum Einsatz der Hochdosischemotherapie in der Salvagebehandlung bei Patienten mit Keimzelltumoren |
| 1.8 | Eigene Studien |
| 2 | Patienten und Methoden |
| 2.1 | Studienkonzept |
| 2.2 | Patientenkollektiv |
| 2.2.1 | Einschlusskriterien |
| 2.2.2 | Ausschlusskriterien |
| 2.2.3 | Ausbreitungsdiagnostik und Untersuchungen im Verlauf |
| 2.3 | Konventionell-dosierte Studientherapie |
| 2.4 | Hochdosierte Studientherapie |
| 2.4.1 | HDCT und deren Dosiseskalation |
| 2.4.2 | Gewinnung hämatopoetischer Progenitorzellen und ASCR |
| 2.4.3 | Supportive Therapie |
| 2.4.4 | Behandlung nach HDCT |
| 2.5 | Beurteilung des Therapieerfolges |
| 2.6 | Definitionen der Tumorsensitivität und Beurteilung der Nebenwirkungen |
| 2.7 | Dokumentation und statistische Verfahren |
| 3 | Darstellung der Studien und der Studienergebnisse |
| 3.1 | Phase I/II Studie zur Dosisfindung einer einmaligen HDCT mit Carboplatin, Etoposid und Ifosfamid |
| 3.1.1 | Rationale |
| 3.1.2 | Patientenkollektiv |
| 3.1.3 | Ergebnisse |
| 3.1.3.1 | Dosiseskalation und Bestimmung der maximal tolerablen Dosierungen im Rahmen der HDCT |
| 3.1.3.2 | Therapieansprechen auf HDCT in der ersten Phase I/II Studie |
| 3.2 | Langzeitbeobachtungen bei Patienten der initialen Phase I/II Studie |
| 3.2.1 | Rationale und Patientenkollektiv |
| 3.2.2 | Langzeitergebnisse |
| 3.2.3 | Spättoxizitäten |
| 3.3 | Prospektiver randomisierter Vergleich von KMSC versus PBPC |
| 3.3.1 | Rationale |
| 3.3.2 | Patientenkollektiv |
| 3.3.3 | Ergebnisse |
| 3.4 | Untersuchung zum Einfluss der Nephrotoxizität auf die hämatopoetische Regeneration nach ASCR |
| 3.4.1 | Rationale der Analyse |
| 3.4.2 | Patientenkollektiv und Methoden |
| 3.4.3 | Ergebnisse |
| 3.5 | Untersuchung zum Einfluss von klinischen Prognosefaktoren für das Therapieergebnis nach HDCT |
| 3.5.1 | Rationale der Analyse |
| 3.5.2 | Patientenkollektiv und Methoden |
| 3.5.3 | Ergebnisse |
| 3.5.3.1 | Untersuchung der Variablen und Etablierung eines Prognosescores für das Therapieansprechen nach HDCT |
| 3.5.3.2 | Prospektive Validierung des Prognosescores für das Therapieergebnis nach HDCT |
| 3.6 | "Matched-pair" Analyse der HDCT im Vergleich zu einer alleinigen konventionell-dosierten Salvagechemotherapie |
| 3.6.1 | Rationale |
| 3.6.2 | Patientenkollektiv und Methoden |
| 3.6.3 | Ergebnis der "matched-pair" Analyse |
| 4 | Zusammenfassung der Studienergebnisse und Schlussfolgerungen |
| 4.1 | Rückblick auf die klinische Etablierung des Konzeptes HDCT |
| 4.2 | Optimierung der HDCT im Rahmen der Phase I/II Studie |
| 4.2.1 | Addition von Ifosfamid, Dosiseskalation und Toxizitäten |
| 4.2.2 | Konsolidierung der Therapieergebnisse nach HDCT und Nachbeobachtung |
| 4.3 | Verbesserung der supportiven Therapie |
| 4.4 | Identifikation von Prognosefaktoren für das Therapieansprechen nach HDCT |
| 4.5 | "Matched-pair" Analyse zur Untersuchung des Stellenwertes der HDCT im ersten Salvagetherapieversuch |
| 5 | Abschliessende Zusammenfassung |
| Abkürzungsverzeichnis | Häufig verwendete Abkürzungen |
| Bibliographie | Literatur |
| Danksagung | |
| Lebenslauf | |
Tabellenverzeichnis | |
| Tabelle 1: | Klassifikation nach "IGCCCG" in den metastastasierten Tumorstadien > IIB nach der "Lugano Klassifikation" 41. |
| Tabelle 2: | Ergebnisse verschiedener Salvagechemotherapie-Schemata bei refraktären oder rezidivierten Patienten. |
| Tabelle 3: | Medikamentenkombinationen konventionell-dosierter Salvagechemotherapie. |
| Tabelle 4: | Kumulative Ergebnisse einer Intensivierung der Salvagechemotherapie mittels HDCT. |
| Tabelle 5: | Untersuchungen bei Studienbeginn und im Studienverlauf. |
| Tabelle 6: | Patientencharakteristika vor Beginn der konventionell-dosierten Studientherapie. |
| Tabelle 7: | Dosiseskalationsstufen der initialen Phase I/II Studie. |
| Tabelle 8: | Renale Nebenwirkungen und Dialysepflichtigkeit. |
| Tabelle 9: | Nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad III° und IV° nach der modifizierten WHO Klassifikation 82. |
| Tabelle 10: | Persistierende Nebenwirkungen nach HDCT bei 28 Langzeitüberlebenden. |
| Tabelle 11: | Zellzahlen des ASCR bei Patienten mit KMSC versus PBPC. |
| Tabelle 12: | Klinischer Verlauf bei Patienten mit KMSC im Vergleich zu Patienten mit PBPC als ASCR. |
| Tabelle 13: | Klinischer Verlauf bei Patienten mit und ohne akuter Nephrotoxizität nach HDCT. |
| Tabelle 14: | Multivariate Untersuchung der drei wichtigsten Einflussgrössen auf die hämatopoetische Regeneration nach HDCT und ASCR. |
| Tabelle 15: | Patientencharakteristika und Therapieansprechen nach HDCT bei 283 Patienten aus den USA, Frankreich, Österreich und Deutschland. |
| 38 (Fortsetzung Tabelle 15) |
| Tabelle 16: | Einflussgrössen mit multivariat nachgewiesener statistischer Signifikanz auf das Überleben nach HDCT. |
| Tabelle 17: | Faktoren zur Identifikation der Patientenpaare bei der "matched-pair" Analyse. |
| Tabelle 18: | Verteilung bekannter Prognosefaktoren für das Therapieansprechen auf Salvagechemotherapie bei Patienten mit zumindest vier identischen Faktoren. |
| Tabelle 19: | Ergebnisse der "matched-pair" Analysen in Bezug auf das Gesamtüberleben. |
| Tabelle 20: | Ergebnisse der "matched-pair" Analysen in Bezug auf das ereignisfreie Überleben. |
Abbildungsverzeichnis | |
| Abbildung 1: | Einteilung des Tumorstadiums nach der "Lugano Klassifikation" (nach Referenz 24). |
| Abbildung 2: | Schematische Darstellung des Behandlungskonzeptes. |
| Abbildung 3: | Applikationsschema der HDCT. |
| Abbildung 4: | Gesamtüberleben bei 74 Patienten und ereignisfreies Überleben bei 68 Patienten der initialen Phase I/II Studie. |
| Abbildung 5: | Gesamtüberleben bei 74 Patienten der intialen Phase I/II Studie in zwei unterschiedlich langen Nachbeobachtungszeiträumen. |
| Abbildung 6: | Ereignisfreies Überleben bei 68 Patienten der intialen Phase I/II Studie, die zum Zeitpunkt der initialen Auswertung für das Therapieansprechen auswertbar waren. |
| Abbildung 7: | Regeneration der Leukopoese nach ASCR. Dargestellt ist die Zeit bis zum Erreichen von Leukozytenzahlen > 1000 /µl im peripheren Blut bei Patienten mit KMSC ( ) im Vergleich zu Patienten mit PBPC ( ) als ASCR. |
| Abbildung 8: | Regeneration der Thrombopoese nach ASCR. Dargestellt ist die Zeit bis zum Erreichen von Thrombozytenzahlen > 20 000 /µl im peripheren Blut ohne Substitution bei Patienten mit KMSC ( ) im Vergleich zu Patienten mit PBPC ( ) als ASCR. |
| Abbildung 9: | Gesamtüberleben bei 23 Patienten mit KMSC ( • ) im Vergleich zu 24 Patienten mit PBPC ( O ) als ASCR. |
| Abbildung 10: | Nach der Cockroft Formel 21 berechnete Kreatininclearance bei 43 Patienten mit akuter Nephrotoxizität ( • ) und 107 Patienten ohne akuter Nephrotoxizität( O ) nach HDCT. |
| Abbildung 11: | Gesamtüberleben nach HDCT in den Patientenkategorien "günstige Prognose" (Scorewert = 0), "intermediäre Prognose" (Scorewert = 1 oder 2) und "schlechte Prognose" (Scorewert > 2). |
| Abbildung 12: | Gesamtüberleben von Patienten je nach Prognosescore für das Therapie- ergebnis nach HDCT bei 104 Patienten der retrospektiven Metaanalyse im Vergleich zu 46 prospektiv untersuchten Patienten. |
| Abbildung 13: | Gesamtüberleben nach Beginn der Salvagechemotherapie bei 55 Patientenpaaren mit mindestens 4 identischen Kriterien: ( ) Patienten mit HDCT, ( ) Patienten mit CDCT. |
| Abbildung 14: | Ereignisfreies Überleben nach Beginn der Salvagechemotherapie bei 55 Patientenpaaren mit mindestens 4 identischen Kriterien:( ) Patienten mit HDCT, ( ) Patienten mit CDCT.Zusammenfassung der Studienergebnisse und Schlussfolgerungen |
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HTML - Version erstellt am: Tue Sep 24 16:09:07 2002 |