Blohmer, Dr. Jens-Uwe: Kontrastmittel-Videodensitometrie und Automatisierte Mikroskop-Bildanalyse zur Messung der Durchblutung und Vaskularisation von Mammakarzinomen

32

Kapitel 4. Ergebnisse

4.1. Farbdopplersonographie (CD)

4.1.1. Differentialdiagnose und Farbdopplersonographie (aus Blohmer et al. 1999 (39))

Anzahl der erkennbaren Blutflüsse (pulsierende Pixelflächen)
Bei 10 der 78 Patientinnen mit einem Mammakarzinom, die in diese Studie aufgenommen werden konnten, wurden mit dem Farbdoppler keine pulsierenden Pixel im sonographischen Herdbefund dargestellt, es war mit dieser Methode keine Tumordurchblutung nachzuweisen. Die Charakteristik dieser Mammakarzinome war: Invasives duktales Karzinom: N=9, invasives lobuläres Karzinom: N=1; pTis: N=1, pT1: N=7, pT2: N=1, pT3: N=1; pN0: N=7, pN1: N=2, pNX: N=1 (pTis); G1: N=2, G2: N=7, G3: N=1.
Bei 14 der in die Studie aufgenommenen 85 Patientinnen mit einem benignen Herdbefund war kein Blutfluß mit dem Farbdoppler im sonographischen Herdbefund darstellbar. Diese Herdbefunde setzten sich aus folgenden histologischen Tumortypen zusammen: Fibroadenome: N=2, eine Form der Mastopathie: N=12.
Bei den Patientinnen mit einem Mammakarzinom war die Anzahl der pulsierenden Pixelflächen signifikant höher als bei denen mit benignen Herdbefunden (p<0,003, Tabelle 9).

Tabelle 9: Anzahl der pulsierenden Pixelflächen (Blutflüsse) in malignen und benignen Herdbefunden

Anzahl der Pixelflächen

Mamma
karzinom

Benigne Herdbefunde

Kein Fluß

10

14

1

16

38

2

29

22

>2

23

11

Lokalisation der pulsierenden Pixelflächen
In dieser Studie wurden bei den Patientinnen mit einem Mammakarzinom die pulsierenden Pixelflächen signifikant häufiger (p<0,0003, Tabelle 10) im Herdbefund als in seiner Peripherie im Vergleich zu den benignen Herdbefunden registriert.

Tabelle 10: Anordnung der pulsierenden Pixelflächen im Herdbefund oder in seiner Peripherie bei Mammakarzinomen und benignen Herdbefunden

Anordnung der Pixelflächen

Mamma-
karzinom

Benigne Herdbefunde

Kein Fluß

10

14

Tumorperipherie

23

53

Herdbefund

45

18

Pixelklassen
Pixelklasse I: Da es kaum möglich ist, bei einzelnen Farbpixeln zwischen Tumordurchblutung und Artefakten (Atmung der Patientin, Geräterauschen) zu unterscheiden, wurden in diese Gruppe auch die Patientinnen aufgenommen, in deren Herdbefund sich kein Blutfluß (N=24) darstellen ließ. Von den insgesamt 27 Patientinnen in dieser Gruppe der Pixelklasse I hatten 12 ein Mammakarzinom (insgesamt: N=78) und 15 einen benignen Herdbefund (insgesamt: N=85). Damit war diese Pixelklasse in beiden Gruppen gleich verteilt.
Pixelklasse II: Diese Pixelklasse war typisch für benigne Herdbefunde der Mamma. 40 der Patientinnen in dieser Pixelklasse hatten einen benignen Herdbefund, 11 ein Mammakarzinom.
Pixelklasse III: Signifikant häufiger (p<0,0002) wurde diese Pixelklasse bei Mammakarzinomen


33

(N=55/78) registriert im Vergleich zu benignen Herdbefunden (N=30/85, Tabelle 11).

Tabelle 11: Farbpixelklassen bei benignen und malignen Herdbefunden der Mamma

Pixelklasse

Mamma-karzinom

Benigner
Herdbefund

Keine Pixel + Klasse I

12

15

Klasse II

11

40

Klasse III

55

30

Mediane maximale systolische Geschwindigkeit (Vmax) und Resistance Index (RI)
Die mediane Vmax war in den Karzinomgefäßen signifikant (p<0,02) höher (median 17,6 cm) als bei den benignen Herdbefunden (median 13,9 cm/s, Tabelle 12). Bei den benignen Läsionen lag die Range der Vmax in den Tumorgefäßen zwischen 4,2 und 37,8 cm/s, bei Mammakarzinomen zwischen 4,0 und 41,7 cm/s. Die mediane maximale systolische Geschwindigkeit der Blutgefäße im Spiegelbild-Quadranten der kontralateralen, nicht erkrankten Brust unterschied sich nicht zwischen den beiden Gruppen. Dieses Ergebnis ist für die Bestimmung der kriteriumsbezogenen (Vmax) Validität und die folgende Analyse wichtig.
Bei den Patientinnen mit einem Mammakarzinom war die Vmax in den Tumorgefäßen signifikant (p<0.0003) höher als in denen des Spiegelbild-Quadranten der kontralateralen Brust. Bei den Patientinnen mit einem benignen Herdbefund wurde dieser signifikante Unterschied nicht registriert.

Tabelle 12: Mediane maximale systolische Geschwindigkeit (in cm/s mit Angabe der Range) von malignen und benignen Herdbefunden in den Gefäßen des Herdbefundes und des Spiegelbild-Quadranten der kontralateralen Brust

 

Herdbefund
(Range)

Kontralaterale Brust

(interqartäre Range)

Mamma-karzinom

17,6
(4,0 ... 41,7)

12,8
(2,8 ... 25,3)

Benigne Herdbefunde

13,9
(4,2 ... 37,8)

13,6
(4,1 ... 34,6)

Der RI als Maß für den peripheren Widerstand im Blutgefäß war innerhalb der Mammakarzinomgefäße signifikant (p<0,05) höher als in den Gefäßen der benignen Herdbefunde (Tabelle 13). In den Gefäßen des Spiegelbild-Quadranten der kontralateralen Brust unterschied sich der RI wiederum nicht signifikant zwischen beiden Patientinnengruppen. Außerdem unterschied sich die Differenz dieses Parameters nicht zwischen den Tumorgefäßen und denen der kontralateralen Brust im Gegensatz zur Vmax.

Tabelle 13: Medianer Resistance Index (RI) und seine Range bei malignen und benignen Herdbefunden in den Gefäßen des Tumors und der kontralateralen Brust

 

Herbefund
(Range)

Kontralaterale Brust (interquartäre Range)

Mammakarzinom

0,72
(0,4 ... 0,96)

0,7
(0,5 ... 0,88)

Benigne Herdbefunde

0,69
(0,48 ... 0,87)

0,69
(0,51 ... 0,87)


34

4.1.2. Prognose und Farbdopplersonographie (aus Blohmer et al. 1998 (130))

Zunächst wurden die Beziehungen zwischen den etablierten Prognosefaktoren untereinander untersucht.
Große Karzinome hatten auch in dieser Untersuchung signifikant häufiger Lymphknotenmetastasen als kleinere Mammakarzinome (Tabelle 14). Die mediane Karzinomgröße von Patientinnen ohne Lymphknotenmetastasen lag bei 18 mm. Die mediane Karzinomgröße von Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen betrug 22 mm.

Tabelle 14: Tumorgröße und Lymphknotenmetastasierung der 99 untersuchten Mammakarzinome

Tumorgröße

pN0

pN1a

pN1b

pN2-pN3

Gesamt

pTis-pT1

38

3

11

2

54

pT2

10

5

14

2

31

pT3-pT4

3

2

7

2

14

Gesamt

51

10

32

6

99

Beim Grading überwogen mittelgradig differenzierte Mammakarzinome (51/99). Die pT2-Karzinome waren signifikant häufiger gering differenziert (G3) als die pT1-Karzinome. Von den pT1-Karzinomen waren 13% gering differenziert (G3), von den pT2-Karzinomen 23% und von den pT3/pT4-Karzinomen 36%. Lymphknotenpositive Mammakarzinome waren in dieser Untersuchung signifikant häufiger geringer differenziert als die lymphknotennegativen (pN0 und G2-3: 65%, pN1 und G2-3: 86%).
Beim Östrogen- und dem Progesteronrezeptorstatus gab es bei der Tumorgröße, dem Lymphknotenstatus und der Tumordifferenzierung keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Stadien in dieser Patientinnengruppe.

4.1.2.1. Tumorgröße (pT) und Farbdopplersonographie

Maximale systolische Geschwindigkeit und Resistance Index
Die verschiedenen Tumorgrößen (3 Gruppen: pTis/pT1a, pT2, pT3/pT4) unterschieden sich hinsichtlich der medianen maximalen systolischen Geschwindigkeiten nicht signifikant voneinander. Eine Tendenz zu höheren Geschwindigkeiten mit zunehmender Tumorgröße war jedoch festzustellen (Tabelle 15). Ebenso gab es in der Höhe des peripheren Widerstandes in den Gefäßen der Mammakarzinome keinen signifikanten Unterschied zwischen den Tumorgrößen aber eine tendenzielle Zunahme des medianen Resistance Index mit steigender Tumorgröße (Tabelle 15).
Anzahl der erkennbaren Blutflüsse (pulsierende Pixelflächen)
Beim Vergleich der Anzahl der Pixelflächen innerhalb der drei pT-Gruppen (pTis/pT1, pT2 und pT3/pT4) bestand ein schwach signifikanter Unterschied zwischen diesen Gruppen (p=0,048). Mit zunehmender Tumorgröße nahm also die Anzahl der darstellbaren pulsierenden Pixelflächen im Herdbefund signifikant zu. Im getrennten Vergleich zwischen nur jeweils 2 Gruppen ließ sich dieser signifikante Unterschied nur zwischen pT1 und pT3 erkennen: (pT1 / pT2: p=0,14; pT1 / pT3: p=0,03; pT2 / pT3: p=0,12) (Tabelle 15).
Lokalisation der pulsierenden Pixelflächen
In kleinen Karzinomen (pT1) wurden die Pixelflächen gleich häufig in der Peripherie des sonographisch dargestellten Karzinoms wie in der Tumorfläche beobachtet. Im Gegensatz dazu zeigten die Karzinome im Stadium pT3 in 73% der Fälle die Pixelflächen nur in der Tumorfläche. Trotzdem konnte in dieser Untersuchung kein signifikanter Unterschied in der Anordnung der Pixelflächen zwischen den Tumorgrößen festgestellt werden (Tabelle 15).

Pixelklassen
Zwischen den verschiedenen Karzinomgrößen bestand hinsichtlich der Pixelklassen I bis III in dieser Untersuchung kein signifikanter Unterschied (Tabelle 15). Von der Tumorgröße hing es also nicht ab, ob und wie viele pulsierende Pixelflächen erkannt werden konnten. Die Bedeutung dieser Aussage wird beim Lesen des nächsten Abschnittes zum Zusammenhang zwischen den Pixelklassen und der Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen erkennbar.


35

Tabelle 15: Verschiedene Parameter der Farbdopplersonographie und Tumorgröße

CD-Parameter

pT1s-pT1

pT2

pT3-4

Mediane Vmax (cm/s)

18,7

23,7

25,3

Medianer RI

0,7

0,75

0,8

1 und mehr Pixelflächen

31/40++

25/26+

10/11+

Keine Pixelfäche

7/40+

1/26

1/11

Pixelflächen in Tumor-
fläche

15/40

14/26

8/11

Pixelfächen in Tumor-
peripherie

14/40

14/26

2/11

Pixelklasse I

9/40

1/26

1/11

Pixelklasse II und III

31/40

25/26t

10/1

+ p<0,05

4.1.2.2. Lymphknotenmetastasierung (pN) und Farbdopplersonographie

Maximale systolische Geschwindigkeit und Resistance Index
Zwischen den lymphknotenpositiven (pN1) und lymphknotennegativen (pN0) Mammakarzinomen in dieser Untersuchung bestand hinsichtlich der medianen maximalen systolischen Geschwindigkeit und des medianen RI kein signifikanter Unterschied. Die genauen Werte für jede Gruppe der Lymphknotenmetastasierung (pN0 - pN3) sind in Tabelle 16 aufgeführt. Zusammengefaßt betrug die mediane maximale systolische Geschwindigkeit bei metastatisch befallenen Lymphknoten (pN1a-pN3) 21,8 cm/s und bei nicht befallenen Lymphknoten (pN0) 21,6 cm/s. Der Unterschied war nicht signifikant. In der Höhe des medianen Resistance Index (RI) bestand ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen pN1a-pN3 (RI=0,7) und pN0 (RI=0,72).


36

Tabelle 16: Verschiedene Parameter der Farbdopplersonographie und Lymphknotenmetastasierung

CD-Parameter

pN0

pN1a

pN1

pN2-3

Mediane Vmax (cm/s)

21,6

23

20,9

23,4

Medianer RI

0,72

0,73

0,74

0,63

1 und mehr Pixelflächen

24/34+

9/10+

21/25+

4/5+

Keine Pixelfäche

7/34+

0/10+

2/25+

0/5+

Pixelflächen in Tumor-
fläche

11/34

8/10

13/25

3/5

Pixelfächen in Tumor-
peripherie

12/34

1/10

8/25

1/5

Pixelklasse I

9/34+

0/10+

2/25+

0/5+

Pixelklasse II und III

25/34+

10/10+

23/25+

5/5+

+ p< 0,05

Anzahl der darstellbaren Blutflüsse (pulsierende Pixelflächen)
Es bestand nur ein schwach signifikanter Unterschied zwischen lymphknotenpositiven (pN1a-pN3) und -negativen (pN0) Patientinnen hinsichtlich der Anzahl der mit der CD darstellbaren Blutflüsse in einer Ebene (Tabelle 16).
Anordnung der Pixelflächen im sonographisch darstellbaren Mammakarzinom
Aus der Lokalisation des darstellbaren Blutflusses (Tumorperipherie oder -fläche) konnte nicht präoperativ auf eine Lymphknotenmetastasierung geschlossen werden. Es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen lymphknotenpositiven und -negativen Patientinnen hinsichtlich der Anordnung der pulsierenden Pixelflächen im sonographischen Herdbefund (Tabelle 16).
Pixelklassen
Es fanden sich bei 18% der Patientinnen mit der Klasse I Lymphknotenmetastasen, jedoch bei 54% der Patientinnen mit Klasse II und bei 63% der Patientinnen mit Klasse III (darunter bei den einzigen Patientinnen mit pN2 und pN3, Tabelle 16). Vergleicht man die Dichte der Durchblutung im Tumorareal (Pixelklassen) bei lymphknotenpositiven Frauen und bei lymphknotennegativen Frauen ohne nähere Differenzierung so stellt man einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen beiden fest (p=0,008, Mann-Whitney-Test für unabhängige Stichproben). 74% der Patientinnen ohne Lymphknotenmetastasen wiesen die Pixelklassen II und III auf gegenüber von 95% der Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen. Der getrennte Vergleich von jeweils nur zwei verschiedenen Durchblutungsklassen miteinander zeigt, daß der eigentliche Unterschied zwischen der Gruppe mit fehlendem Blutfluß/einzelnen Farbpixeln (mögliche Artefakte), also Klasse I, und der Gruppe mit reichlich nachweisbarem Blutfluß, Klasse III, besteht (p=0,006), nicht beim Vergleich der Klasse I mit der Klasse II (p=0,18) und auch nicht beim Vergleich der Klasse II mit der Klasse III (p=0,27) (Abbildungen 3 bis 5).

4.1.2.3. Histologisches Grading (G) und Farbdopplersonographie

Maximale systolische Geschwindigkeit und Resistance Index
Zwischen den histologischen Differenzierungsgraden der untersuchten Mammakarzinome bestanden in bezug auf die gemessene maximale Geschwindigkeit signifikante Unterschiede. Die mediane maximale systolische Geschwindigkeit nahm mit abnehmender Differenzierung des Mammakarzinoms


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zu (p=0,003). Die Höhe des peripheren Widerstandes, hier des medianen Resistance Index, unterschied sich nicht signifikant zwischen den Differenzierungsgraden des Mammakarzinoms (Tabelle 17).

Tabelle 17: Verschiedene Parameter der Farbdopplersonographie und histologisches Grading

CD-Parameter

G1

G2

G3

Mediane Vmax (cm/s)

14,7++

19,6++

35,5++

Medianer RI

0,7

0,72

0,76

1 und mehr Pixelflächen

3/15

7/43

1/15

Keine Pixelfäche

12/15

36/43

10/15

Pixelflächen in Tumor-
fläche

4/15

25/43

7/15

Pixelfächen in Tumor-
peripherie

8/15

10/43

3/15

Pixelklasse I

3/15

7/43

1/15

Pixelklasse II und III

12/15

36/43

14/15

++ p<0,005

Anzahl der darstellbaren Blutflüsse (pulsierende Pixelflächen)
Es wurden in dieser Untersuchung keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Differenzierungsgraden hinsichtlich des Merkmals „Blutfluß“ bzw. „pulsierende Farbpixel sichtbar oder nicht sichtbar“ festgestellt (Tabelle 17).
Anordnung der Pixelflächen im sonographisch darstellbaren Mammakarzinom
Die Anordnung der Pixelflächen in der Tumorfläche oder -peripherie zeigte keine signifikanten Unterschiede in bezug auf das Grading der untersuchten Mammakarzinome. In der Tendenz waren die Karzinome gering differenziert, bei denen die Pixelflächen in der Tumorfläche mit der CD nachweisbar waren (Tabelle 17).
Pixelklassen
Auch bei der Zuordnung der Pixelklassen I bis III wurden bei den untersuchten Patientinnen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Differenzierungsgraden 1 bis 3 erkannt. Der Großteil der untersuchten Karzinome war jedoch auch mittelgradig differenziert (G2: N=43) (Tabelle 17).
Östrogen- und Progesteronrezeptoren und Farbdopplersonographie
Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den rezeptorpositiven und - negativen (Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus wurden getrennt untersucht.) Mammakarzinomen bezüglich der medianen maximalen systolischen Geschwindigkeit, des RI, der Anzahl der pulsierenden Pixelflächen, der Lokalisation dieser Pixelflächen und bezüglich der Pixelklassen.

4.1.3. Vergleich der Farbdopplersonographie mit der Magnetresonanztomographie (MRT) in der Differentialdiagnose

Zunächst wurde untersucht ob die MRT in der Lage ist, zwischen malignen (27 Patientinnen) und benignen Herdbefunden (10 Patientinnen) in dieser Untersuchung zu unterscheiden. Dazu wurden die quantitativen Parameter der Signalintensitäts-Zeitkurven ausgewertet (Tabelle 18) und graphisch mit der Kennzeichnung von Mittelwert und Streuung dargestellt (Abbildung 10).

Abbildung 10: Graphische Darstellung der Mittelwerte und Streuung (95% Confidence Intervall) der relativen Signalintensitätszunahme (Postrel) über die Zeit (1 entspricht 75 Sekunden usw.) nach Inje


38

ktion des MRT-Kontrastmittels Gd-DTPA (Digi 0: Benigne Befundem, Digi 1: Mammakarzinome)

Tabelle 18: Mittelwerte und Standardabweichung der absoluten MRT-Signalintensität der malignen und benignen Herdbefunde vor (Prä KM) und nach (Post KM) Gabe des Kontrastmittels Gd-DTPA (KM)

Herdbefund

Prä KM

1. Post KM

2. Post KM

3. Post KM

4. Post KM

Mammakarzinom

41,9±20

123±53,4

138,9±54,8

134,5±66,3

127,5±61,3

Benigne Läsionen

38,7±18,1

36,7±16,7

80,3±21,6

82,3±23

82±26,2

Bei malignen und benignen Herdbefunden stiegen die absoluten Signalintensitäten nach Kontrastmittelgabe an. Die Steilheit des Anstieges und die Höhe des Anstieges unter-schied sich signifikant zwischen beiden Gruppen (Tabelle 18). Die Werte der relativen Signalintensitätszunahme unterschieden sich signifikant zwischen benignen und malignen Herdbefunden in dieser Studie nur zum Zeitpunkt 1 (1. Messung nach der Kontrastmittelgabe, Anflutung, p=0,005, Abbildung 10), nicht jedoch zu den Zeitpunkten 0 (Messung vor der Kontrastmittelgabe) und Zeitpunkt 2 (2. Messung, 150 Sekunden, nach Kontrastmittelgabe, p=0,07), Zeitpunkt 3 (p=0,08), Zeitpunkt 4 (p=0,1) und Zeitpunkt 5 (p=0,13).
Beim Farbdoppler konnte in dieser Studie eine Tendenz (p=0,17) zu höheren maximalen systolischen Geschwindigkeiten bei Mammakarzinomen (mittlere Vmax =15,4 cm/s ± 9,1 cm/s) als bei benignen Herdbefunden (mittlere Vmax=11,1 cm/s ± 6 cm/s) festgestellt werden (Abbildung 15), für einen signifikanten Unterschied ist hier die Anzahl der untersuchten Patientinnen (N=37) bei der hohen Streuung der Werte zu gering.

Gleiches traf auch für die minimale enddiastolische Geschwindigkeit zu. Sie unterschied sich nicht signifikant (p=0,22) zwischen den Mammakarzinomen (mittlere Vmin = 4,2 cm/s ± 2,6 cm/s) und den benignen Herdbefunden (mittlere Vmin=3,1 cm/s ± 1,6 cm/s).
Nach diesen Ergebnissen muß die diagnostische Aussagefähigkeit der relativen Signalintensität der


39

MRT höher als die Vmax der CD eingeschätzt werden. Zum direkten Vergleich beider Methoden in der klinischen Praxis, in der zusätzlich andere bildmorphologische Parameter beurteilt werden, sei auf die Einleitung dieser Arbeit verwiesen (Abschnitt 1.2.1.).
Für die Untersuchung von Korrelationen zwischen den Ergebnissen der beiden bildgebenden Methoden wurde zunächst bei den 36 Mammakarzinomen der 27 Patientinnen die Anreicherungsmorphologie des Kontrastmittels in der Magnet-resonanztomographie (MRT) mit der dopplersonographischen Pixel(Gefäß)-lokalisation verglichen. Dabei zeigten von den 11 Herdbefunden mit einer randförmigen Gefäß- bzw. Flußlokalisation im MRT in der CD 8 Herdbefunde pulsierende Pixelflächen im Randbereich der Herdbefunde (73%). Eine Übereinstimmung der beiden Methoden bei der Lokalisation der Pixelflächen in der Tumorfläche und der Peripherie wurde in 6 von 10 Fällen beobachtet (60 %, Tabelle 19).

Tabelle 19: Pixellokalisation in der Farbdopplersonographie und Anreicherungs-morphologie des Kontrastmittels in der Magnetresonanztomographie (36 Karzinome)

AM-MRT**

Pixel CD*

 

 

 

Peripherie

Tumorfläche

Tumor + Peripherie

Peripherie

8

1

2

Tumor + Peripherie

1

3

6

Homogen

1

5

1

Inhomogen

4

4

0

*Pixel CD: Pixellokalisation in der Farbdopplersonographie
**AM-MRT: Anreicherungsmorphologie des Kontrastmittels in der Magnetresonanztomographie
Anschließend sollte untersucht werden, ob die quantitativen Parameter „Relativer Signalanstieg“ der MRT und die Vmax der CD miteinander korrelieren. Aufgrund der Ergebnisse der Analyse zur diagnostischen Aussagefähigkeit beider Parameter wäre keine zwingende Korrelation zu erwarten.

Abbildung 11: Zusammenhang zwischen Vmax und der Zunahme der relativen Signalintensität im MRT nach Kontrastmittelgabe zu verschiedenen Zeitpunkten (Vmax in cm/s, Postrel in Sekunden).

Nach dem Nachweis einer signifikanten Korrelation zwischen dem relativen Signalanstieg im MRT und der Vmax im CD, wurde diese Berechnung noch mal getrennt für die malignen und benignen Herdbefunde durchgeführt. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den beiden Methoden konnte nur bei den benignen Herdbefunden (p=0.03) und nicht bei den malignen Herdbefunden (p=0.38) festgestellt werden.

4.1.4. Therapiemonitoring und Farbdopplersonographie

Im Referenz-Tumorgefäß, in dem die Dopplerparameter unter der präoperativen Chemotherapie mit Epirubicin und Ifosfamid über 8 Wochen gemessen wurden, nahm die mediane Vmax nicht signifikant zu (p=0,2477, Tabelle 20).


40

Tabelle 20: Vmax in cm/s vor und nach der präoperativen Chemotherapie

 

Mediane Vmax

Interquartäre Range

vor Therapie

16,1

11,5 ... 26,45

nach Therapie

28,3

17,5 ... 39,35

Der mediane Resistance Index (RI) nahm unter der präoperativen Chemotherapie ebenfalls nicht signifikant (p=0,2405) ab (Tabelle 21).

Tabelle 21: RI vor und nach der präoperativen Chemotherapie

 

Medianer RI

Interquartäre Range

vor Therapie

0,7

0,62 ... 0,79

nach Therapie

0,66

0,6 ... 0,71

Die maximale Anzahl der pulsierenden Pixelflächen in einer Tumorebene blieb bei 5 der 16 Patientinnen unter der Chemotherapie konstant, bei den anderen nahm deren Anzahl zu.
Unter den 16 untersuchten Patientinnen konnte bei drei Patientinnen keine Änderung der Tumorgröße klinisch festgestellt werden (no change, NC), bei den anderen 13 Patientinnen ging der Tumor klinisch um mehr als 50% zurück (partielle Remission, PR). Es wurde keine klinische und keine histologische Komplettremission beschrieben (histologische Regressionsgrade: 3: N=1, 2: N=0, 1 und 0: N=15). Da nur drei Tumoren nicht auf die Chemotherapie ansprachen, gelang es nicht, einen Zusammenhang zwischen der Remission und den Ergebnissen der CD zu erkennen.

4.2. Ultraschall-Kontrastmittelsonographie (Videodensitometrie)

4.2.1. Color Power Angiomode (CPA) im Vergleich zur Farbdopplersonographie (CD)

Bei den Mammakarzinomen (N=36) zeigten sich in dem CPA im Vergleich zur CD bei 13 Patientinnen deutlich mehr pulsierende Pixelflächen, bei 6 Patientinnen mehr und bei 11 weniger erkennbare Blutflüsse. Bei 6 Untersuchungen zeigten sich keine quantitativen Unterschiede in der Anzahl der Pixelflächen zwischen CPA und CD (Abbildung 11).

Abbildung 11: CPA im Vergleich zur CD bei 36 Mammakarzinomen

Bei den benignen Mammaläsionen (N=14) fiel der Vergleich zwischen beiden Methoden der Durchblutungsmessung etwas anders aus als bei den Mammakarzinomen. Bei keiner Patientin


41

zeigten sich deutlich mehr Pixelflächen. Von den benignen Herdbefunden wiesen 11 mehr, 3 weniger und 2 die gleiche Anzahl Pixelflächen im CPA im Vergleich zur CD auf. Bei 4 Patientinnen konnte der Untersucher mit beiden Methoden keinen Blutfluß darstellen (Abbildung 12).

Abbildung 12: CPA im Vergleich zur CD bei 14 benignen Herdbefunden

Insgesamt war der CPA bei den Mammakarzinomen empfindlicher als die CD im Erkennen einer Tumordurchblutung. Es konnten signifikant mehr (p<0,05) pulsierende Pixelflächen mit dem CPA als mit der CD im sonographischen Herdbefund dargestellt werden.
Interessant war eine zusätzliche Beobachtung während dieser Untersuchung. In Mammakarzinomen konnten mit dem CPA in 17 Fällen ein senkrechter, in 11 Fällen ein irregulärer, anarchischer und in 8 Fällen ein in Relation zur Thoraxwand parallel und hierarchischer „Gefäßverlauf“ erkannt werden.

4.2.2. Differentialdiagnose mit der Ultraschallkontrastmittel-Videodensitometrie

Als Beispiel für die Menge an quantitativen Daten der Densitometrie, die aus der Aufzeichnung mit dem S-VHS-Videoband, dem Scannen und Bearbeiten dieser Bildinformation gewonnen wurden, ist im Anhang (Abschnitt 8) der komplette Datensatz mit daraus konstruierter Graphik aus dem Mammakarzinom einer Patientin dargestellt.
Mit Ausnahme der Dignität, der histologischen Typen und des medianen Alters der Patientinnen waren beide Untersuchungsgruppen vergleichbar, so daß Unterschiede in der meßbaren Durchblutung nur durch die verschiedenen histologischen Typen und eventuell durch das Alter der Patientin bedingt sein können. Die Abhängigkeit des Mammakarzinoms vom Alter der Frau ist typisch und läßt sich durch keinen Versuchsaufbau vermeiden.
Im Vergleich zu den benignen Herdbefunden zeigte die Ultraschall-Kontrastmittelkinetik in der Videodensitometrie bei Mammakarzinomen einen schnellen Signalanstieg und eine hohe Signalintensität (Helligkeit, Abbildungen 6 bis 8 im Abschnitt 3.2.2.). Die Zeitparameter der Videodensitometrie wie T90%, l, Tmax zeigten ebenso wie die berechneten Parameter signifikante Unterschiede in ihrer Ausprägung zwischen den beiden Untersuchungsgruppen (Tabelle 23).
Bei den Mammakarzinomen waren die Zeiten bis zum Erreichen der maximalen Helligkeit (Tmax, p=0,006) und die Zeit bis zum Erreichen von 90% der maximalen Helligkeit (T90%, l, p=0,005) signifikant kürzer als bei den benignen Herdbefunden. Der berechnete „wash-in-wash-out time-Parameter“ (p=0,02) war bei den Mammakarzinomen ebenfalls signifikant kleiner als bei den benignen Herdbefunden. Und weil Tmax in die Berechnung des „Zeit-Amplituden-Parameters“ eingeht, ist auch dieser Parameter bei den Mammakarzinomen signifikant (p=0,003) kleiner als in der Gruppe der benignen Herdbefunde. Das mit dem CPA dargestellte Blutflußsignal wurde nach Levovist® Applikation bei den Mammakarzinomen nicht signifikant heller als bei den benignen Herdbefunden. Diese Zahlen drücken quantitativ den visuellen Eindruck des Unterschiedes der Helligkeit-Zeit-Kurven (Abbildungen 13 und 14) zwischen malignen und benignen Herdbefunden aus.
Die cut-off Werte der Zeit- und errechneten Parameter wurden so gelegt, daß eine möglichst hohe Spezifität der Videodensitometrie erreicht werden konnte. Der Parameter mit der höchsten Spezifität war der berechnete „Zeit-Amplituden-Parameter“ (Spezifität von 92%, Sensitivität von 73% für einen cut-off Wert von <=28,4 Sekunden, Tabelle 22, Abbildung 15), gefolgt vom gemessenen Parameter T90%, l (Spezifität von 92%, Sensitivität von 64% für einen cut-off Wert von <=20 Sekunden) und Tmax und dem „wash-in-wash-out-time Parameter“.


42

Abbildung 13: Typische Zeit-Helligkeits-Kurve der Kontrastmittel-Videodensitometrie eines Mammakarzinoms (pT3pN1G3M0, siehe Abbildungen 6 bis 8).

Abbildung 14: Abbildung 20: Typische Zeit-Helligkeits-Kurve der Kontrastmittel-Videodensitometrie eines benignen Herdbefundes der Mamma (Fibroadenom)


43

Tabelle 22: Charakteristische Parameter der Videodensitometrie für Mammakarzinome und benigne Herdbefunde (Median und interquartäre Range, Wilcoxon-Man-Whitney Test)

Parameter

Mammakarzinom

Benigne Herdbefunde

p-Wert

Zeitparameter

 

 

 

T10%, l

10,0
(8,0...14,0) Sek.

16,5
(9,5...21,5) Sek.


p=0,08

T90%, l

18,5
(14,0...22,0) Sek.

26,0
(21,5...40,5) Sek.

p=0,005

Tmax

22,0
(18,0...25,9) Sek.

35,0
(23,0...44,0) Sek.

p=0,006

T90%, r

28,0
(22,0...36,0) Sek.

44
(28,0...53,0) Sek.

p=0,06

T10%, r

81,0
(56,0...100,0) Sek.

73,0
(59,0...119,0) Sek.

p=0,99

 

 

 

 

Helligkeits (Intensitäts)-parameter

 

 

 

B(0)

26,0
(9,0...34,0) DU

14,0
(4,5...36,5) DU

p=0,30

Bmax

166,5
(122,0...202,0) DU

147,5
(71,0...175,5) DU

p=0,14

B(120s)

15,0
(6,0...35,0) DU

22,0
(7,5...61,5) DU

p=0,36

 

 

 

 

Berechnete Parameter

 

 

 

(“Zeit-Amplituden-Parameter“)

26,0
(21,8...30,1) Sek.

42,8
(32,5...49,6) Sek.

p=0,003


(“wash-in-wash-out-time Parameter“)

0,19
(0,07...0,29)

0,32
(0,21...0,76)

p=0,02


44

Tabelle 23: Spezifität und Sensitivität und cut-off Werte der wichtigsten Parameter der Videodensitometrie

Parameter

Cut-off Wert

Sensitivität

Spezifität

T90%, l

<=20 Sek.

64%

92%

Tmax

<=28 Sek.

67%

91%

„Zeit-Amplituden-Parameter“

<=28,4 Sek.

73%

92%

„wash-in wash-out-time-Parameter“

<=0,23

68%

75%

Abbildung 15: Werteverteilung bei Mammakarzinomen und benignen Herdbefunden und die berechnete Spezifität und Sensitivität des Parameters T90%, l bei einem cut-off Wert von <=20 Sekunden

4.2.3. Therapiemonitoring mit der Ultraschallkontrastmittel-Videodensitometrie

Von den präoperativ behandelten Patientinnen mit einem T3-Mammakarzinom zeigten zwei Patientinnen kein Ansprechen auf die Therapie (NC: N=2), drei Patientinnen eine partielle Remission (PR: N=3) und eine Patientin eine komplette Remission (CR: N=1).
Beim Betrachten der Werte der Densitometrie unter der Chemotherapie fällt auf, daß sich bei klinischer Remission die zunächst für ein Karzinom typischen Parameter den Parametern benigner Herdbefunde annäherten. Die Zeiten Tmax und besonders T90%, l wurden länger (5/6) als Quantifizierung der Beobachtung, daß der Signalanstieg nach der Levovist®-Gabe weniger steil, also langsamer in den Mammakarzinomen mit einer klinischen Remission verläuft. In den Karzinomen, die kein Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie zeigten, änderte sich die Anflutungszeit nicht oder wurde sogar länger (Tabellen 23-24). Ebenso verhielt es sich mit dem „wash-in-wash-out-timeParameter“ und besonders dem „Zeit-und-Helligkeits-Parameter“. Sie wurden kleiner oder blieben beinahe gleich bei Patientinnen, die auf die Chemotherapie nicht ansprachen und wurden größer bei


45

klinischer Remission (Tabellen 25-26).

Tabelle 24: Veränderung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Helligkeit (Tmax) vor und nach der präoperativen Chemotherapie, gemessen mit der Videodensitometrie nach der Injektion von Levovist®

Pat.-Name

Klinische Remission

Histolog.
Regression

Tmax
vor Chemotherapie

Tmax
nach Chemotherapie

V.O.

NC

2

28

28

W.I.

PR

0

22

56

W.E.

NC

1

58

120

M.E.

PR

2

16

15

W.A.

PR

1

80

11

A.S.

CR

2

22

56

Tabelle 25: Veränderung der Zeit bis zum Erreichen von 90% der maximalen Helligkeit (T90%, l) vor und nach der präoperativen Chemotherapie, gemessen mit der Videodensitometrie nach der Injektion von Levovist®

Pat.-Name

Klinische Remission

Histolog. Regression

T90%, l
vor Chemotherapie

T 90%, l
nach Chemotherapie

V.O.

NC

2

17

22

W.I.

PR

0

14

52

W.E.

NC

1

51

119

M.E.

PR

2

12

13

W.A.

PR

1

77

8

A.S.

CR

2

19

46


46

Tabelle 26: Veränderung des „Zeit-und-Helligkeits-Parameters“ vor und nach der präoperativen Chemotherapie, gemessen mit der Videodensitometrie nach der Injektion von Levovist®

Pat.-Name

Klinische Remission

Histolog. Regression

"Zeit-u.-Helligkeits-P." vor Chemotherapie

"Zeit-u.-Helligk.-P."nach Chemotherapie

V.O.

NC

2

36,7

31

W.I.

PR

0

22

66

W.E.

NC

1

111,25

120

M.E.

PR

2

16,5

47,15

W.A.

PR

1

89,6

17,9

A.S.

CR

2

30,6

56

Tabelle 27: Veränderung des „wash-in-wash-out-Parameters“ vor und nach der präoperativen Chemotherapie, gemessen mit der Videodensitometrie nach der Injektion von Levovist®

Pat.-Name

Klinische Remission

Histolog. Regression

" wash-in-wash-out-Parameter "
vor Chemotherapie

" wash-in-wash-out-Parameter"
nach Chemotherapie

V.O.

NC

2

0,14

0,31

W.I.

PR

0

0,06

1,1

W.E.

NC

1

Nicht meßbar

0,034

M.E.

PR

2

0,02

0,35

W.A.

PR

1

0,25

0,028

A.S.

CR

2

1,17

Nicht meßbar

„Nicht meßbar“ bedeutet hier, daß die Länge der Auswaschkurve nicht meßbar war, da die Rückkehr zur Basallinie nicht erkennbar war. Die Ursache war bei beiden Patientinnen das „Wegrutschen“ der Pixelfläche aus der ROI. Eine Vergrößerung der ROI führte zu einer relativen kleinen Farbfläche in der großen ROI und damit zu einer zu geringen Beeinflussung der mittleren Helligkeit durch die Helligkeit der Farbpixel.
Auch bei der Veränderung der relativen Signalintensität nach Kontrastmittelgabe beim MRT ist eine Veränderung der Kontrastmittelkinetik unter der präoperativen Chemo-therapie bei den gleichen Patientinnen, die auch mit der Kontrastmittel-Video-densitometrie untersucht wurden, zu beobachten. Die relative Signalintensität nach der Gabe von Gd-DTPA nimmt deutlich bei einer kompletten (CR) und partiellen Remission (PR) ab, weniger deutlich bei einem No Change (NC).


47

Tabelle 28: Veränderung des maximalen relativen Signalintensitätsanstiegs in % im Mamma-MRT vor der ersten und nach der letzten präoperativen Chemotherapie, gemessen nach der Injektion von Gd-DTPA, Magnevist®

Patn.-Name

Klinische Remission

Histolog. Regression

Rel. Signalint. MRT

vor Chemotherapie

Rel. Signalint. MRT
nach Chemotherapie

V.O.

NC

2

216

208

W.I.

PR

0

168

135

W.E.

NC

1

288

177

M.E.

PR

2

282

55

W.A.

PR

1

113

55

A.S.

CR

2

136

77

Die Veränderungen in der Kontrastmittelkinetik beider Methoden sind im intraindividuellen Vergleich abhängig vom klinischen Ansprechen.

4.3. Tumorvaskularisation und automatisierte Mikroskop-Bildanalyse (AMBA)

4.3.1. Vergleich der Tumordurchblutung mit der morphometrisch bestimmten Tumorvaskularisation

Auch wenn die dopplersonographische Durcbblutungsmessung keinen Blutfluß im Karzinom nachweisen konnte (Pixelklasse 0), wurde in jedem histologischen Präparat nach der Endothelfärbung mit CD34-Antikörpern eine Tumorvaskularisation nachgewiesen.

4.3.1.1. Blutgefäße mit einem Durchmesser von > 100 µm

Die mittlere Anzahl dieser mittels CD34-Färbung gefärbten, manuell markierten und mit der AMBA gezählten größeren Gefäße (pro mm2 in Klammern) war bei den Mammakarzinomen, die mit der CD in die Pixelklasse 0 (Abbildung 16) eingeordnet wurden: 0,85 (0,31) und in der Pixelklasse 3 (Abbildung 17): 4,28 (1,59). Es gab einen relativ engen Zusammenhang (Korrelationskoeffizient rho=0.46) zwischen der Anzahl der großlumigen Blutgefäße (Parameter der Vaskularisation) und den Pixelklassen (Parameter der Durchblutung). Mit ansteigender Pixelklasse nahm die Anzahl dieser Blutgefäße zu (Abbildung 18). Hinsichtlich der Anzahl der Blutgefäße mit einem Durchmesser > 100 µm gab es zwischen den Pixelklassen hoch signifikante Unterschiede (p=0,0003). Faßt man die Pixelklassen 0 und 1 in eine Gruppe und 2 und 3 in eine zweite Gruppe zusammen, ergaben sich hinsichtlich der morphometrisch bestimmten Gefäßzahl immer noch signifikante Unterschiede (p=0,004) zwischen diesen beiden gebildeten Gruppen.
Die Wanddicke der großlumigen Tumorgefäße unterschied sich nicht signifikant zwischen den sonographischen Pixelklassen (p>0,6). Die mittlere Wanddicke der Pixelklasse 0 war 10,3 µm, die der Klasse 1: 3,5 µm, die der Klasse 2: 5,5 µm und die der Klasse 3: 13,8 µm. Der Korrelationskoeffizient war rho=0.34.
Die mittlere innere Gefäßfläche (Lumenfläche) war in ihrer Größe ebenfalls nicht signifikant verschieden zwischen den Pixelklassen (p>0,1). Die mittlere innere Gefäßfläche der Pixelklasse 0 war 208,5 µm2, die der Klasse 1: 254,9 µm2, die der Klasse 2: 289,6 µm2 und die der Klasse 3: 231,1 µm2. Der Korrelationskoeffizient betrug rho=-0.2.
Es gab aber signifikante Unterschiede (p=0,001, Abbildung 19) zwischen den Pixelklassen hinsichtlich der mittleren Gefäßgesamtfläche. Die mittlere Gesamtgefäßfläche der Pixelklasse 0 betrug 3535,3 µm2, der Pixelklasse 3: 25.438,0 µm2. Der Korrelationskoeffizient zwischen Gesamtgefäßfläche und Pixelklasse der großlumigen Gefäße betrug rho=0.43.

Abbildung 16: Mikroskopisches Bild (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, HE, Vergrößerung 400x) und CD34-Färbung der Gefäßwände (Rotfärbung) eines invasiven duktalen Mammakarzinoms pT1cpN0G1, ER+ PR+. Sonographisch entsprach dieser Tumor einer Pixelklasse 1. Vergleiche die Gefäßanzahl mit der von Abbildung 19.


48

Abbildung 17: Mikroskopisches Bild (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, HE, Vergrößerung 400x) mit CD34-Färbung der Gefäßwände (Rotfärbung) eines invasiven duktalen Mammakarzinoms pT2pN1G2, ER+ PR+. Sonographisch entsprach dieser Tumor einer Pixelklasse 3. Vergleiche die Gefäßanzahl mit der von Abbildung 23.


49

Abbildung 18: Anzahl der Blutgefäße mit einem Durchmesser > 100 µm und dopplersonographische Pixelklasse

Abbildung 19: Gefäßgesamtfläche der Blutgefäße mit einem Durchmesser > 100 µm und dopplersonographische Pixelklasse

4.3.1.2. Blutgefäße mit einem Durchmesser von < 100 µm

Bei den kleinlumigen Blutgefäßen konnte mit der hier eingesetzten Methode kein signifikanter Unterschied zwischen den Pixelklassen hinsichtlich der mittleren Anzahl der Gefäße festgestellt


50

werden (p>0,9, Abbildung 20). Die mittlere Anzahl der kleinen Tumorgefäße (pro mm2 in Klammern) der Pixelklasse 0 war 94,4 (35), der Pixelklasse 1: 144,3, (53,4) der Pixelklasse 2: 269,6 (99,9), der Pixelklasse 3: 93,4 (34,6). Der Korrelationskoeffizient war rho=-0.18.

Abbildung 20: Anzahl der Blutgefäße mit einem Durchmesser < 100 µm und Pixelklasse

Die mittlere Gefäßwanddicke der kleinlumigen Gefäße nahm signifikant zu mit jeder steigenden Pixelklasse und mit den zusammenfaßten Pixelklassen. Zum Beispiel war die Dicke der Gefäßwand zwischen der Gruppe der zusammengefaßten Pixelklassen 0 und 1 und der Gruppe der zusammengefaßten Pixelklassen 2 und 3 signifikant verschieden (p<0,009). Die mittlere Gefäßwanddicke betrug in den Mammakarzinomen der Pixelklasse 0: 2,64 µm, der Pixelklasse 1: 1,98 µm, der Pixelklasse 2: 3,74 µm und der Pixelklasse 3: 3,20 µm. Der Korrelationskoeffizient war rho=0.26.
Die mittlere innere Gefäßfläche der kleinlumigen Gefäße unterschied sich signifikant zwischen den einzelnen Pixelklassen, z.B. zwischen den Pixelklassen 0 und 3 (p<0,016), 1 und 3 (p<0,02), ebenso wie zwischen den zusammengefaßten Pixelklassen 0 und 1 und 2 und 3 (p<0,004, Abbildung 21). Die mittlere Gefäßinnenfläche der Pixelklasse 0 war 147,2 µm2, der Pixelklasse 1: 191,6 µm2, der Pixelklasse 2: 200,2 µm2 und der Pixelklasse 3: 266,2 µm2. Der Korrelationskoeffizient zwischen den Durchblutungs-klassen und dem Vaskularisationsparameter Gefäßinnenfläche betrug rho=0.31.


51

Abbildung 21: Gefäßinnenfläche (Lumenfläche) und Pixelklasse der Blutgefäße mit einem Durchmesser < 100 µm

Die mittlere äußere Gefäßfläche unterschied sich ebenfalls signifikant zwischen den Pixelklassen 0 und 3 (p<0,018), ebenso wie zwischen den zusammengefaßten Pixelklassen in 2 Gruppen (p<0,04). Die mittlere äußere Gefäßfläche der Pixelklasse 0 war: 322,7 µm2, der Pixelklasse 1: 304,5 µm2, der Pixelklasse 2: 436,5 µm2, der Pixelklasse 3: 530 µm2. Der Korrelationskoeffizient zwischen diesem Parameter der Vaskularisation und den Pixelklassen betrug rho=0.4.

4.3.1.3. Blutgefäße mit einem Durchmesser von > 100 µm und < 100 µm zusammen

Die großen und kleinen Blutgefäße insgesamt unterschieden sich signifikant zwischen den Karzinomen der einzelnen Pixelklassen hinsichtlich der mittleren Gesamtgefäßfläche aller Gefäße (z.B. zwischen der Pixelklasse 0 und 3, p<0,007, Abbildung 22). Die mittlere Gesamtgefäßfläche der Mammakarzinome der Pixelklasse 0 war: 17120,1 µm2, der Pixelklasse 1: 33544 µm2, der Pixelklasse 2: 34393,1 µm2, der Pixelklasse 3: 48069,0 µm2.
Insgesamt gab es bei den meisten Parametern der Vaskularisation, insbesondere bei den kleinlumigen Tumorgefäßen, einen engen Zusammenhang zu den Ergebnissen der dopplersonographischen Durchblutungsmessung.


52

Abbildung 22: Gefäßgesamtfläche und Pixelklasse der Blutgefäße mit einem Durchmesser > 100 µm und mit einem Durchmesser < 100 µm zusammen

4.3.2. Prognose und Tumorvaskularisation

Für den Zusammenhang zwischen den Vaskularisationsparametern und der Tumorgröße sind zwischen diesen die Produktmomentkorrelationskoeffizienten berechnet worden (Tabelle 29). 30 der 34 Mammakarzinome befanden sich im Stadium pT1 oder pT2. Es bestand kein enger Zusammenhang zwischen den Vaskularisationsparametern und der Tumorgröße, so daß auf eine Stratifikation in die verschiedenen Tumorgrößen verzichtet werden konnte.

Tabelle 29: Korrelation der Vaskularisationsparameter mit der Tumorgröße

Vaskularisations-parameter

Produktmomentkorrelations-koeffizient nach Pearson

Gefäßanzahl

 

> 100 µm

0,31

< 100 µm

-0,13

Gefäßwanddicke

 

> 100 µm

0,07

< 100 µm

0,25

Lumenfläche

 

> 100 µm

0,07

> 100 µm

0,17

Gesamtgefäßfläche

0,32


53

4.3.2.1. Lymphknotenmetastasierung und Anzahl der Blutgefäße im Mammakarzinom

Zwischen den Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen (pN1) und denen ohne Lymphknotenmetastasen (pN0) konnte kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der morphometrisch bestimmten mittleren Gefäßzahlen der Gefäße mit einem Durchmesser von > 100 µm und den Gefäßen mit einem Durchmesser von < 100µm erkannt werden (Tabellen 30 und 31).

4.3.2.2. Lymphknotenmetastasierung und Gefäßflächen im Mammakarzinom

Bei den großlumigen Tumorgefäßen mit einem Durchmesser > 100 µm gab es bei der mittleren inneren Gefäßfläche und bei der mittleren Gesamtgefäßfläche signifikante Unterschiede zwischen den Patientinnen mit pN1 und denen mit pN0. Diese Gefäßflächen waren bei den Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen signifikant größer als bei denen ohne Lymphknotenmetastasen (p<0,02, Tabellen 30 und 31).
Zwischen den lymphknotenpositiven und den lymphknotennegativen Patientinnen bestanden signifikante Unterschiede innerhalb der kleinlumigen Tumorgefäße mit einem Durchmesser < 100 µm in bezug auf derer inneren Gefäßfläche. Diese Fläche war bei den Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen signifikant größer als mit den pN0-Patientinnen (p<0,04, Tabellen 29 und 30). Wenn die Gesamtgefäßflächen der kleinen und großen Tumorgefäße zusammen gezählt wurden, gab es einen signifikanten (p<0,03) Unterschied zwischen den Mammakarzinomen mit Lymphknotenmetastasen und denen ohne. Die Gesamtgefäßfläche der pN0-Karzinome betrug: 30.565,8 µm2, die der pN1-Karzinome 49.879,0 µm2.

Tabelle 30: Mittelwerte und Streuung der histomorphologischen Parameter der Tumor-gefäße mit einem Durchmesser > 100 µm und Lymphknotenstatus (pN0 vs. pN1)

 

pN0

pN1

Signifikanz (t-Test)

Anzahl der Patienten

14

20

 

Anzahl der
Tumorgefäße
(Anzahl pro mm2)

2,4 ±3,6

(0,9)

4,1 ± 3,39

(1,5)

n.s.

Gefäßwanddicke (µm)

12,14 ± 13,2

13,0±9,4

n.s.

Innere Gefäßfläche (µm2)

315,64 ±
220,47

585,33 ±
333,58

0,013

Gesamtgefäßfläche (µm2)

10.943,3 ± 12.843,1

25.284,1 ± 23.804,5

0,03


54

Tabelle 31: Mittelwerte und Streuung der histomorphologischen Parameter der Tumorgefäße mit einem Durchmesser < 100 µm und Lymphknotenstatus (pN0 vs. pN1)

 

pN0

pN1

Signifikanz (t-Test)

Anzahl der Patienten

14

20

 

Anzahl der Tumorgefäße
(Anzahl pro mm2)

103,6 ± 50,1

(38,4)

95,8 ± 31,6

(35,5)

n.s.

Gefäßwanddicke (µm)

3,11 ± 1,2

2,97 ± 1,4

n.s.

Innere Gefäßfläche (µm2)

168,6 ± 80

276,8 ± 167,6

0,018

Gesamtgefäßfläche (µm2)

19.622,6 ± 21.724,1

24.594,9 ± 12.358,6

n.s.

4.3.3. Therapiemonitoring und Tumorvaskularisation

Zunächst wurde untersucht, ob sich die Östrogenrezeptorexpression unter der präoperativen Chemotherapie geändert hat. Die 15 Patientinnen mit nachgewiesenen Östrogenrezeptoren blieben Rezeptor-positiv, die 4 Patientinnen ohne Östrogenrezeptornachweis blieben Rezeptor-negativ. Die Progesteronrezeptoren verhielten sich ähnlich, bei 14 Patientinnen wurden vor der Therapie Rezeptoren immunhistochemisch nachgewiesen, nach der Therapie bei 15 Patientinnen, vor Therapie waren 5 Patientinnen Progesteronrezeptor-negativ, nach der Therapie 4 Patientinnen.
Die Mittelwerte der einzelnen Vaskularisationsparameter wurden vor und nach der Chemotherapie auf signifikante Unterschiede innerhalb der gesamten Patientinnengruppe untersucht (Tabelle 31). Zusätzlich wurde der Einfluß der histologischen Regressionsgrade auf die Veränderung der Vaskularisationsparameter untersucht (Tabelle 32 und 33).


55

Tabelle 32: Vergleich der Tumorvaskularisation vor- und nach präoperativer Chemotherapie (Mittelwerte und Standardabweichung der gemessenen Merkmale).

Merkmal

Vor primärer Chemotherapie

Nach primärer Chemotherapie

t- Test

Anzahl der Patientinnen

19

19

 

Anzahl der Tumorgefäße pro mm²

25,62 ±13,3

22,44 ± 6,92

0,36

Gefäßwand-dicke (µm)

3,4 ± 4,1

3,36 ± 3,1

0,86

Innere Gefäßfläche
(µm2)

161,16 ± 67,97

154,76 ± 76,6

0,79

Gesamtgefäß-fläche (µm2)

318,9 ± 136,3

273,79 ± 98,7

0,25

Gefäßinnen-länge (µm)

47,16 ± 10,9

44,33 ± 10,8

0,42

Gefäßaußen-länge (µm)

72,56 ± 17,42

64,27 ± 14,37

0,12

4.3.3.1. Anzahl der Gefäße vor und nach der Chemotherapie

Die mittlere Anzahl der Tumorgefäße pro mm2 mit einem Durchmesser von unter 100 µm betrug vor der präoperativen Chemotherapie 25,6 und nach der Therapie 22,4 und änderte sich damit nicht signifikant (p=0,36, Tabelle 31).
Auch bei histologisch nachgewiesener Regression (Regressionsgrad 1-4) änderte sich die mittlere Gefäßanzahl nicht signifikant (vorher: 24,6; nachher 23,8; p=0,9, Tabelle 32).

4.3.3.2. Mittlere Gefäßwanddicke (in µm) vor und nach der Chemotherapie

Die mittlere Breite der Gefäßwand änderte sich nicht signifikant (p=0,86) vor (3,4 µm) und nach der Chemotherapie (3,36 µm) in der Gruppe aller 19 Patientinnen (Tabelle 31).
Die histologische Regression hatte ebenfalls keinen Einfluß auf die Gefäßwanddicke unter der Chemotherapie (Tabellen 32 und 33 und Abbildungen 32 und 33):

4.3.3.3. Mittlere Gefäßinnenfläche (Lumenfläche, in µm2) vor und nach der Chemotherapie

Die mittlere innere Lumenfläche änderte sich in der gesamten Patientinnengruppe nicht signifikant (p=0,79) unter der präoperativen Chemotherapie (vorher: 161,2 µm2; nachher: 154,8 µm2, Tabelle 31).
Die histologische Regression hatte ebenfalls keinen Einfluß auf die Gefäßlumenfläche unter der Chemotherapie (Tabellen 33 und 34 und Abbildungen 23 und 24):


56

4.3.3.4. Mittlere Gesamtgefäßfläche (in µm2) vor und nach der Chemotherapie

Die mittlere Gesamtgefäßfläche veränderte sich nicht signifikant (p=0,25) unter der Chemotherapie (vorher: 318,9 mm2; nachher: 273,8 mm2, Tabelle 31). Auch der Regressionsgrad hatte keinen Einfluß (p=0,75 bei Regressionsgrad 0 und p=0,12 bei den Regressionsgraden 1-4, Tabelle 32 und 33 und Abbildungen 32 und 33).

Tabelle 33: Vergleich der Tumorvaskularisation vor- und nach präoperativer Chemotherapie (Mittelwerte und Standardabweichung der gemessenen Merkmale) in Abhängigkeit vom Regressionsgrad.

Merkmal
Regressionsgrad 0l

Vor primärer Chemotherapie

Nach primärer Chemotherapie

t- Test

Anzahl der Patientinnen

7

7

 

Anzahl der Tumorgefäße /mm²

28,69 ± 16,7

22,88 ± 5,55

0,41

Gefäßwanddicke
(µm)

3,32 ± 1,1

3,55 ± 0,78

0,65

Innere Gefäßfläche (µm2)

304,73 ± 109,4

324,46 ± 118,8

0,75

Gesamtgefäßfläche (µm2)

152,12 ± 70,55

184,51 ± 95,44

0,48

Gefäßaußenlänge (µm)

70,23 ± 17,15

70,82 ± 19,38

0,95

Gefäßinnenlänge (µm)

46,66 ± 10,5

47,49 ± 14,83

0,91


57

Merkmal
Regressionsgrad 1-4

Vor primärer Chemotherapie

Nach primärer Chemotherapie

t- Test

Anzahl der Patientinnen

12

12

 

Anzahl der Tumorgefäße / mm²

24,56 ±12.95

23,78 ± 8.5

0,88

Gefäßwanddicke (µm)

3,59 ± 0,7

3,22 ±0,76

0,31

Innere Gefäßfläche (µm2)

344,65 ±171,4

241,06 ± 77,65

0,12

Gesamtgefäßfläche (µm2)

157,63 ± 73,7

120,22 ±469,16

0,22

Gefäßaußenlänge (µm)

74,06 ± 19,2

61,25 ± 8,77

0,09

Gefäßinnenlänge (µm)

46,79± 11,48

40,8 ± 8,1

0,22

Abbildung 23: Histologisches Bild (HE-Färbung, 400x), CD34-Färbung der Gefäßwände. Invasives duktales Mammakarzinom prämenopausal, T3N1M0G2. Vor der Chemotherapie. Beachte die geringe Anzahl kleinlumiger Tumorgefäße.

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60

4.3.3.5. Mittlerer innerer Umfang der Gefäße (in µm) vor und nach der Chemotherapie

Der mittlere innere Umfang der Gefäße nahm nicht statistisch signifikant (p=0,42) unter der Chemotherapie bei allen Patientinnen ab (vorher: 47,2 µm, nachher 44,3 µm, Tabelle 31).
Der Grad der histologische Regression hatte keinen Einfluß auf den innere Umfang der Gefäße unter der Chemotherapie. Bei histologischer Remission (Regressionsgrad 1-4) nahm die Lumenlänge nicht signifikant ab (Tabellen 32 und 33 und Abbildungen 23 und 24):

4.3.3.6. Mittlerer äußerer Umfang der Gefäße (in µm) vor und nach der Chemotherapie

Der mittlere äußere Umfang der Gefäße änderte sich änderte sich ebenfalls nicht signifikant (p=0,12) unter der präoperativen Chemotherapie bei den 19 Patientinnen (vorher: 72,6 µm; nachher: 64,3 µm). Ein Trend zu einem kleineren Umfang und damit zu einer Formveränderung der Tumorgefäße war erkennbar (Tabelle 31).
Das Ausmaß der histologischen Regression (Regressionsgrad 0 vs. 1-4) beeinflußte die Gefäßaußenlänge unter der Chemotherapie, so daß sie bei histologischer Remission (Regressionsgrad 1-3) beinahe signifikant (p=0,09) kürzer als vor der Therapie war (Tabellen 32 und 33 und Abbildungen 23 bis 26):


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Tue Aug 15 12:11:56 2000