Blohmer, Dr. Jens-Uwe: Kontrastmittel-Videodensitometrie und Automatisierte Mikroskop-Bildanalyse zur Messung der Durchblutung und Vaskularisation von Mammakarzinomen

Aus Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin


Habilitation
Kontrastmittel-Videodensitometrie und
Automatisierte Mikroskop-Bildanalyse
zur Messung der Durchblutung und
Vaskularisation
von Mammakarzinomen

Habilitationsschrift
zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach
Frauenheilkunde und Geburtshilfe

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Dr. Jens-Uwe Blohmer ,
aus Rostock

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. R. Felix

Gutachter:
Prof. Dr. med. W. Jonat, Kiel
Prof. Dr. med. F. Degenhardt

Habilitation eingereicht: 06.10.1999

Datum der Habilitation: 13.06.00

Zusammenfassung

Es wurde überprüft, ob sich Zusammenhänge zwischen der Tumordurchblutung und Vaskularisation nachweisen lassen, ob Unterschiede in der Durchblutung zwischen malignen und benignen Herdbefunden der Brust gemessen werden können, ob sich aus der Tumordurchblutung und Vaskularisation Aussagen zur Prognose der Patientin ableiten lassen und ob sich die Durchblutung und Vaskularisation unter der präoperativen Chemotherapie bei Mammakarzinomen ändert. Die CD war im direkten Vergleich nicht der Mammographie und der konventionellen B-Bild-Mammasonograpie überlegen. Mit verschiedenen Parametern der Kontrastmittel-Videodensitometrie, wie die Zeiten bis zum maximalen Signalanstieg (Tmax) mit dem Kontrastmittel Levovist®, konnte mit einer Spezifität von bis zu 92% sicher zwischen benignen und malignen Herdbefunden unterschieden werden. Mit der Videodensitometrie war es im Gegensatz zum konventionellen CD möglich, Veränderungen der Durchblutung von Mammakarzinomen unter einer präoperativen Chemotherapie durch die Änderung der Kontrastmittelkinetik zu erkennen. Bei den kleinlumigen Gefäßen korrelierten gefäßmorphologische Parametern mit den klassischen Prognoseparametern (Lymphknotenstatus) und der Durchblutung. Selbst unter einer effektiven Chemotherapie, die auch zu einer histologischen Regression geführt hat, veränderten sich die Vaskularisationsparameter nicht signifikant.

Schlagwörter:
Mammakarzinom, Durchblutung, Vaskularisation, Videodensitometrie

Abstract:

Various qualitative and semi-quantitative blood flow and vascularisation parameters were analyzed for their value in the fields of differential diagnosis, evaluation of prognosis, and of monitoring over the time of preoperative chemotherapy. Color Doppler sonography was not superior to other diagnostic methods for preoperative and prognostic assessment of a breast lesion. In contrast agent videodensitometry the values for Tmax were significantly higher for benign breast than for breast cancer. The combination of contrast agent and subsequent video-densitometry would be able to increase the specificity (92% in this investigation) of the diagnosis of breast cancer. Color Doppler can be used to image the blood supply in the smaller blood vessels. The vascularization and the blood flow of a breast carcinoma permits conclusions to be drawn as to the metastatic lymph-node status of a patient. There were only minimal changes of vascularisation visible even in patients with histological regression of breast cancer after preoperative chemotherapy.

Keywords:
Breast cancer, blood flow, vascularisation, videodensitometry


Seiten: [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73-80] [81-94] [95] [96] [97]

Inhaltsverzeichnis

TitelseiteKontrastmittel-Videodensitometrie und Automatisierte Mikroskop-Bildanalyse zur Messung der Durchblutung und Vaskularisation von Mammakarzinomen
Widmung
1 Einleitung
1.1.Angiogenese, Tumorvaskularisation, Tumordurchblutung und Hypoxie des Mammakarzinoms
1.2.Die Erkennung, Differentialdiagnose, Prognoseeinschätzung und das Therapiemonitoring von Mammakarzinomen mit bildgebenden Verfahren
1.2.1.Erkennung und Differentialdiagnose von Mammakarzinomen
2 Zielstellung der Arbeit
3 Patientinnen und Methoden
3.1.Farbdopplersonographie (CD)
3.1.1.Differentialdiagnose und Farbdopplersonographie
3.1.2.Prognose und Farbdopplersonographie
3.1.3.Vergleich der Farbdopplersonographie mit der Magnetresonanztomographie (MRT) in der Differentialdiagnose von Mammatumoren
3.1.4.Therapiemonitoring und Farbdopplersonographie
3.2.Ultraschall-Kontrastmittelsonographie (Videodensitometrie)
3.2.1.Color Power Angiomode (CPA) im Vergleich zur Farbdopplersonographie (CD)
3.2.2.Differentialdiagnose mit der Ultraschallkontrastmittel-Videodensitometrie
3.2.3.Therapiemonitoring mit der Ultraschallkontrastmittel-Videodensitometrie
3.3.Tumorvaskularisation und automatisierte Mikroskop-Bildanalyse (AMBA)
3.3.1.Vergleich der Tumordurchblutung mit der morphometrisch bestimmten Tumorvaskularisation
3.3.2.Prognose und Tumorvaskularisation
3.3.3.Therapiemonitoring und Tumorvaskularisation
4 Ergebnisse
4.1.Farbdopplersonographie (CD)
4.1.1.Differentialdiagnose und Farbdopplersonographie (aus Blohmer et al. 1999 (39))
4.1.2.Prognose und Farbdopplersonographie (aus Blohmer et al. 1998 (130))
4.1.2.1.Tumorgröße (pT) und Farbdopplersonographie
4.1.2.2.Lymphknotenmetastasierung (pN) und Farbdopplersonographie
4.1.2.3.Histologisches Grading (G) und Farbdopplersonographie
4.1.3.Vergleich der Farbdopplersonographie mit der Magnetresonanztomographie (MRT) in der Differentialdiagnose
4.1.4.Therapiemonitoring und Farbdopplersonographie
4.2.Ultraschall-Kontrastmittelsonographie (Videodensitometrie)
4.2.1.Color Power Angiomode (CPA) im Vergleich zur Farbdopplersonographie (CD)
4.2.2.Differentialdiagnose mit der Ultraschallkontrastmittel-Videodensitometrie
4.2.3.Therapiemonitoring mit der Ultraschallkontrastmittel-Videodensitometrie
4.3.Tumorvaskularisation und automatisierte Mikroskop-Bildanalyse (AMBA)
4.3.1.Vergleich der Tumordurchblutung mit der morphometrisch bestimmten Tumorvaskularisation
4.3.1.1.Blutgefäße mit einem Durchmesser von > 100 µm
4.3.1.2.Blutgefäße mit einem Durchmesser von < 100 µm
4.3.1.3.Blutgefäße mit einem Durchmesser von > 100 µm und < 100 µm zusammen
4.3.2.Prognose und Tumorvaskularisation
4.3.2.1.Lymphknotenmetastasierung und Anzahl der Blutgefäße im Mammakarzinom
4.3.2.2.Lymphknotenmetastasierung und Gefäßflächen im Mammakarzinom
4.3.3.Therapiemonitoring und Tumorvaskularisation
4.3.3.1.Anzahl der Gefäße vor und nach der Chemotherapie
4.3.3.2.Mittlere Gefäßwanddicke (in µm) vor und nach der Chemotherapie
4.3.3.3.Mittlere Gefäßinnenfläche (Lumenfläche, in µm2) vor und nach der Chemotherapie
4.3.3.4.Mittlere Gesamtgefäßfläche (in µm2) vor und nach der Chemotherapie
4.3.3.5.Mittlerer innerer Umfang der Gefäße (in µm) vor und nach der Chemotherapie
4.3.3.6.Mittlerer äußerer Umfang der Gefäße (in µm) vor und nach der Chemotherapie
5 Diskussion
5.1.Farbdopplersonographie (CD)
Bibliographie Literaturverzeichnis
Anhang A Anhang
Selbständigkeitserklärung
Danksagung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Postoperative histologische Befunde der präoperativ mit Mammographie, Mammasonographie, Farbdoppplersonographie und Mamma-MRT (MRM) untersuchten Patientinnen (aus Blohmer et al. 1999 (39))
Tabelle 2: Sensitivität, Spezifität, positiver prädiktiver Wert (ppv) und negativer prädiktiver Wert (npv) für jede diagnostische Methode für die gegebene Prävalenz des Mammakarzinoms (aus Blohmer et al. 1999 (39))
Tabelle 3: Sonographische B-Bild-Dignitätskriterien und die berechnete Sensitivität, Spezifität, der positive prädiktive (ppv) und negative prädiktive Wert (npv) und die odds-Ratio (aus Blohmer et al. 1997 (46))
Tabelle 4: Charakteristik der Mammakarzinome und Patientinnen mit einem Mammakarzinom (N=22)
Tabelle 5: Charakteristik der benignen Befunde und der Patientinnen mit diesen Herdbefunden (N=11)
Tabelle 6: Verteilung der Tumorstadien (pT) und der histologischen Differenzierung (Grading) der 34 Patientinnen mit homogener Tumordurchblutung und einem invasiven duktalen Mammakarzinom
Tabelle 8: Verteilung der Tumorstadien (pT) vor der Chemotherapie der 19 untersuchten Mammakarzinome und weitere Charakteristika dieser Patientinnen mit einer präoperativen Chemotherapie
Tabelle 9: Anzahl der pulsierenden Pixelflächen (Blutflüsse) in malignen und benignen Herdbefunden
Tabelle 10: Anordnung der pulsierenden Pixelflächen im Herdbefund oder in seiner Peripherie bei Mammakarzinomen und benignen Herdbefunden
Tabelle 11: Farbpixelklassen bei benignen und malignen Herdbefunden der Mamma
Tabelle 12: Mediane maximale systolische Geschwindigkeit (in cm/s mit Angabe der Range) von malignen und benignen Herdbefunden in den Gefäßen des Herdbefundes und des Spiegelbild-Quadranten der kontralateralen Brust
Tabelle 13: Medianer Resistance Index (RI) und seine Range bei malignen und benignen Herdbefunden in den Gefäßen des Tumors und der kontralateralen Brust
Tabelle 14: Tumorgröße und Lymphknotenmetastasierung der 99 untersuchten Mammakarzinome
Tabelle 16: Verschiedene Parameter der Farbdopplersonographie und Lymphknotenmetastasierung
Tabelle 17: Verschiedene Parameter der Farbdopplersonographie und histologisches Grading
Tabelle 18: Mittelwerte und Standardabweichung der absoluten MRT-Signalintensität der malignen und benignen Herdbefunde vor (Prä KM) und nach (Post KM) Gabe des Kontrastmittels Gd-DTPA (KM)
Tabelle 19: Pixellokalisation in der Farbdopplersonographie und Anreicherungs-morphologie des Kontrastmittels in der Magnetresonanztomographie (36 Karzinome)
Tabelle 20: Vmax in cm/s vor und nach der präoperativen Chemotherapie
Tabelle 21: RI vor und nach der präoperativen Chemotherapie
Tabelle 22: Charakteristische Parameter der Videodensitometrie für Mammakarzinome und benigne Herdbefunde (Median und interquartäre Range, Wilcoxon-Man-Whitney Test)
Tabelle 23: Spezifität und Sensitivität und cut-off Werte der wichtigsten Parameter der Videodensitometrie
Tabelle 24: Veränderung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Helligkeit (Tmax) vor und nach der präoperativen Chemotherapie, gemessen mit der Videodensitometrie nach der Injektion von Levovist®
Tabelle 25: Veränderung der Zeit bis zum Erreichen von 90% der maximalen Helligkeit (T90%, l) vor und nach der präoperativen Chemotherapie, gemessen mit der Videodensitometrie nach der Injektion von Levovist®
Tabelle 26: Veränderung des „Zeit-und-Helligkeits-Parameters“ vor und nach der präoperativen Chemotherapie, gemessen mit der Videodensitometrie nach der Injektion von Levovist®
Tabelle 27: Veränderung des „wash-in-wash-out-Parameters“ vor und nach der präoperativen Chemotherapie, gemessen mit der Videodensitometrie nach der Injektion von Levovist®
Tabelle 29: Korrelation der Vaskularisationsparameter mit der Tumorgröße
Tabelle 30: Mittelwerte und Streuung der histomorphologischen Parameter der Tumor-gefäße mit einem Durchmesser > 100 µm und Lymphknotenstatus (pN0 vs. pN1)
Tabelle 31: Mittelwerte und Streuung der histomorphologischen Parameter der Tumorgefäße mit einem Durchmesser < 100 µm und Lymphknotenstatus (pN0 vs. pN1)
Tabelle 32: Vergleich der Tumorvaskularisation vor- und nach präoperativer Chemotherapie (Mittelwerte und Standardabweichung der gemessenen Merkmale).
Tabelle 33: Vergleich der Tumorvaskularisation vor- und nach präoperativer Chemotherapie (Mittelwerte und Standardabweichung der gemessenen Merkmale) in Abhängigkeit vom Regressionsgrad.
Tabelle 34: Datensatz aus der Videodensitometrie einer Patientin mit einem Mammakarzinom

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Zusammenhang zwischen Angiogenese, Hypoxie und Vaskularisierung (modifiziert nach Harris 1998 (23))
Abbildung 2: Farbkodierte Dopplersonographie in der oberen Bildhälfte und Dopplerflußkurve des gepulsten Spektraldopplers in der unteren Bildhälfte. Eingezeichnet sind Vmax, Vmin und das Aliasing-Phänomen
Abbildung 3: Farbpixelverteilung der Pixelklasse I im Tumor (Mammakarzinom pT3pN1G2M0).
Abbildung 4: Farbpixelverteilung der Klasse II im Rand des Tumors (Mammakarzinom pT3pN1G2M0)
Abbildung 5: Farbpixelverteilung der Klasse III im Tumor (Mammakarzinom pT4dpN1G2M0)
Abbildung 6: CPA-Bild vor der intravenösen Gabe des Ultraschallkontrastmittels Levovist® bei einem Mammakarzinom (pT3pN1G3M0, ER+, PR+). Der gelbe Pfeil zeigt auf die ROI, in der die Veränderung der CPA-Helligkeit im Blutgefäß unter Kontrastmittelgabe gemessen werden soll. Die Gesamtverstärkung des B-Bildes ist maximal zurückgenommen. Deshalb erscheint es schwarz.
Abbildung 7: Maximaler Effekt des Levovist® auf das CPA-Bild nach der Gabe des Ultraschallkontrastmittels bei gleicher Patientin wie in Abbildung 6. In der ROI nehmen die Helligkeit und die Anzahl der Farbpixel zu.
Abbildung 8: Abnehmender Effekt des Levovist® auf das CPA-Bild nach der Gabe des Ultraschallkontrastmittels bei gleicher Patientin wie in den Abbildungen 6 und 7.
Abbildung 9: Zeit-Helligkeits-Kurve mit der Definition der charakteristischen Parameter
Abbildung 11: Zusammenhang zwischen Vmax und der Zunahme der relativen Signalintensität im MRT nach Kontrastmittelgabe zu verschiedenen Zeitpunkten (Vmax in cm/s, Postrel in Sekunden).
Abbildung 11: CPA im Vergleich zur CD bei 36 Mammakarzinomen
Abbildung 12: CPA im Vergleich zur CD bei 14 benignen Herdbefunden
Abbildung 13: Typische Zeit-Helligkeits-Kurve der Kontrastmittel-Videodensitometrie eines Mammakarzinoms (pT3pN1G3M0, siehe Abbildungen 6 bis 8).
Abbildung 14: Abbildung 20: Typische Zeit-Helligkeits-Kurve der Kontrastmittel-Videodensitometrie eines benignen Herdbefundes der Mamma (Fibroadenom)
Abbildung 15: Werteverteilung bei Mammakarzinomen und benignen Herdbefunden und die berechnete Spezifität und Sensitivität des Parameters T90%, l bei einem cut-off Wert von <=20 Sekunden
Abbildung 16: Mikroskopisches Bild (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, HE, Vergrößerung 400x) und CD34-Färbung der Gefäßwände (Rotfärbung) eines invasiven duktalen Mammakarzinoms pT1cpN0G1, ER+ PR+. Sonographisch entsprach dieser Tumor einer Pixelklasse 1. Vergleiche die Gefäßanzahl mit der von Abbildung 19.
Abbildung 17: Mikroskopisches Bild (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, HE, Vergrößerung 400x) mit CD34-Färbung der Gefäßwände (Rotfärbung) eines invasiven duktalen Mammakarzinoms pT2pN1G2, ER+ PR+. Sonographisch entsprach dieser Tumor einer Pixelklasse 3. Vergleiche die Gefäßanzahl mit der von Abbildung 23.
Abbildung 18: Anzahl der Blutgefäße mit einem Durchmesser > 100 µm und dopplersonographische Pixelklasse
Abbildung 19: Gefäßgesamtfläche der Blutgefäße mit einem Durchmesser > 100 µm und dopplersonographische Pixelklasse
Abbildung 20: Anzahl der Blutgefäße mit einem Durchmesser < 100 µm und Pixelklasse
Abbildung 21: Gefäßinnenfläche (Lumenfläche) und Pixelklasse der Blutgefäße mit einem Durchmesser < 100 µm
Abbildung 22: Gefäßgesamtfläche und Pixelklasse der Blutgefäße mit einem Durchmesser > 100 µm und mit einem Durchmesser < 100 µm zusammen
Abbildung 23: Histologisches Bild (HE-Färbung, 400x), CD34-Färbung der Gefäßwände. Invasives duktales Mammakarzinom prämenopausal, T3N1M0G2. Vor der Chemotherapie. Beachte die geringe Anzahl kleinlumiger Tumorgefäße.
Abbildung 24: Histologisches Bild (HE-Färbung, 400x), CD34-Färbung der Gefäßwände. Mammakarzinom prämenopausal, T3N1M0G2. Nach der Chemotherapie. Stable disease. Regressionsgrad 0. Das Bild zeigt keine Verringerung der Zahl und keine Veränderung der Form der kleinlumigenTumorgefäße.
Abbildung 25: Histologisches Bild (HE-Färbung, 400x), CD34-Färbung der Gefäßwände. Mammakarzinom prämenopausal, T3N1M0G2. Vor der Chemotherapie. Beachte die geschlängelte Form der Tumorgefäße
Abbildung 26 Histologisches Bild (HE-Färbung, 400x), CD34-Färbung der Gefäßwände. Mammakarzinom prämenopausal, T3N1M0G2. Nach der Chemotherapie ypT2ypN1M0G2. Partielle Remission. Regressionsgrad 2. Beachte die Zeichen der Regression wie Fibrosierung und die veränderte Form der Gefäße, die sich in der Abnahme des Gefäßumfanges quantifizieren läßt.
Abbildung 12: Zeit-Intensitätskurve aus diesem Datensatz

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