Bocksch, Wolfgang: Intravaskuläre Ultraschalluntersuchung bei Diagnostik und interventioneller Therapie von Herzkranzgefäßerkrankungen am Beispiel der Transplantatvaskulopathie

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Kapitel 1. Einführung

1.1 Intravaskuläre Ultraschalluntersuchung (IVUS)

Seit über 40 Jahren ist die Koronarangiographie das bildgebende Verfahren der Wahl zur Diagnostik von Herzkranzgefäßerkrankungen. Die selektive Injektion von Kontrastmittel in die Kranzarterie ermöglicht die hochauflösende, reproduzierbare Darstellung des gesamten epikardialen Herzkranzgefäßinnenlumens (koronares Luminogramm). Als Folge der fehlenden Gefäßwanddarstellung kommt es zu einer erheblichen Unterschätzung der Häufigkeit und der Ausdehnung der koronaren Plaquebildung (1). Die Entwicklung eines tomographischen bildgebenden Verfahrens erschien daher sinnvoll, und bereits 1972 gab es den ersten Prototypen eines intravaskulären Ultraschallkatheters zur Darstellung intrakardialer und intravaskulärer Strukturen (2). Erst mit der Einführung der perkutanen, katheterinterventionellen Behandlung von arteriellen Gefäßstenosen mit den Limitationen akuter Gefäßverschluß und chronische Restenosierung wurde die Idee des in-vivo Gefäßtomogramms als adjuvante Bildgebung zur Interventionsoptimierung erneut aufgegriffen (3). Die ersten diagnostischen und peri-interventionellen intraarteriellen Untersuchungen wurden infolge des relativ großen IVUS-Katheterdurchmessers zunächst an peripheren Arterien vorgenommen (4,5). Eigene vergleichende Untersuchungen zwischen intravaskulärem Ultraschall (IVUS) und Angiographie vor und nach Ballonangioplastie konnten zeigen, daß der akute Lumengewinn durch die Angiographie überschätzt wird und, daß das Auftreten und die Ausdehnung von Plaquedissektionen nach perkutaner Angioplastie durch die Angiographie nicht korrekt erfaßt werden (6).

Trotz weiterer Miniaturisierung der Ultraschallkatheter war vor dem routinemäßigen Einsatz in Herzkranzgefäßen die Abschätzung des Untersuchungsrisikos


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notwendig. Große retrospektive, multi-zentrische Datensammlungen von mehr als 2207 Patienten zum Risiko der koronaren IVUS-Untersuchung zeigten ein geringes IVUS-bezogenes Komplikationsrisiko (7,8). Die häufigste Komplikation ist ein durch den IVUS-Katheter induzierter Koronararterienspasmus (2,9%). Gewichtige, sicher IVUS-bedingte, Komplikationen fanden sich bei insgesamt 9 Patienten (3 Koronardissektionen, 1 Koronarembolie, 1 intrakoronarer Thrombus, 5 Gefäßverschlüsse mit 3 konsekutiven Myokardinfarkten). Die Komplikationen traten signifikant häufiger im Rahmen von Koronarinterventionen und bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen auf. Daten unserer Arbeitsgruppe zeigten bei Hochrisikopatienten mit akutem Myokardinfarkt sowohl vor als auch nach Koronarangioplastie des Infarktgefäßes eine hohe Sicherheit der zusätzlichen IVUS-Untersuchung (9). Somit ist nach der heutigen Datenlage der IVUS-Einsatz sowohl als diagnostische Untersuchung als auch zur Planung und Kontrolle von Interventionen sicher und zuverlässig einsetzbar.

Das heutige Indikationsspektrum für die koronare IVUS-Untersuchung läßt sich in diagnostische und peri-interventionelle Anwendungen, d.h. die Durchführung der IVUS-Untersuchung vor und nach einer Koronarintervention, teilen.

Diagnostische Indikation

Die Erkennung der Atherosklerose bei unauffälligem Koronarangiogramm ist ein wesentlicher Vorteil der IVUS-Untersuchung und erlangt neben einer zunehmenden klinischen Bedeutung vor allem eine steigende wissenschaftliche Bedeutung im Rahmen von Plaqueregressions/-progressionsstudien (10). In der normalen koronaren Gefäßwand kommt es aufgrund der unterschiedlichen akustischen Impedanz von Blut und Intima an dieser Grenzfläche bei der Mehrzahl der Patienten (ca.50-70%) zu einer verstärkten Reflexion von Schallwellen. Das gleiche


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Phänomen findet sich im Bereich des Übergangs Media-Adventitia (lamina elastica externa). Folglich imponiert die dazwischenliegende Media sonographisch als hyporeflektiver Ring. Die mittlere ´Intimadicke´ liegt im Normalkollektiv bei 0,15±0,07 mm (11,12).

Bei beginnender Plaquebildung kommt es infolge eines positiven Gefäßremodelings im Initialstadium nicht zu einer Obstruktion des Gefäßinnenlumens (13), weswegen diese Frühveränderungen angiographisch nicht erfaßt werden, sondern nur mit Hilfe eines tomographischen Verfahrens nachweisbar sind. Die Prävalenz solcher Frühveränderungen bei Patienten mit angiographischem Ausschluß einer koronaren Herzerkrankung liegt altersabhängig über 20% (14,15). Über die prognostische Bedeutung solcher früher Plaquebildungen liegen noch keine verläßlichen Langzeitdaten vor. Von pathologisch-anatomischen Untersuchungen des Infarktgefäßes (16), seriellen koronarangiographischen Untersuchungen (17) und von eigenen IVUS-Untersuchungen des Infarktgefäßes im akuten Infarktstadium (18) ist bekannt, daß ein akutes Koronarsyndrom meist durch die Ruptur eines exzentrischen, lipidreichen Plaques mit einer Diameterreduktion von unter 50% ausgelöst wird. Mit dem IVUS liegt erstmals ein bildgebendes Verfahren zur in-vivo Frühdiagnostik und Klassifikation solcher Plaques vor. Während die Quantifizierung der Plaquelast bisher weitgehend standardisiert ist (19), bleibt die prognostisch wichtige Beschreibung der Plaquezusammensetzung ein Problem. Wegen der unzureichenden Zuverlässigkeit der Plaquegewebedifferenzierung aus der Grauwertintensität und -verteilung, erfolgt die Beschreibung der Plaquezusammensetzung derzeit anhand einer rein visuellen, subjektiven Einschätzung der Plaqueechogenität durch den Untersucher. Die Adventitia dient dabei als anatomische Referenzstruktur (19). Die Plaqueechogenität wird wesentlich vom Verhältnis fibromuskulärer zu lipidreichen Plaquebestandteilen


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bestimmt (19). Es werden hypoechogene von hyperechogenen Plaquebestandteilen ohne und mit Schallauslöschung als Hinweis auf Plaqueverkalkung (20) unterschieden. Auf der Basis dieser Kriterien wurde ein Algorithmus zur vollautomatischen, volumetrischen Erfassung der Plaqueechogenität von unserer Arbeitsgruppe entwickelt und in-vitro evaluiert (21). Die Erkennung von Thromben mittels IVUS ist unzuverlässig (22) und kann nur anhand indirekter Kriterien erfolgen (23). Erste prospektive, multi-zentrische Studien zur pharmakologischen Beeinflußung von hypoechogenen, angiographisch nicht hochgradigen, Plaques liegen vor (24). Die serielle Quantifizierung des Plaquevolumens erfolgt mittels dreidimensionaler Koronargefäßrekonstruktion aus motorisierten Katheterrückzügen (23). Die serielle Erfassung der Plaquezusammensetzung erfolgte ebenfalls auf volumetrischer Basis mit Hilfe des oben erwähnten Algorithmus (21).

Eine weitere, klinisch wichtige, Anwendung der IVUS-Untersuchung ist die Einschätzung einer grenzwertigen Stenose im Koronarangiogramm. In 2 großen prospektiven Studien konnte gezeigt werden, daß die Ergebnisse der präinterventionellen IVUS-Untersuchung in etwa 20% die Interventionsstrategie des Untersuchers beeinflußt (26,27). Besonders wichtig ist die Erkennung und quantitative Einschätzung einer angiographisch grenzwertigen Hauptstammstenose (28). Eine Plaquelast von mehr als 50% in Verbindung mit einer Lumenfläche von weniger als 9 mm2 ist als relevant anzusehen (29).

IVUS vor und nach Koronarintervention (peri-interventionelle Indikation)

Die Hauptlimitation der katheterinterventionellen Behandlung von Koronarstenosen liegt derzeit in der chronischen Restenosierung (Restenose). Bis auf die koronare Stentimplantation (31,32) konnte keine medikamentöse Strategie und kein neues interventionelles Verfahren die Restenosierungsrate im Vergleich zur PTCA


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signifikant senken. Durch die Einführung der IVUS-Untersuchung als Schnittbildverfahren waren Hoffnungen auf ein besseres Verständnis der Restenosierung und auf eine Senkung der Restenosierungsrate durch eine IVUS-geführte Intervention geweckt worden. Ging man bisher davon aus, daß die Restenosierung überwiegend durch eine überschießende Intimaproliferation bedingt ist, so konnten serielle IVUS-Untersuchungen nach initial erfolgreicher PTCA zeigen, daß 70% des Lumenverlustes im Langzeitverlauf durch eine Reduktion des Gefäßaußendurchmessers (Negativ-Remodeling) bedingt sind (33). Nach Stentimplantation kommt es ausschließlich zu einer Neointimaproliferation (34), ein bedeutsames Negativ-Remodeling wie nach PTCA wird infolge der ´gefäßschienenden´ Wirkung des Stents nicht beobachtet.

Nach derzeitiger Datenlage ist die Indikation zum routinemäßigen Einsatz von prä- und/oder postinterventionellem IVUS für kein interventionelles Verfahren gegeben. In prospektiven, randomisierten Studien ließ sich meist nur ein signifikant größerer initialer Lumengewinn nach IVUS-geführter Intervention im Vergleich zur rein angiographisch geführten Intervention nachweisen (35-40). Zur Restenosierung nach IVUS-geführter Intervention liegen divergente Ergebnisse vor. Sowohl gleiche (36,38), als auch tendenziell (37), oder signifikante niedrigere Restenose-Raten (39,40) werden berichtet. Derzeit besteht der Konsens, daß der peri-interventionelle IVUS-Einsatz nur bei komplexer Stenosemorphologie mit hohem Restenosierungsrisiko sinnvoll ist, um durch Auswahl der optimalen Ballon- (36, 37) und Stentgröße oder durch die Ultraschallkontrolle der Stentimplantation möglichst ein initial großes Lumen zu schaffen. Dadurch könnte das angiographische Restenosierungsrisiko minimiert werden. Ein solches Kollektiv mit hohem Restenosierungsrisiko und häufig komplexer Stenosemorphologie stellen Patienten nach HTX mit TVP dar (41).


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1.2 Pathologie und Pathogenese der Transplantatvaskulopathie

Die orthotope Herztransplantation (HTX) ist seit ihrer Einführung 1967 (42) zu einem etablierten und weltweit praktizierten Verfahren zur Behandlung der terminalen Myokardinsuffizienz geworden. Für die Langzeitprognose ist das Auftreten einer progredienten Koronargefäßerkrankung im transplantierten Herzen, genannt Transplantatvaskulopathie (TVP), von entscheidender klinischer Bedeutung (43). Neben dem Befall der epikardialen Koronararterien (44) findet sich zusätzlich auch eine Beteiligung der intramyokardialen Gefäße, der Koronarvenen und des aortalen Segmentes des Spenderherzens (45). Das restliche Gefäßsystem des Empfängers ist hingegen nicht betroffen. Das Entstehen einer TVP innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation ist mit einer schlechten Langzeitprognose verbunden (46). Aufgrund einer nur gelegentlich auftretenden, partiellen Reinnervation des Spenderorganes empfindet der Patient keine pectanginösen Beschwerden, es kommt überwiegend zu klinisch stummen Myokardischämien. Lediglich bei sehr ausgeprägten Perfusionsstörungen bemerkt der Patient infolge der belastungsinduzierten linksventrikulären Kontraktionsstörung Luftnot bei Belastung oder eine allgemeine körperliche Beeinträchtigung seiner Leistungsfähigkeit.

Das histologische Bild der TVP ist im Langzeitverlauf variabel, und kann den Gefäßwandveränderungen bei atherosklerotischer koronarer Herzerkrankung ähneln (47,48). Es finden sich sowohl konzentrische, bindegewebsreiche Intimaverdickungen als auch komplexe Plaques mit Lipideinlagerungen, Nekrosen und Verkalkungen wie bei einer konventionellen atherosklerotischen koronaren Herzerkrankung. Die Histologie der diffusen Intimaverdickung ist durch eine Proliferation von glatten Muskelzellen, Makrophagen, Monozyten und T-Lymphozyten gekennzeichnet (49). Die Media ist normal stark oder sogar verdünnt (50) und die Lamina elastica interna ist meist intakt (45). Mit zunehmendem


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Transplantatalter finden sich vermehrt Lipid- und Kalkeinlagerungen in den Kranzgefäßen (45).

Die exakte Pathogenese der TVP ist unklar. Es ist von einer multifaktoriellen Genese auf dem Boden einer immunologisch bedingten Gefäßerkrankung auszugehen. Argumente dafür sind der meist diffuse, auf das Spenderorgan beschränkte, Koronargefäßbefall, die Induzierbarkeit einer Transplantatvaskulopathie bei Histokompatibiltäts-Mismatch im Tierexperiment und das Fehlen von entsprechenden Veränderungen bei Isografts. Das initiale Ereignis am Beginn der Erkrankung ist die Endothelverletzung (50). Konsekutiv kommt es zu einer Vasokonstriktion, einer Thrombozytenaktivierung, einer Gefäßwandentzündung und schließlich zur Proliferation glatter Muskelzellen. Eine Expression von vaskulären Adhäsionsmolekülen (VCAM-1, ICAM-1, ELAM-1) konnte bei Patienten nach Herztransplantation nachgewiesen werden (51). Es fand sich eine signifikante Korrelation zwischen ICAM-1-Expression und dem Auftreten einer angiographisch sichtbarenTVP (52). Infolge der chronischen Entzündung kommt es zur Vermehrung von extrazellulärer Matrix (50). Der Zeitpunkt des Auftretens von Lumeneinengungen hängt wesentlich von der Remodeling-Kapazität des Koronargefäßes ab (53,54). Zusätzlich gibt es Hinweise, daß der genetisch-determinierte Zelltod (Apoptose) ebenfalls eine Rolle bei der Enstehung der TVP spielt (55).

Neben den immunologischen Faktoren spielen noch klinische Faktoren des Spenders (Alter, Geschlecht, präexistente koronare Herzkrankheit, Ischämiezeit) und des Empfängers (Alter, Geschlecht, Übergewicht, Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie, Insulinresistenz, Cytomegalievirus-Infektion) eine potentielle Rolle (56,57,58,59). Hervorzuheben sind die Bedeutung der Hypercholesterinämie und der Insulinresistenz. 50 bis 80% aller HTX-Patienten weisen eine gestörte


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Glucosetoleranz/Insulinresistenz, eine Hypercholesterinämie oder eine Hypertriglyceridämie auf (59). Die endothelschädigende Wirkung von oxidiertem LDL-Cholesterin ist bekannt. Obwohl eine signifikante Korrelation von Lipidanomalie und Endothelfunktionsstörung bei Patienten nach HTX bisher nicht nachweisbar ist, fand sich ein insignifikanter Trend zu vermehrter Intimaproliferation nach HTX bei höherem LDL/HDL-Cholesterin-Quotienten und erhöhten Triglyceridwerten (60,61). Das Vorliegen einer gestörten Glucosetoleranz und einer Insulinresistenz ist ein Prädiktor für das Auftreten einer TVP (62). Für eine wesentliche Bedeutung einer Cytomegalie-Virus-Infektion bei Entstehung und Fortschreiten der TVP gibt es derzeit kein Anhalt (63). Die Größe des Zeitintervalls zwischen der Ex- und Implantation des Spenderherzenes (Ischämiezeit) stellt die frühest mögliche transplantationsbedingte Endothelschädigung dar (64,65). Die dabei entstehenden freien Sauerstoffradikale führen zur Aktivierung von Empfängerleukozyten und -Makrophagen und stellen möglicherweise einen bedeutenden Co-Faktor bei der Entstehung der TVP dar (66).

1.3 Diagnostik der Transplantatvaskolupathie

Als Folge der Denervation des Spenderherzens ist die nicht-invasive Diagnostik der TVP von erheblicher Bedeutung. Die Anforderungen an die Untersuchungsverfahren zur nicht-invasiven Diagnostik der TVP sind wie folgt: Das Minimalziel besteht wie bei der atherosklerotischen koronaren Herzerkrankung in der frühzeitigen Erkennung hämodynamisch relevanter Stenosen mit einer angiographischen Lumendiameterreduktion von über 50%. Weiterhin ist zur Risikostratifizierung der herztransplantierten Patienten die rechtzeitige Erkennung von Patienten mit beginnender TVP wichtig.

Alle nicht-invasiven Untersuchungsverfahren sind fast ausschließlich an der


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Koronarangiographie als Goldstandard evaluiert. Die Sensitivitäten und Spezifitäten von Ruhe-Ekg, Ergometrie, szintigraphischen Methoden (Myokardszintigraphie, Radionuklidventrikulographie) und Ruheechokardiographie sind zum TVP-Screening von post-HTX-Patienten nicht ausreichend (65). Die Gründe liegen zum einen in der fehlenden Beurteilung des Elektrokardiogramms infolge präexistenter Repolarisationsstörungen und der fehlenden Belastbarkeit der Patienten bis zum Erreichen der submaximalen Ausbelastungsherzfrequenz. Die pharmakologische Stressechokardiographie unter Einsatz des synthetischen Katecholamins Dobutamin führt über eine ß-Rezeptoren-vermittelte Erhöhung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (positive Inotropie und Chronotropie) zum indirekten Nachweis relevanter Koronarstenosen durch Induktion von regionalen Wandbewegungsstörungen als Folge einer regionalen Durchblutungsstörung (68). Nach den vorliegenden Daten ist die Dobutaminstressechokardiographie von allen nicht-invasiven Verfahren am besten zur Früherkennung der TVP geeignet. Nach anfänglich eher enttäuschenden Berichten über die Sensitivität und Spezifität der Dobutaminstressechokardiographie zur Erkennung von Koronarstenosen (69) kann unter der kombinierten Auswertung von belastungsinduzierten Wandbewegungsstörungen und systolischer Dickenzunahme im M-Mode eine Sensitivität von 72% und eine Spezifität von 88% erreicht werden (70). Frühveränderungen sind meist vom pathophysiologischen Ansatz der Methoden her prinzipiell nicht nachweisbar. Eine direkte oder indirekte Erkennung früher Plaquebildungen erlaubt die Magnetresonanztomographie (MRI) und Elelektronenstrahl-Computertomographie (EBCT). Ansätze zur nicht-invasiven Plaquedarstellung mittels MRI sind vorhanden und vielversprechend (71). Diese Untersuchung ist aber bei HTX-Patienten wegen meist liegender Schrittmacher-Elektroden nicht durchführbar. Die EBCT nutzt den Nachweis und die

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Quantifizierung von Koronarkalk als Marker für intrakoronare Plaquebildungen (72). Die Sensitivität zur Erkennung von Koronarstenosen> 50% nach HTX bei einem Grenzwert für den Agatston-Score von 55 ist mit 94% bei einer Spezifität von 79% bemerkenswert. Der positive prädiktive Wert von 43% ist für den klinischen Routinebetrieb unzureichend (73). Zudem ist eine Korrelation zwischen koronarem Kalzifizierungsgrad und intrakoronarer Plaquelast bei beginnender TVP nicht gegeben (74), was in bezug auf die Beurteilung serieller Untersuchungen kritisch zu bewerten ist.

Wegen der eingeschränkten Zuverlässigkeit der nicht-invasiven Verfahren zur Erkennung von beginnenden Plaquebildungen und teilweise auch bei der Erkennung von hämodynamisch relevanten Koronarstenosen ist die serielle Koronarangiographie bei der Nachsorge herztransplantierter Patienten derzeit noch als Standard zu bezeichnen. Die Koronarangiographie liefert eine optimale Darstellung des gesamten Koronargefäßsystems. Die Beurteilung des Gefäßinnenlumens nach HTX ist subtiler vorzunehmen als bei Patienten mit atherosklerotischer koronarer Herzerkrankung (75).

Nach Gao et al. (76) werden drei unterschiedliche angiographische Typen der epikardialen TVP definiert.

Bei Typ A Läsionen handelt es sich um eine oder mehrere fokale/ tubuläre Einengungen der Kranzarterien, die epikardialen peripheren Koronargefäße sind unverändert.

Bei Typ B1 Läsionen zeigen sich normal weite, proximale Gefäßsegmente mit einem abrupten Übergang in konzentrisch, diffuse eingeengte, aber glattwandige distale Koronargefäße mit peripheren Obliterationen.

Typ B2 Läsionen zeigen hingegen von proximal nach distal kontinuierlich zunehmende, glattwandige Lumenreduktionen ohne abrupte Kalibersprünge oder


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periphere Gefäßverschlüße.

Bei Typ C Läsionen finden sich unregelmäßig begrenzte, peripher multipel-stenosierte Gefäße mit abrupten Gefäßverschlüßen.

Angiographische Koronargefäßveränderungen findet man bereits bei 11% der Patienten 1 Jahr nach Transplantation und bei 45% der Patienten nach 4 Jahren (44). Vergleichende histopathologische Untersuchungen zeigen, daß die Koronarangiographie sowohl die Inzidenz als auch die Ausprägung der TVP unterschätzt (77).

Schon früh wurde die IVUS-Untersuchung in die invasive Diagnostik von post-HTX-Patienten eingebunden. Bereits ein Jahr nach HTX finden sich bei 75% der Patienten beginnende Plaquebildungen (78). Diese Inzidenz ist deutlich höher als die berichteten Inzidenzen aus entsprechenden angiographischen Studien (79). Der Nachweis von frühen Plaquebildungen im Sinne einer beginnenden TVP ist ein Prädiktor für das spätere Auftreten von angiographisch sichtbaren Koronarstenosen (80) und kardialen Ereignissen (81). Somit erweitert der IVUS die diagnostische Genauigkeit der invasiven Nachuntersuchung herztransplantierter Patienten. Bei der Bewertung der ersten IVUS-Studien an Herzkranzarterien von HTX-Patienten sind folgende methodische Probleme erwähnenswert. Aufgrund der Größe der ersten IVUS-Katheter waren in den frühen post-HTX-Studien nur die proximalen Segmente einer Herzkranzarterie, meist des Ramus interventricularis anterior, untersuchbar. Sowohl der Ablauf der IVUS-Untersuchung als auch die qualitative und quantitative Auswertung ist noch unzureichend standardisiert. Ausreichende Daten über die Reproduzierbarkeit bei seriellen Untersuchungen fehlen bisher. Die Quantifizierung der TVP erfolgt bisher plaquebezogen mittels der semiquantitativen Stanford-Klassifikation aus zweidimensionalen Gefäßquerschnittten (82). Diese Klassifikation berücksichtigt nur die maximale Plaquedicke und die zirkumferentielle


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Plaqueausdehnung. Die segmentbezogene Berechnung von ein- und zweidimensionalen Plaqueparametern (maximale Plaquedicke, maximale Plaquefläche, Intima-Index) ist ebenfalls sehr subjektiv und berücksichtigt nur unzureichend die longitudinale Plaqueausdehnung. Die Möglichkeit der derzeit noch sehr zeitaufwendigen, dreidimensionalen Koronargefäßrekonstruktion aus motorisierten IVUS-Katheterrückzügen (25) wurde bisher außerhalb von Studien kaum genutzt. Erwähnenswert ist noch die Diagnostik einer Endotheldysfunktion der epikardialen Koronararterien mittels intrakoronarer Gabe von Acteylcholin oder Substanz P. Nach HTX ist die Endotheldysfunktion prädiktiv für das Fortschreiten der TVP (83).

Da die TVP sich nicht auf den Befall der epikardialen Gefäße beschränkt ist, ist eine Untersuchung der Mikrozirkulation sinnvoll. Mögliche Ursachen für eine gestörte Mikrozirkulation nach Herztransplantation sind sowohl eine morphologische Veränderung der Arteriolen im Sinne einer Mikronangiopathie als auch eine Änderung der Myokardstruktur durch eine subklinische Abstoßung oder eine linksventrikuläre Hypertrophie. Die Bestimmung des koronaren Blutflußes ist ein Funktionsparameter zur Bestimmung der Integrität der Mikrozirkulation. Die in-vivo Bestimmung der koronaren Flußreserve (Quotient aus hyperämischen und Ruheblutfluß) erfolgt heutzutage meist mittels intrakoronarer Dopplerflußmessung vor (Basalwert) und nach intrakoronarer Gabe der arteriolären Gefäßdilatatoren Adenosin oder Papaverin (84). Bei dieser Methode werden anstelle von Volumenflüßen die dopplerechokardiographisch ermittelten Blutflußgeschwindigkeiten ins Verhältnis gesetzt. In den ersten 2 Jahren nach HTX findet sich eine normale koronare Flußreserve (85,86), während für den Langzeitverlauf noch widersprüchliche Daten vorliegen (88,88). Es gibt Hinweise, daß es als Folge einer gestörten Mikrozirkulation - durch wiederholte


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subendokardiale Durchblutungsstörungen- zu einer konsekutiven Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion kommen kann (89). Wichtig ist ferner, daß es keine Korrelation zwischen epikardialer und mikrovaskulärer TVP gibt (90). Möglicherweise handelt es sich um zwei völlig unabhängige Manifestationen der TVP.

1.4 Therapieansätze zur Behandlung der Transplantatvaskulopathie

Eine kausale Therapie der TVP existiert nicht. Es gibt mehrere konservativ-medikamentöse Therapieansätze. Die Gabe des Kalzium-Antagonisten Diltiazem über 2 Jahre führt zu signifikant besseren Überlebensraten und einer Reduktion der angiographischen Progredienz der TVP (91). Der Wirkmechanismus liegt in einer verbesserten Ansprechbarkeit der glatten Gefäßmuskelzellen auf Endothelium-Derived-Relaxation-Factor (EDRF) und einer verminderten Vasokonstriktion durch Endothelin (92). Im Tiermodell ließ sich hingegen das Fortschreiten der Intimaproliferation durch Diltiazem nicht aufhalten (93).

Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmstoffe (ACE-Hemmer) können die Intimaproliferation nach HTX hemmen (94,95). Neben der verminderten Bildung des Vasokonstriktors Angiotensin II ist die lokale Erhöhung der Bradykininkonzentration und die konsekutive Aktivierung des L-Arginin-NO-Stoffwechselweges von Bedeutung. Die cyclosporin-induzierte Endothelschädigung der Rattenaorta ließ sich durch Gabe des ACE-Hemmers Enalapril hemmen (96).

Cholesterinsynthese-Hemmer (Statine) reduzieren sowohl die Anzahl schwerer Abstoßungen als auch das Fortschreiten der TVP (58,97). Neben den vom Betrag der Cholesterinsenkung unabhängigen immunmodulatorischen Effekten (98,99,100) spielen dabei eine verminderte Thromboxan-A2-Biosysthese im Thrombozyten und eine verminderte wachstumsfakor-induzierte Zellproliferation eine Rolle (101). Ein


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wesentliches zukünftiges Potential in der Eindämmung der TVP stellt die optimierte immunsuppressive Therapie des herztransplantierten Patienten dar. Einerseits gibt es Hinweise, daß eine effektive hochdosierte Immunsuppression mit Cyclosporin mit einer geringeren Anzahl kardialer Ereignisse assoziiert ist (102). Andererseits ist aus experimentellen Untersuchungen an der Rattenaorta bekannt, daß die chronische Gabe von Cyclosporin A über eine beeinträchtigte Endothelfunktion und eine erhöhte Ansprechbarkeit auf Angiotensin II zu einem erhöhten Gefäßtonus mit konsekutiver Gefäßwandschädigung führen kann (103). Tacrolimus, ein Makrolidimmunsuppressivum, was ähnlich wie Cyclosporin wirkt, konnte die experimentell geweckten Erwartungen einer niedrigeren TVP-Inzidenz in einer prospektiven Studie bisher nicht erfüllen (104). Dem Antimetaboliten Mycophenolat konnte im Tierexperiment eine antiproliferative Wirkung auf glatte Muskelzellen nachgewiesen werden (104). Rapamycin hemmt u.a. die Proliferation von B-Zellen, Fibroblasten und glatten Muskelzellen (105,106) über die Interferenz mit der Signaltransduktion von Wachstumsfaktoren und Zytokinen. Im Tierexperiment konnte sowohl eine Plaquebildung nach Ballonverletzung reduziert werden (104) als auch eine Rückbildung von Intimaproliferation nach HTX (107) gefunden werden.

Neben der kausalen Behandlung der TVP findet als Palliativ-Verfahren die katheterinterventionelle und operative Revaskularisation zunehmend Anwendung (108). Sowohl die koronare Bypassoperation als auch die katheterinterventionelle Behandlung beschränken sich auf die Therapie der epikardialen, angiographisch umschriebenen, koronaren Makroangiopathie. Die Hauptlimitation der perkutanen Kathetertherapie ist analog zur atherosklerotischen, koronaren Herzerkrankung die chronische Restenosierung mit Rezidiv-Raten von bis zu 60% (41).

Die koronare Bypassoperation wird in Einzelfällen bei Mehrgefäß-TVP erfolgreich durchgeführt (108,109). Die berichteten Fallzahlen sind aber äußerst gering, und


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reichen für eine endgültige Beurteilung dieser Therapiestrategie nicht aus. Die Ultima-Ratio stellt die Retransplantation dar. Die Akut- und Langzeitergebnisse sind deutlich schlechter als nach Ersttransplantation (110,111).

1.5 Ziele der Arbeit

Das Ziel der Arbeit ist es, herauszufinden, welche Bedeutung die intravaskuläre Ultraschalluntersuchung (IVUS) bei der invasiven Nachsorge und der katheterinterventionellen Therapie herztransplantierter Patienten hat.

Es wurden zwei Patientengruppen nach HTX anhand angiographischer Kriterien gebildet.

  1. Patienten ohne relevante Stenosierungen (>25%) im Koronarangiogramm (diagnostische Gruppe)
  2. Patienten mit umschriebenen Stenosen (>50%), die elektiv einer Stentimplantation unterzogen wurden (interventionelle Gruppe).

Bei Patienten ohne relevante Stenosierungen im Koronarangiogramm soll der zusätzliche diagnostische Stellenwert der IVUS-Untersuchung mit der Beantwortung der folgenden Fragen geklärt werden.

Wie hoch sind Intraobserver-, Interobserverübereinstimmung und die Reproduzierbarkeit serieller Messungen von ein- und zweidimensionalen Koronargefäßparametern bei Patienten mit nicht-obstruktiver beginnender Transplantatvaskulopathie?

Wie häufig sind beginnende, angiographisch inapparente Plaquebildungen bei Patienten nach Herztransplantation ohne relevante Stenosen der epikardialen Koronararterien und wie ist die Abhängigkeit dieser Veränderungen vom Zeitintervall zwischen Transplantation und Untersuchungszeitpunkt?


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Wie ist das longitudinale Plaqueverteilungsmuster bei Patienten mit angiographisch inapparenter TVP, und wie verteilt sich die Plaquelast zwischen proximalen und distalen Segmenten im Langzeitverlauf nach HTX?

Gibt es klinische und laborchemische Prädiktoren für das Vorliegen unterschiedlicher longitudinaler Plaqueverteilungsmuster?

Bei Patienten mit therapiepflichtigen, angiographisch abgegrenzten Stenosen soll der Stellenwert der IVUS-gesteuerten, gefäßgrößen-adaptierten, intrakoronaren Stentimplantation evaluiert werden.

Da eine Referenzsegmenterkrankung zur Unterschätzung der wahren Gefäßgröße führen kann, soll untersucht werden, wie häufig und wie stark ausgeprägt sich im Referenzsegment proximal und distal der Stenose eine relevante Plaquebildung befindet und wie variabel diese ist?

Wie hoch ist die prozedurale Erfolgsrate- und Komplikationsrate der IVUS-gesteuerten Stentimplantation ?

Der zusätzliche Lumengewinn durch die intrakoronare Stentimplantation nach initialer PTCA soll mittels serieller IVUS-Messungen der Zielstenose ermittelt werden.

Wie hoch ist die mittels quantitativer Koronarangiographie (QCA) ermittelte, binäre In-Stent-Restenosierungsrate und die Re-Interventionsrate nach IVUS-gesteuerter, gefäßgrößen-adaptierter Stentimplantation ?


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Mon Sep 23 11:19:04 2002