Boemke, Willehad: Chronische und akute Regelvorgänge im Salz-Wasser-Haushalt - Rolle des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems - - Untersuchungen an wachen Hunden -

23

Kapitel 4. Suche nach den Faktoren, die das Gesamt-Körper-Natrium in engen Grenzen konstant halten (P2, P7, P9, P12)

Natrium ist das Hauptkation im Extrazellulärraum und damit die wichtigste Determinante für die Osmolalität in diesem Kompartiment. Im gesunden Säugetierorganismus wird die Osmolalität der Körperflüssigkeiten in engen Grenzen konstant gehalten. Dies ist nur möglich, wenn Wasserverluste durch Wasserzufuhr und ein Wasserüberschuss durch Wasserausscheidung korrigiert werden und/oder eine Iso-osmolalität des Extrazellulärraumes durch Natriumausscheidung oder -zufuhr sichergestellt wird. Während „überschüssiges“ Wasser rasch renal ausgeschieden werden kann, ist dies für das Natrium bei weitem nicht mit der gleichen Geschwindigkeit möglich. Unter der Prämisse, dass der Organismus bestrebt ist, die Osmolalität des Extrazellulärraumes weitestgehend konstant zu halten, beeinflusst daher besonders der Natriumbestand des Körpers die Größe des Extrazellulär (EZV)- und Plasmavolumens und damit wiederum den arteriellen Druck. Die Höhe des arteriellen Drucks beeinflusst andererseits die Natrium- und Wasser-Ausscheidung und damit die Größe des Extrazellulär- und Plasmavolumens (Cowley 1992; Guyton 1990; Guyton & Hall 2000). Es wird deshalb heute angenommen, dass der Kontrolle des GK-Natriums eine wesentliche Rolle sowohl bei der Kontrolle des Extrazellulär- und Plasmavolumens als auch des arteriellen Blutdrucks und des renalen Perfusionsdrucks (RPP) zukommt (Guyton & Hall 2000).

Ein weiteres wichtiges System für die Homöostase des Natriumhaushaltes ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Der Stellenwert und die Interaktionen des arteriellen Drucks und des RAAS bei der Langzeitkontrolle des Gesamtkörper-Natrium-(GK-Natrium)-Bestands sind jedoch umstritten. Die nachfolgend beschriebenen Versuche stellen einen ersten Schritt dar, die Bedeutung dieser beiden Faktoren für die GK-Natrium-Bestandskontrolle unter verschiedenen Bedingungen besser zu definieren.


24

4.1 Das Druck-Escape-Phänomen („pressure escape“)
und das RAAS

Die Reduktion des renalen Perfusionsdrucks kann besonders über zwei Mechanismen zur Natriumretention führen: zum einen über die Stimulation der druckabhängigen Reninfreisetzung aus der Niere und dem damit verbundenen Anstieg der Ang II- und Aldosteronkonzentrationen, zum anderen direkt über eine Abschwächung des von Guyton postulierten Drucknatriuresemechanismus bei abnehmendem renalen Perfusionsdruck (Guyton & Hall 2000). Tatsächlich konnte bei einer servokontrollierten 20 %igen Reduktion des renalen Perfusionsdrucks (darrRPP) über vier Tage am ersten Tag eine signifikante Natrium- und Wasserretention und ein Anstieg des arteriellen Mitteldrucks beobachtet werden (Abb. 7). Obwohl der angestiegene arterielle Mitteldruck wegen des servokontrollierten reduzierten renalen Perfusionsdrucks nicht an der Niere wirken konnte, kam es bereits am zweiten Tag zu einem Ausgleich der 24-Stunden-Natriumbilanz [Reinhardt et al. 1994 (P7)]. Dieses Phänomen wurde von uns in Analogie zum Mineralokortikoid-Escape [August et al. 1958; Reinhardt et al. 1990a (P2)] als Druck-Escape („pressure escape“) bezeichnet [Reinhardt et al. 1994 (P7)]. Einer der wesentlichen Gründe für den Ausgleich der 24-Stunden-Natrium-Bilanz war ein Abfall der Aldosteron-Konzentration auf das Niveau der Kontrolltage - beginnend mit dem zweiten darrRPP-Tag. Da trotz des Abfalls des Plasma-Aldosterons die am ersten Tag retinierte Natriummenge nicht wieder ausgeschieden wurde, blieb das GK-Natrium trotz des Ausgleichs der 24-Stunden-Bilanzen erhöht (darrRPP-Protokoll; Abb. 7).

In nachfolgenden Untersuchungen konnte nun dreierlei gezeigt werden:

  1. Wird das Angiotensin-Konvertierungs-Enzym bei wachen Hunden durch Captopril blockiert und deren renaler Perfusionsdruck dann für vier Tage mit dem Servokontrollsystem um 20 % gesenkt, kommt es nicht zu einer Natriumretention. Das GK-Natrium bleibt unverändert [Boemke et al. 1995b (P9)] (darrRPP +Capto; Abb. 7).
  2. Wird hingegen der Plasma-Aldosteronspiegel (der bei darrRPP während des ersten Tages ansteigt und dann abfällt) durch eine niedrig dosierte kontinuierliche Aldosteroninfusion auf dem erhöhten Niveau des ersten darrRPP-Tages konstant gehalten, kommt es lediglich zu einem partiellen „Escape“ [Seeliger et al. 1997 (P12)] (darrRPP+Aldo fix; Abb. 7), d.h. an allen

    25

    vier Untersuchungstagen finden sich positive 24-Stunden-Natriumbilanzen, obwohl das exogen zugeführte Aldosteron die Reninfreisetzung supprimiert und damit auch die Angiotensin II-Plasmaspiegel verringert.
  3. Wird zusätzlich zum Aldosteron kontinuierlich eine niedrig dosierte Angiotensin-Infusion appliziert, wird die Natriumretention weiter verstärkt [Seeliger et al. 1997 (P12)] (darrRPP AII+Aldo fix; Abb. 7). Der arterielle Mitteldruck steigt auf über 170 mmHg, und es kommt zur Gewichtszunahme und Ödembildung, die in einigen Fällen so ausgeprägt war, dass die Experimente zum Wohle der Hunde abgebrochen werden mussten.

Diese Experimente zeigen, dass das RAAS eines der wichtigsten Systeme zur Kontrolle des GK-Natriumbestands ist, und dass ein Anstieg des GK-Natriums die Aktivität des RAAS unterdrückt. Über welchen Mechanismus dies geschieht, z.B. eine Expansion des Extrazellulärraumes, bleibt unklar.

Natrium-eliminierende Faktoren wie das atriale natriuretische Peptid (ANP) oder andere humorale resp. hormonelle Faktoren wie z.B. NO, Kinine, Prostaglandine, Urodilatin oder physikalische Faktoren - wie Änderungen im kolloidosmotischen Druck - oder nervale Faktoren, scheinen in ihrer Gesamtheit offensichtlich nur unzureichend in der Lage zu sein, den natriumretinierenden Effekten des reduzierten renalen Perfusionsdrucks und des gleichzeitig applizierten Aldosterons und Angiotensins entgegenzuwirken. Der Effekt der Summe aller natriumeliminierenden Faktoren kann aus Abb. 7 abgelesen werden: Es ist die Differenz zwischen der virtuellen Natriumretentionsgeraden (die sich ergibt, wenn die retinierte Natriummenge des ersten darrRPP -Tages kumulativ über die weiteren drei Versuchstage fortgeschrieben wird) und der tatsächlich im Protokoll darrRPP mit kombinierter Angiotensin II-plus Aldosteron-Infusion (darrRPP A II +Aldo fix) beobachteten Natriumakkumulation (Abb. 7).


26

Abb. 7: Beitrag des reduzierten RPP und des RAAS zur Kontrolle des GK-Natrium-Bestands.

Die Veränderungen im GK-Natrium über einen Zeitraum von vier Tagen sind für vier verschiedene Protokolle im oberen Teil der Abbildung dargestellt (Na-Zufuhr 5,5 mmol _ Kg KG-1 _ Tag-1). Der untere Teil zeigt die Reduktion des renalen Perfusionsdrucks während dieser Tage. Sie betrug in allen Protokollen -20 %. Näheres siehe Text. Die Daten wurden den Veröffentlichungen P7, P9 und P12 entnommen (s. Anhang). Abbildung mit freundlicher Erlaubnis nach Reinhardt & Seeliger (2000).

Die Reduktion des renalen Perfusionsdrucks führt, wie oben beschrieben, zu einem Ausgleich der Natriumbilanz ab dem zweiten Tag. Das am ersten Tag retinierte Natrium wird jedoch nicht wieder ausgeschieden, d.h. der GK-Natriumbestand bleibt erhöht. Gleichzeitig steigt der mittlere arterielle Blutdruck um 20 bis 25 mmHg. Es stellte sich daher die Frage, ob dieser Blutdruckanstieg hinreichend groß sein würde, das überschüssige Natrium mittels „Drucknatriurese“ auszuscheiden, wenn die servokontrollierte Reduktion des renalen Perfusionsdrucks nach der initialen eintägigen Retentionsphase aufgehoben werden würde. Nach ihrem Umzug in das Physiologische Institut der Charitè führten Reinhardt und Seeliger (2000) deshalb eine weitere Studie - bestehend aus zwei Protokollen - durch, die hier dargestellt werden soll, weil sie das Gesamtbild der


27

Kontrollvorgänge des GK-Natriumbestandes weiter abrundet<1>: Wie oben beschrieben, führt der reduzierte renale Perfusionsdruck am ersten Tag zu einer Stimulation des RAAS und zur Natrium-Retention, während es am zweiten Tag bei weiterhin erhöhten PRA-Werten zu einer endogenen Suppression der Aldosteronfreisetzung und zum Druck-Escape kommt. Beim ersten Protokoll wurde daher zusätzlich zur Reduktion des RPP eine niedrig dosierte Angiotensin II- und Aldosteroninfusion durchgeführt, um die Effekte der endogenen RAAS-Suppression „auszugleichen“. Die Servokontrolle des reduzierten renalen Perfusionsdrucks wurde nach dem ersten Tag beendet, so dass der erhöhte arterielle Blutdruck wieder direkt auf die Niere wirken konnte (uarrRPP + Ang II + Aldo fix-Protokoll) (Reinhardt & Seeliger 2000) (Abb. 8).

Abb. 8: Einfluss des „freigegebenen“ RPP (uarrRPP) und des RAAS auf die Kontrolle des GK-Natrium-Bestands.

Die Veränderungen im GK-Natrium über einen Zeitraum von vier Tagen sind für drei Protokolle im oberen Teil der Abbildung dargestellt (Na-Zufuhr 5,5 mmol _ Kg KG-1 _ Tag-1). Der untere Teil zeigt den renalen Perfusionsdruck während dieser Tage. Am ersten Versuchstag wurde er in allen Protokollen um 20 % erniedrigt. In den Protokollen „uarrRPP AII+Aldo fix“ und „uarrRPP AII+Aldo free“ wurde die Drosselung des RPP nach dem ersten Tag beendet, während sie im Protokoll „darrRPP AII+Aldo fix“ weiter fortbestand (näheres siehe Text). Ein Teil der Daten wurde der Veröffentlichung P12 entnommen (s. Anhang). Abbildung mit freundlicher Erlaubnis nach Reinhardt & Seeliger (2000).


28

Durch das Freigeben des renalen Perfusionsdrucks kam es in den Folgetagen zum Bilanzausgleich durch Wirkung der Drucknatriurese, ohne dass jedoch die bis zum Ende des ersten Tages retinierte Natriummenge ebenfalls wieder ausgeschieden worden wäre (Bilanzausgleich („Escape“) bei persistierend erhöhtem Natriumbestand) (Abb. 8). Beim zweiten Protokoll wurde kein Angiotensin II und kein Aldosteron infundiert und die Servokontrolle des reduzierten renalen Perfusionsdrucks ebenfalls nach dem ersten Tag beendet (uarrRPP AII+Aldo free-Protokoll) (Abb. 8). Diesmal kam es innerhalb von 24 Stunden zur Ausscheidung der am ersten Tag retinierten Natriummenge und gleichzeitig zum Bilanzausgleich (Abb. 8), d.h. der alte „set point“ des Natrium-Bestands wurde wiedergefunden.

4.2 Schlussfolgerung

Die Ergebnisse dieser Studien machen es somit wahrscheinlich, dass das GK-Natrium eine kontrollierte Variable ist. Zwei Faktoren spielen bei der Kontrolle des GK-Natriums eine wesentliche Rolle, die Aktivität des RAAS und der renale Perfusionsdruck. Ist nur eine dieser Komponenten gestört, kann sie durch die andere - was das Einstellen eines 24-Stunden Bilanzgleichgewichtes angeht - ausgeglichen werden, allerdings unter Inkaufnahme eines veränderten GK-Natriumbestands: Beim Mineralokortikoid-Escape scheint es vornehmlich die Drucknatriurese, beim Druck-Escape vornehmlich die endogene Unterdrückung des RAAS zu sein, die zum Ausgleich der Natrium-Tagesbilanzen führt. Wir konnten zeigen, dass ein um 20 % erniedrigter renaler Perfusionsdruck per se keine Natrium-retinierende Wirkung hat, sondern dass dieser Effekt durch die Stimulation des RAAS bei reduziertem Perfusionsdruck hervorgerufen wird, denn wird das Angiotensin-Aldosteron-System durch einen ACE-Hemmer geblockt und dann der renale Perfusionsdruck um 20 % reduziert, kommt es zu keiner Zunahme des Natrium- und Wasserbestandes (darrRPP+Capto-Protokoll) [Boemke et al. 1995 (P9)]!

Beide Komponenten, der renale Perfusionsdruck und das RAAS, scheinen als Kompensationsmechanismen annähernd gleiche Potenz zu haben, wenn es darum geht, eine Zunahme des GK-Natrium- oder Wasserbestandes zu verhindern. Der Natrium-Bestand kann langfristig weder durch den renalen Perfusionsdruck noch durch das RAAS allein kontrolliert werden.


Fußnoten:

<1>

Ich danke Herrn Prof. Reinhardt und Dr. Seeliger für die Erlaubnis, Ergebnisse ihrer neuen Studie hier darstellen zu dürfen


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Thu Oct 31 12:24:38 2002