Boemke, Willehad: Chronische und akute Regelvorgänge im Salz-Wasser-Haushalt - Rolle des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems - - Untersuchungen an wachen Hunden -

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Kapitel 7. Natrium- und Wasserretention bei Beatmung mit
positiv-end-exspiratorischem Druck (PEEP):
Rolle des RAAS und des sympathischen Nervensystems der Niere (P16, P17)

Eine Natrium- und Wasserretention, d.h. eine Erhöhung des GK-Natrium- und Wasserbestandes, wird häufig unter kontrollierter maschineller Beatmung (CMV = controlled mechanical ventilation) beobachtet, besonders wenn diese mit positiv end-exspiratorischem Druck (PEEP) durchgeführt wird. Wir untersuchten, ob und in welchem Ausmaß das sympathische Nervensystem der Niere und das RAAS an dieser Natrium- und Wasserretention beteiligt ist.

In früheren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die durch CMV und PEEP-Beatmung hervorgerufenen hämodynamischen Veränderungen, wie z.B. die Verminderung des venösen Rückflusses, der Abfall des transmuralen Vorhofdrucks, des Herzzeitvolumens und arteriellen Drucks (Priebe et al. 1981), natrium- und wasserretinierende Hormone wie das antidiuretische Hormon (ADH), Angiotensin II und das Aldosteron stimulieren können (Kaczmarczyk et al. 1992, Kaczmarczyk et al. 1993). Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe an wachen Hunden weisen jedoch darauf hin, dass die hämodynamische und hormonelle Antwort auf CMV und PEEP u.a. stark vom Volumenstatus der Hunde abhängt. Bei expandiertem Extrazellulärvolumen (EZV) steigen weder das ADH, noch Ang II oder Aldosteron an (Rossaint et al. 1992). Hierbei ist allerdings zu bedenken, dass das RAAS bei zunehmender extrazellulärer Expansion supprimiert werden sollte. Bleiben die Hormonspiegel gleich - wie bei den EZV-expandierten Hunden - so kann dies als ein indirektes Zeichen einer hormonellen Stimulation gedeutet werden.

Ein bedeutende Rolle für die unter CMV mit PEEP zu beobachtende Natrium- und Wasserretention scheint auch der zentralen Venendruck und damit der Blutdruck in der V. renalis zu spielen (Rossaint et al. 1993). Volumenexpandierte wache Hunde, deren Blutdruck in der V. cava inferior mit einer Kompressionsmanschette genau auf den Druck gebracht wurde, der auch während CMV mit PEEP-Beatmung zu beobachten ist, zeigten eine Natrium- und Wasserretention, die der unter CMV mit PEEP-Beatmung äquivalent war, ohne dass es dabei zu Änderungen des ADH, des Aldosterons oder natriuretischen Peptids gekommen wäre (Rossaint et al. 1993).


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Neben der Stimulation Natrium- und Wasser retinierender hormoneller Systeme führen die hämodynamischen Beatmungseffekte auch zum „unloading“ von kardio-pulmonalen-Rezeptoren im Niederdrucksystem und von Barorezeptoren im Hochdrucksystem, deren Impulse ans ZNS weitergeleitet werden (Afferenzen). Als Reaktion kann es u.a. zu Änderungen der renalen sympathischen Nervenaktivität (Efferenzen) kommen. Die postganglionären sympathischen Fasern erreichen die Niere entlang der Nierenarterie und enden an den glatten Muskelzellen der afferenten und efferenten Arteriole. Nervenfasern befinden sich auch am proximalen und distalen Tubulus, dem dicken aufsteigenden Anteil der Henle-Schleife und am juxtaglomerulären Apparat. Der Neurotransmitter ist Noradrenalin.

Es ist bekannt, dass im Bereich der basalen renalen sympathischen Nervenaktivität die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und der renale Blutfluß (RBF) unverändert bleiben, während sie bei starker Stimulation abnehmen. Als weitere Mechanismen der Natrium- und Wasserretention bei gesteigerter renaler sympathischer Aktivität werden vermutet: eine gesteigerte Na/K-ATPase-Aktivität der basolateralen Membran, ein Abfall des Ultrafiltrations-Koeffizienten (Kf) und eine gesteigerte Reninfreisetzung (ausführliche Literatur zum oben Gesagten bei Kopp & DiBona 1995).

Unsere nachfolgend beschriebenen Versuche wurden wiederum an wachen, trainierten Hunden durchgeführt. Beatmungsstudien an wachen Hunden sind einmalig in der Literatur, alle älteren Beatmungsstudien an Hunden wurden in Allgemeinanästhesie durchgeführt. Diesen Untersuchungen war zu entnehmen, dass PEEP-Beatmung zu einem Anstieg der Plasma-Katecholamine und zu einem Anstieg der sympathischen Nervenaktivität im Allgemeinen führt (Chernow et al. 1986). Ergebnisse, die an anästhesierten Tieren gewonnen wurden, sind jedoch mit Vorsicht zu betrachten, da sie stark durch die Art und die Tiefe der Anästhesie sowie durch während der Experimente vorgenommene chirurgische Maßnahmen beeinflusst werden können. Die daraus resultierenden hämodynamischen, nervalen und/oder humoralen Wirkungen können die Nierenfunktion unabhängig von der PEEP-Beatmung im Sinne einer Retention verändern und zu einer beatmungsunabhängigen Stimulation des sympathischen Nervensystems führen (Cannon et al. 1966; Keck et al. 1973; Kopp & DiBona 1995).


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Unsere Fragestellung im einzelnen war:

  1. Scheiden renal denervierte wache Hunde unter PEEP-Beatmung mehr Natrium und Wasser aus als intakte?
  2. Gibt es dabei Unterschiede zwischen Hunden mit expandiertem und solchen ohne expandierten Extrazellulärraum?
  3. Wie verhalten sich die Hormonspiegel bei renal-denervierten und intakten Hunden?

7.1 Methodik

Nach Anlage einer permanenten Tracheotomie (s. S. 37) wurden die Hunde über mehrere Wochen nicht nur daran gewöhnt, spontan im CPAP-Modus am Beatmungsgerät zu atmen, sondern sich auch vom Beatmungsgerät kontrolliert mit PEEP beatmen zu lassen. Dies gelingt erstaunlich problemlos, wenn die Atemfrequenz und das Atemzugvolumen so gewählt werden, wie es der individuelle Hund in der Spontanatemphase im CPAP-Modus vorgibt.

Diät: Die Hunde wurden bereits fünf Tage vor Versuchsbeginn mit einer standardisierten Diät versorgt, deren Natriumgehalt „normal“ war (2,5 mmol Na _ kg Kg-1 _ Tag-1, näheres s. S. 10). Damit wurde die Aktivität des RAAS bei allen Hunden auf ein vergleichbares Niveau gebracht. Auch dies ist ein wesentlicher Punkt, der in anderen Untersuchungen nicht oder nur unzureichend berücksichtigt wurde.

Protokolle: Jeder der acht Hunde wurde in allen vier Protokollen randomisiert untersucht: Während aller Versuche atmeten die Hunde zunächst für eine Stunde spontan im CPAP-Modus (kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck 4 cm H2O), danach für zwei Stunden im PEEP-Modus (CMV mit einem PEEP von 15-17 cm H2O, so dass ein mittlerer Atemwegsdruck von 20 cm H2O resultierte) und abschließend wiederum für eine Stunde im CPAP-Modus. Die FiO2 betrug immer 0,21.

Protokoll 1:

Nieren innerviert; nicht expandierter Extrazellulärraum: Hunde seit letzter Nahrungsaufnahme am Vortag um 14 Uhr nüchtern, keine Infusion einer Vollelektrolytlösung während der Versuche. Dieses Prozedere diente dazu, die Natrium- und Wasser-retinierenden Systeme präexperimentell zu stimulieren.


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Protokoll 2:

Nieren innerviert; expandierter Extrazellulärraum: Zur Expansion des Extrazellulärraumes wurden 0,5 ml _ kg Kg-1 _ min-1 einer Vollelektrolytlösung (Ionosteril®, Braun Melsungen, Deutschland) mit Beginn der ersten CPAP-Periode infundiert (entspricht ca. 450 ml/h).

Nach den ersten beiden Protokollen wurden die Hunde in Allgemeinanästhesie chirurgisch bilateral renal denerviert [Details in Boemke et al. 1998 (P16)] und 14-21 Tage später die Protokolle 3 und 4 ebenfalls in randomisierter Folge durchgeführt:

Protokoll 3:

Nieren denerviert, nicht expandierter Extrazellulärraum;

Protokoll 4:

Nieren denerviert, expandierter Extrazellulärraum.

Es ist bekannt, dass die renale Denervation akut, d.h. in den ersten Stunden bis Tagen, zur sog. Denervationsdiurese führen kann. Das untersuchungsfreie Intervall von 14-21 Tagen nach renaler Denervation wurde daher in jedem Fall eingehalten. Andererseits durfte nicht zu lange mit der Fortsetzung der Protokolle gewartet werden, da ansonsten mit einer Reinnervation der Nieren gerechnet werden musste. Es war daher notwendig, die Vollständigkeit der Denervation durch die Bestimmung der Katecholamine im Nierengewebe am Ende der Versuchsserien, d.h. 3-4 Wochen nach der renalen Denervation, nachzuweisen. Hierzu wurden den Hunden in Vollnarkose Gewebestücke aus der Nierenrinde beider Nieren entfernt und mittels HPLC auf ihren Katecholamingehalt untersucht. Die Resultate wurden mit denen gesunder Beagle-Hunde verglichen, die exakt so ernährt worden waren, wie die Versuchshunde. Die Gewebe-Noradrenalin-Konzentration der denervierten Nieren betrug ca. 2 %, der Adrenalin-Gehalt ca. 6% der innervierten. Die renalen Denervationen dürften somit komplett gewesen sein.

Nach Abschluss aller Untersuchungen erfolgte der Tracheostomaverschluss und nach einer Ausheilungsperiode und abschließender tierärztlicher Untersuchung die Weitergabe der Hunde an ausgewählte private Halter.


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7.2 Ergebnisse

MAP und GFR: Der mittlere Blutdruck der EZV-expandierten Hunde war höher als der der nicht expandierten. Kein Unterschied bestand hingegen zwischen intakten und renal denervierten Hunden, die den gleichen Volumenstatus hatten.

Abb. 12:

Urinausscheidung (UV), Natriumausscheidung (UNaV), fraktionelle Natriumausscheidung (FENa %) und glomeruläre Filtrationsrate (GFR) in extrazellulär expandierten und nicht expandierten Hunden, intakt (I) und renal denerviert (D), während 60 min Spontanatmung (CPAP), 120 min CMV mit PEEP und abschließend 60 min Spontanatmung (CPAP) (n = 8 ). Mittelwert ± SEM, * signifikanter Unterschied (P < 0.05). Abbildung modifiziert nach Boemke et al. 1998 (P16).


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Abb. 13:

Antidiuretisches Hormon (ADH), atriales natriuretisches Peptid (ANP), Aldosteron (Aldo) und
Plasma-Renin-Aktivität (PRA) während 60 min Spontanatmung (CPAP), 120 min CMV mit PEEP
und abschließend 60 min Spontanatmung (CPAP) (n = 8). Mittelwert ± SEM; P < 0.05:
# CPAP 1. Stunde gegen CPAP 4. Stunde; § CPAP 1. Stunde gegen PEEP;
† PEEP gegen CPAP 4. Stunde; * nicht expandiert gegen expandiert.
♦ nicht expandiert, intakt; ◊ nicht expandiert, renal denerviert;
■ expandiert, intakt; □ expandiert, renal denerviert

Die GFR der intakten und renal denervierten Hunde war nahezu gleich
und zeigte keinen Unterschied zwischen expandierten und nicht expandierten Hunden.

Natrium- und Wasseraus
scheidung:
Das Harnvolumen und die Natriumausscheidung sind in Abb. 12 dargestellt. Intakte und renal denervierte Tiere verhalten sich gleichartig. Die Natrium- und Wasserausscheidung der EZV-expandierten Hunde war im Beobachtungszeitraum immer größer als die der nicht expandierten Hunde. Dennoch, betrachtet man die kumulative Bilanz, d.h. die Differenz zwischen Einfuhr und Ausfuhr über die Zeit, dann retinierten die EZV-expandierten Hunde beträchtliche Wasser- und Natrium
mengen (ca. 900 ml Wasser und 165 mmol Natrium während des vierstündigen Versuchs). Ein Einfuhr/Ausfuhr-Gleichgewicht wird sowohl unter CPAP als auch unter PEEP-Beatmung erst nach ca. 4 Stunden erreicht, wie aus Untersuchungen von Rossaint et al. (1992) am gleichen Hundemodell bekannt ist.


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Hormone: Die wesentliche Determinante für den Hormonverlauf während der Beatmung war der Volumenstatus, nicht jedoch die Tatsache, ob der Hund renal-denerviert oder innerviert war. Die nicht-EZV-expandierten Hunde zeigten generell höhere Renin- und Aldosteronspiegel (Abb. 13).

Die Adrenalinspiegel der nicht-EZV-expandierten, denervierten Hunde stiegen während der PEEP-Beatmung an und könnten mit zu dem PRA-Anstieg dieser Hunde während PEEP-Beatmung beigetragen haben (Johnson et al. 1979). Zusätzlich stieg bei den nicht EZV-expandierten Hunden während der PEEP-Beatmung das ADH an. Das ANP zeigte keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Protokollen.

7.3 Diskussion

Als Ergebnis dieser Studie ergab sich also, dass bei bilateral denervierten, wachen Hunden, deren Natriumzufuhr normal ist, den Nierennerven keine wesentliche Rolle für die zu beobachtende Wasser- und Natriumretention während maschineller Beatmung zukommt.

Die Natrium- und Wasserausscheidung war sowohl unter Spontanatmung als auch unter PEEP-Beatmung unabhängig davon, ob die Hunde bilateral denerviert waren oder nicht.

Dieser Befund steht im Widerspruch zur einzigen anderen Studie, die die hämodynamischen und renalen Effekte positiver Druckbeatmung nach renaler Denervierung untersuchte. In dieser von Fewell & Bond (1979) durchgeführten Studie wurden Pentobarbital-anästhesierte Hunde verwendet. Diese Hunde waren chirurgisch gestresst (Herzfrequenz 140/min, MAP 130 mmHg), weil ihnen direkt vor Beginn der Studie ein Aortenokkluder implantiert wurde, mit dem der renale Perfusionsdruck auf 100 mmHg reduziert wurde. Außerdem wurde das Osmodiuretikum Mannitol infundiert. Unter diesen experimentellen Bedingungen wurde gefunden, dass die renale Denervation die Abnahme des Harnvolumens, der Natriumausscheidung und der GFR verhinderte (Fewell & Bond 1979). Diese Befunde stehen im Widerspruch zu Beobachtungen, die an wachen, nicht beatmeten Hunden gemacht wurden (Bencsáth et al. 1982; Berne 1952; Lifschitz 1978). Die Unterschiede zwischen wachen und anästhesierten Hunden sind höchstwahrscheinlich auf die Anästhesie und deren Begleiteffekte sowie auf den chirurgischen Stress zurückzuführen (Berne 1952; Kirchner 1974; Sadowski et al. 1979).


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Um eine Vorstellung davon zu bekommen, welche Effekte eine Beatmung mit 15 cm H2O PEEP während einer Isofluran-Lachgasnarkose (1,1 MAC; minimale alveoläre „Konzentration“) auf die Hämodynamik und das RAAS unserer Hunde hat, untersuchten wir drei EZV-expandierte Hunde vor und nach renaler Denervation. Es kam zu einem starken Abfall der Wasser- und Natriumausscheidung (10-20 % der Werte der wachen Hunde), einem leichten Abfall des MAP (ca. 115 mmHg wach gegen ca. 100 mmHg narkotisiert) und einem deutlichen Abfall der GFR (4,5 wach gegen 2,6 ml_kg KG-1_min-1 narkotisiert) sowie einer starke Stimulation des RAAS besonders in den renal innervierten Hunden (PRA 5 denerviert gegen 11 ng AI_ml-1_h-1 innerviert). Wie oben besprochen, kann eine Sympathikusstimulation durch indirekte und direkte Auswirkungen der Narkose zur verstärkten Natrium- und Wasserretention unter Narkosebedingungen beitragen. Eine Denervationsdiurese oder -natriurese konnten wir bei den drei von uns untersuchten Hunden nicht finden. Es ist vorstellbar, dass der Organismus eine chronische Denervation der Nieren durch andere, z. B. hormonelle und hämodynamische, extra- und intrarenale Mechanismen kompensieren kann. Unsere Beobachtungen an narkotisierten Hunden können und sollten jedoch nur einen ersten Eindruck vermitteln.

Da das RAAS unter PEEP-Beatmung besonders in den nicht-EZV- expandierten Hunden aktiviert ist (Abb. 13), könnte man spekulieren, dass die Gabe von Angiotensin II-AT1-Rezeptorblockern oder ACE-Hemmern die Wasser- und Natriumausscheidung während PEEP-Beatmung verbessern könnte. Dies muss aber nicht notwendigerweise der Fall sein, da diese Medikamente häufig den arteriellen Blutdruck und damit den renalen Perfusionsdruck vermindern. Dadurch kann trotz der Blockade eines potentiell Natrium-retinierenden Hormons wie des Angiotensin II das Ausmaß der Natriumretention letztlich unverändert bleiben. So konnten wir unter Angiotensin II-AT1-Rezeptorblockade mit Losartan bei nicht-EZV-expandierten Hunden unter PEEP-Beatmung keine gesteigerte Wasser- und Natriumausscheidung beobachten [Krebs et al. 1999b (P17)]. Der MAP fiel um ca. 10 mmHg, während der Anstieg des ADH und Aldosterons nahezu gleichstark war wie bei den unbehandelten nicht-EZV-expandierten Hunden.

Bei EZV-expandierten Hunden hingegen kam es sowohl unter ACE-Hemmer Behandlung als auch unter AT1-Blockade zu keinem Abfall des arteriellen Mitteldrucks unter PEEP-Beatmung. Gleichzeitig war bei den EZV-expandierten Hunden die Wasser- und Natriumretention während der zweistündigen PEEP-Beatmungsperiode - im Vergleich


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zur unbehandelten Gruppe - deutlich geringer (Krebs et al. 1999b, Kaczmarczyk et al. 1992).

Fasst man die aus all unseren Versuchen an wachen Hunden unter PEEP-Beatmung erzielten Ergebnisse zusammen, dann scheint bei EZV-expandierten wachen Hunden der Anstieg des Nierenvenen-Drucks der wichtigste Grund für die Natrium- und Wasserretention unter PEEP-Beatmung zu sein (Rossaint et al. 1993). Während bei nicht-EZV-expandierten Hunden, der Anstieg des ADH, sowie die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems die für die Retention wesentliche Faktoren zu sein scheinen (Boemke et al. 1998 (P16), Kaczmarczyk et al.1993; Kaczmarczyk et al.1992; Krebs et al. 1999b (P17); Rossaint et al. 1992).


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Thu Oct 31 12:24:38 2002