Boemke, Willehad: Chronische und akute Regelvorgänge im Salz-Wasser-Haushalt - Rolle des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems - - Untersuchungen an wachen Hunden -

51

Kapitel 8. Zusammenfassung und Ausblick

In dieser Arbeit wurde insbesondere die Rolle des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei chronischen und akuten Regelvorgänge im Salz-Wasser-Haushalt an wachen Hunden untersucht.

Nach einer Einführung in die Methodik der Langzeitstudien (P1, P3, P4, P9) wurden zunächst die zirkardianen und ultradianen Veränderungen der Natriumausscheidung beschrieben, wie wir sie bei den Hunden beobachten konnten (P5, P6). Wir konnten zeigen, dass das Natriumausscheidungsmuster bei Hunden das Resultat endogener Rhythmizität und exogen, reaktiver Prozesse zu sein scheint. Beide Komponenten scheinen zur Aufrechterhaltung der Natriumhomöostase beizutragen. Der Anteil, der jeder der beiden Komponenten dabei zukommt, ist u.a. abhängig von der Höhe der Natriumzufuhr. Die konstante Infusion einer bestimmten Natriummenge führt auch über Tage betrachtet nicht zu einer konstanten Ausscheidung. Theoretisch sollte es nach unseren Berechnungen möglich sein, pro Tag eine Natriummenge von ca. 5 mmol pro Kilogramm Körpergewicht durch die Aktivität endogener Mechanismen auszuscheiden - d.h. ohne dass hierfür eine konstante, obligate basale Natriumausscheidung nötig wäre.

Bei der Infusion natriumretinierender Hormone wie Aldosteron und Angiotensin II stellten wir fest, dass sich das Ausscheidungsmuster von Natrium und Wasser bei unseren Versuchshunden dadurch in charakteristischer Weise veränderte: ein größerer Anteil der täglichen Natrium- und Wasserausscheidung verschob sich unter diesen Bedingungen in die Abend- und Nachtstunden. Wir haben dieses Phänomen als „Nachtverschiebung“ bezeichnet (P8, P10, P11). Die Nachtverschiebung blieb auch dann noch bestehen, als die 24-Stunden-Tagesbilanzen von Natrium und Wasser bereits wieder ausgeglichen waren, d.h. nachdem es zum „Escape“ gekommen war. Aber auch bei negativer Natriumbilanz, in unserem Fall hervorgerufen durch kontinuierliche Captoprilinfusion, konnte eine Nachtverschiebung beobachtet werden. Es deutet deshalb einiges darauf hin, dass bei Hunden - und ähnliche Befunde gibt es auch für den Menschen - die „Nachtverschiebung“ ein Hinweis für die Anwesenheit von Störfaktoren ist, die in die „normale“ (ungestörte) Regulation des Salzwasserhaushalts und/oder der Nierenfunktion eingreifen. Die „Nachtverschiebung“ scheint dabei letztlich dem Einstellen einer ausgeglichenen 24-h-Natrium- und Wasserbilanz zu dienen.


52

In Bilanzstudien über vier Tage wurde dann der Frage nachgegangen, ob das GK-Natrium eine kontrollierte Variable ist (P2, P7, P9, P12). Wir konnten zeigen, dass zwei Faktoren bei der Kontrolle des GK-Natriums eine wesentliche Rolle spielen, die Aktivität des RAAS und der renale Perfusionsdruck. Ist nur eine dieser Komponenten gestört, kann sie durch die andere - was das Einstellen eines 24-Stunden Bilanzgleichgewichtes angeht - ausgeglichen werden, allerdings nur unter Inkaufnahme eines veränderten GK-Natriumbestands: Beim Mineralokortikoid-Escape scheint es vornehmlich die Drucknatriurese, beim Druck-Escape (Einstellen einer ausgeglichenen Natrium- und Wasserbilanz bei kontinuierlich vermindertem renalen Perfusionsdruck) vornehmlich die endogene Unterdrückung des Angiotensin-Aldosteron-Systems zu sein, die zum Ausgleich der Natrium-Tagesbilanzen führt. Beide Komponenten, der renale Perfusionsdruck und das RAAS, scheinen als Kompensationsmechanismen - wenn es darum geht eine Zuname des GK-Natriums und GK-Wassers zu verhindern - annähernd gleiche Potenz zu haben. Der GK-Natrium-Bestand scheint langfristig weder durch den renalen Perfusionsdruck, noch durch das RAAS allein kontrolliert werden zu können.

Am gleichen Hundemodell untersuchten wir ebenfalls über vier Tage die Bedeutung des NO für die langfristige Regelung des Natriumbestandes (P13). Es konnte gezeigt werden, dass eine Hemmung der NO-Synthase (NOS) - bei unverändertem renalen Perfusionsdruck - zu einer transient negativen Natriumbilanz führt. Wird der renale Perfusionsdruck langfristig um ca. 20 % vermindert, kommt es zum Druck-Escape (s.o.), das durch die NOS-Inhibition weder in seinem zeitlichen Verlauf noch in der Menge des am ersten Tages retinierten Natriums und Wassers verändert wird. Mit und ohne NOS-Inhibition ist das Druck-Escape von einer Verminderung des Plasma-Aldosterons begleitet. Auffallend war, dass die PRA-Werte bei den Hunden während NOS-Inhibition durchweg niedriger waren als bei solchen mit intaktem NO-System. Der Aldosteron / PRA Quotient war unter NOS-Inhibition deutlich größer als in den jeweiligen Protokollen ohne NOS-Inhibition.

Dies ist ein eindrucksvolles Beispiel für die Tatsache, dass gravierende Veränderungen hormonaler Verhältnisse - wie z.B. der Anstieg des Aldosterone / PRA Quotienten unter NOS-Inhibition - auftreten können, ohne dass es zu Veränderungen einer anderen beobachteten Variable kommt - wie z.B. der Natriumaussscheidung unter rRPP - die üblicherweise in enger Beziehung zu eben diesen Hormonen steht.


53

In Kurzzeitstudien (3-4 Stunden) wurden wache Hunde unter zwei Bedingungen untersucht, die ebenfalls mit Störungen im Salz-Wasserhaushalt und Bestandsveränderungen einhergehen können und dem Anästhesisten und Intensivmediziner häufiger begegnen: Die akute Hypoxie, die akut mit einer Verminderung des Natrium- und Wasserbestandes einhergehen kann („Höhendiurese“) (P14, P15), sowie die kontrollierte maschinelle Beatmung mit hohen positiv-end-exspiratorischen (PEEP) Drucken, die zur Natrium- und Wasserretention führen kann (P16, P17).

Hypoxieversuche: Bei wachen Hunden fanden wir regelhaft einen Abfall der PRA-, Angiotensin II- und Aldosteronwerte unter Hypoxie (P14, P15). Es zeigte sich, dass das in niedrigen Plasma-Konzentrationen als Adenosin-1-Rezeptorantagonist wirkende Theophyllin den Abfall der PRA und des Angiotensin II unter Hypoxie verhindern kann. Auf der anderen Seite fiel die Plasma-Aldosteron-Konzentration während Hypoxie unabhängig davon, ob Theophyllin infundiert wurde oder nicht (P15).

Wahrscheinlich sind die in beiden Protokollen - mit und ohne Theophyllin - erniedrigten Plasma-Aldosteronkonzentrationen direkt durch die von Brickner et al. (1992) beschriebene verminderte Aktivität der 18-Hydroxylase während Hypoxie bedingt, die die Konversion von Kortisol in Aldosteron in den Zona-Glomerulosa-Zellen der Nebennierenrinde beschleunigt. So wäre zu erklären, dass die Aldosteronkonzentration unter Theophyllininfusion fällt, obwohl das PRA und die Angiotensinkonzentrationen konstant bleiben. Die erniedrigten PRA and Angiotensin II Spiegel scheinen hingegen - in noch nicht geklärter Weise - mit dem A1-Rezeptor und dem Adenosin in Verbindung zu stehen.

PEEP-Beatmung: Eine Natrium- und Wasserretention, d.h. eine Erhöhung des GK-Natrium- und Wasserbestandes, wird häufig unter kontrollierter maschineller Beatmung beobachtet, besonders wenn diese mit PEEP durchgeführt wird. Wir untersuchten, ob und in welchem Ausmaß das sympathische Nervensystem der Niere und das RAAS an dieser Natrium- und Wasserretention beteiligt ist.

Es zeigte sich, dass bei bilateral denervierten, wachen Hunden, deren Natriumzufuhr normal ist, den Nierennerven keine wesentliche Rolle für die zu beobachtende Wasser- und Natriumretention während maschineller Beatmung zukommt. Faßt man die Vielzahl der zu diesem Thema in der AG Experimentelle Anästhesie durchgeführten Versuche zusammen, dann ergibt sich folgendes Bild:
Bei Extrazellulärvolumen (EZV)-expandierten wachen Hunden scheint der Anstieg des Nierenvenen-Drucks der wichtigste Grund für die Natrium- und Wasserretention unter


54

PEEP-Beatmung zu sein, während bei nicht-EZV-expandierten Hunden der Anstieg des ADH sowie die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems die für die Retention wesentlichen Faktoren zu sein scheinen (P16, P17).

Aus den oben beschriebenen Untersuchungen ergeben sich eine Vielzahl interessanter Fragen für zukünftige Studien. In den Langzeitversuchen könnte beispielweise die Frage geklärt werden, wie sich das Druck-Escape entwickelt und welche Regelmechanismen bei Hunden aktiviert werden, die mit einer niedrigen Natriumzufuhr vorernährt wurden und deren GK-Natriumbestand sich somit am Minimum der Norm befindent. Was passiert, wenn der GK-Natriumbestand mit Diuretika und/oder Peritonaldialyse effektiv vermindert wird? Finden die Hunde dann unter rRPP-Bedingungen zum „Set-point“ zurück oder führt die Reduktion des renalen Perfusionsdrucks auch bei ihnen zu einem Bilanzausgleich auf einem Niveau des GK-Natriumbestandes, das oberhalb des „Set-points“ liegt?

In weiteren Hypoxie-Versuchen könnte die Interaktion zwischen NO, RAAS und Endothelinsystem näher untersucht werden. Endotheline (ET) sollen das Renin während Hypoxie möglicherweise über einen ETA-Rezeptor-abhängigen Weg unterdrücken können. Andererseits ist auch bekannt, dass es eine Beziehung zwischen dem Endothelin-System und NO gibt. Unsere Ergebnisse bei NOS inhibierten Hunden wiederum deuten auf eine Beziehung zwischen dem RAAS und NO hin (deutlich reduzierte PRA-Werte und eine auffällige Erhöhung des Aldosteron/PRA-Verhältnisses nach NOS-Inhibition). Durch die Applikation verschiedener Blockersubstanzen (AT1-, A1-, ETA-, ETB-Blocker, NOS-Inhibitor) könnte versucht werden, Licht in diese Interaktionen zu bringen.

Bezüglich der Mechanismen für die Natrium- und Wasserretention unter PEEP-Beatmung wären Versuche in genau definierten Narkosetiefen mit verschiedenen Anästhesieformen interessant, z.B. total intravenöse Anästhesie mit Propofol-Remifentanil im Vergleich zur Inhalationsanästhesie mit Isofluran/Lachgas. Vor allem, wenn die Untersuchungen an Tieren unter standardisierten Haltungs- und Ernährungsbedingungen und genau kontrolliertem Volumenstatus durchgeführt werden.

Letztlich wird eine Erkenntnis wahrscheinlich immer wiederkehren: Das Endresultat eines Regelvorganges mag das gleiche sein, das Zusammenspiel der Rückkopplungs- und Regelsysteme, die dieses Resultat zustande bringen, jedoch ein völlig anderes. Diese


55

Regelsysteme zu untersuchen, ist Aufgabe der integrativen Physiologie. Einige der zur Zeit meines Erachtens überzeugendsten Untersuchungstechniken am wachen Hund wurden in dieser Arbeit vorgestellt. Trotz aller Fortschritte und wichtiger Erkenntnisse aus den Laboratorien der Zell- und Molekularbiologen sollte nicht vergessen werden, dass die Bedeutung eines Bausteins für das Ganze letztlich nur am Ganzen zu erkennen ist. Dies ist es, was die integrative Physiologie auch heute noch unverzichtbar macht.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Thu Oct 31 12:24:38 2002