Brandt, Herrn Dr. med Stephan A.: Systemphysiologische Untersuchungen zur Bedeutung des frontalen und parietalen Kortex für visuelle Leistungen beim Menschen

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Kapitel 3. Fragestellungen und Experimente

3.1 Visuelle Vorstellung

3.1.1 Hintergrund und Fragestellungen

Als visuelle Vorstellung bezeichnet man das Erleben eines visuellen Eindrucks ohne adäquate Erregung der Retina durch einen externen Sinnesreiz. Visuelle Vorstellungen sind als willkürliche, physiologische, kognitive Operationen von pathologischen, visuellen Reizerscheinungen wie Halluzinationen und Pseudohalluzinationen abzugrenzen. Eine der ältesten Hypothesen zur visuellen Vorstellung ist, dass sie eine Reaktivierung der perzeptuellen Repräsentation darstellt (z.B. Hume, 1739/1969, Neisser 1967). Diese intuitiv ansprechende Idee wird zur Zeit als Frage nach den neuronalen Grundlagen der visuellen Vorstellung diskutiert. Sind mentale Bilder Aktivierungen der neuronalen Strukturen, die auch perzeptuelle Vorgänge realisieren? Die visuelle Vorstellung ist heute durch die Kognitionswissenschaften zu einer naturwissenschaftlich untersuchbaren Hirnfunktion geworden. Vor allem aus den neurologischen Nachbardisziplinen wie Neurophysiologie, Neuropsychologie und Neuroradiologie stehen anatomische und physiologische Daten zu Verfügung, die die visuelle Vorstellung aus den traditionellen Beschreibungssystemen der Psychologie herauslösen und um eine physiologische Betrachtungsweise bereichern.

Im Rahmen dieser Arbeit sollte geprüft werden, ob Augenbewegungen geeignete physiologische Messparameter sind, mit denen kognitive Mechanismen der visuellen Vorstellung untersucht werden können. Die zentrale Frage war, ob Augenbewegungen in einer konstruktiven Form an der bildlichen Vorstellung beteiligt sind. Sie basierte auf der Basishypothese, dass visuelle Vorstellung als das interne "Wiedererleben" einer perzeptuellen Aktivität nur dann vollständig ist, wenn auch die motorischen Komponenten der Wahrnehmung berücksichtigt werden (siehe Scanpath-Theorie 1.3.1.).


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3.1.2 Ergebnisse und Diskussion

Es wurden bei neun gesunden, naiven Probanden horizontale und vertikale Augenbewegungen bei der Exploration und Vorstellung mehrere vorgegebener, abstrakter Reizmuster mit einer infrarot-okulographischen Methode aufgezeichnet. Die okulomotorische Aktivität wurde vor allem hinsichtlich der Verteilung der Fixationen und der Richtung und Amplitude der Sakkaden analysiert. Mit Hilfe eines mathematischen Verfahrens zum Vergleich von Informationsketten wurde die Ähnlichkeit der Augenbewegungsmuster während der Exploration und Vorstellung statistisch untersucht.

Abb. 11: Vergleich der „scanpaths“ bei Exploration und visueller Vorstellung von abstrakten Reizmustern (Beispiel aus Bandt und Stark 1997)


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Es konnte gezeigt werden, dass während der visuellen Vorstellung des Reizmusters spontan sakkadische Augenbewegungen auftraten, die in Amplitude und Dauer den explorierenden Augenbewegungen glichen. Die Verteilung der Fixationen deckte sich mit der Verteilung der Zielregionen des Reizmusters (siehe Abb. 11). Der statistische Vergleich der Verteilung und Sequenz der Fixationen ergab eine signifikant größere Ähnlichkeit zwischen Augenbewegungen während Exploration und Vorstellung des gleichen Reizmusters, als der Vergleich bei verschiedenen Reizmustern. Das heißt, dass Augenbewegungen während der Vorstellung nicht zufälligen Mustern folgten, sondern den explorierenden Augenbewegungen bei der Wahrnehmung entsprachen. Somit charakterisierten sie als ein physiologischer Parameter, visuospatiale und zeitliche Aspekte der bildlichen Vorstellung und erlauben Rückschlüsse auf die Mechanismen, die zur Generierung bildlicher Vorstellungen beitragen.

Auf der Grundlage der Ergebnisse und in Verbindung mit neurophysiologischen, anatomischen und experimentellen psychologischen Daten wurden bestehende kognitive Theorien zur visuellen Vorstellung und Wahrnehmung diskutiert und der Versuch unternommen, ein modifiziertes Erklärungsmodell für die visuelle Vorstellung zu entwerfen. Dieses Modell basierte auf der Notwendigkeit, objekt- und positionsspezifische Informationen durch einen integrierenden Prozess miteinander zu verknüpfen. Es wurde vorgeschlagen, dass die visuelle Vorstellung als ein Prozess zu verstehen sei, der unter Beteiligung des Dorsolateralen Präfrontalen Kortex (Arbeitsgedächtnis) und parietaler (Raumwahrnehmung) und temporaler visueller Areale (Objektwahrnehmung) einzelne Teilbilder zu einem Vorstellungsbild zusammensetzt und Augenbewegungen serielle Aspekte dieses Vorgangs wiederspiegeln.


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3.2 Visuelles Arbeitsgedächtnis

3.2.1 Hintergrund und Fragestellungen

Als Konsequenz aus den Untersuchungsergebnissen zur visuellen Vorstellung, die einen Sonderfall einer visuellen Gedächtnisaufgabe darstellten, verfolgten weitere Untersuchungen das Ziel Funktionen und Struktur des visuellen Arbeitsgedächtnisses genauer zu charakterisieren. Im Unterschied zu den vorherigen Untersuchungen kommt hier ein bereits etabliertes Untersuchungsparadigma - eine verzögerte Antwortaufgabe mit sakkadischen Augenbewegungen zu erinnerten Raumkoordinaten („memory-guided-saccades“) - zur Anwendung (Bruce und Goldberg 1985).

In Anlehnung an das Konzept des Wahrnehmungs-Aktions-Zyklus (Abb. 2) besteht das Paradigma aus drei Phasen (siehe auch Abb. 2 in Brandt et al. 1998). In der Wahrnehmungsphase fixiert der Proband in Dunkelheit einen zentralen Lichtpunkt. Ein weiterer Lichtpunkt markiert kurz eine exzentrische und unvorhersagbare Position des Gesichtsfeldes, während der Proband den zentralen Lichtpunkt fixiert und die Fixation auch in der anschließenden Gedächtnisphase beibehält. Das Erlöschen des zentralen Lichtpunkts am Ende der Gedächtnisphase bestimmt den Beginn der Aktionsphase und ist das Signal für den Probanden, eine möglichst präzise Augenbewegung (Gedächtnissakkade) zu der erinnerten Position des Stimulus auszuführen. Liegen keine perzeptuellen oder okulomotorischen Defizite vor, hängt die Präzision der Gedächtnissakkade allein von der Qualität des räumlichen Arbeitsgedächtnisses ab. Umgekehrt kann aus der Präzision der Gedächtnissakkade direkt auf die Güte des Arbeitsgedächtnisses geschlossen werden.


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In tierexperimentellen Untersuchungen (Einzelzellableitungen) am Affen gelang es, räumlich selektive neuronale Aktivität während der Gedächtnisphase von verzögerten Antwortaufgaben im Dorsolateralen Präfrontalen Kortex (DLPFC) abzuleiten, und den DLPFC als mutmaßliches Substrat des räumlichen Arbeitsgedächtnisses zu identifizieren (Fuster und Alexander 1971, Fuster 1973, Funahashi et al. 1989, 1990, 1993a,b, Chafee und Goldman-Rakic 1998). Obwohl der Nachweis solcher neuronaler Aktivität die Hypothese einer essentiellen Rolle des DLPFC für das räumliche Arbeitsgedächtnis stützt, konnte mit denselben Paradigmen vergleichbare neuronale Aktivität auch in anderen kortikalen Arealen nachgewiesen werden, insbesondere im Frontalen Augenfeld (FEF) (Bruce & Goldberg 1985, Funahashi et al. 1989) und im Posterioren Parietalen Kortex (PPC) (Barash et al. 1991a, 1991b, Colby et al. 1996, Chafee & Goldman-Rakic 1998) (siehe auch 2.2.3).

Die Funktion des visuellen Arbeitsgedächtnisses, bzw. die Durchführung von Gedächtnissakkaden, wird offenbar von einem ausgedehnten parieto-frontalen Netzwerk realisiert, dessen kortikale Komponenten zumindest den DLPFC, PPC und das FEF umfassen (Funahashi et al. 1989, Chafee & Goldman-Rakic 1998, 2000). Diese Hypothese wird auch durch die Befunde funktioneller Bildgebung beim Menschen gestützt, die Aktivierungen aller drei sowie weiterer Areale in Gedächtnissakkaden-Paradigmen (Sweeney et al. 1996, O‘Sullivan et al. 1995) und nicht-okulomotorischen räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgaben gezeigt haben (Owen et al. 1998).

Die erste der beiden Arbeiten (Brandt et al. 1998) beschäftigt sich zum einen mit der Frage, ob durch selektive rTMS über dem PPC und DLPFC beim Menschen die funktionelle Relevanz dieser Areale für visuelle Kurzzeitgedächtnisaufgaben nachgewiesen werden kann und zum anderen mit der Frage, zu welchen Zeitpunkten diese Areale für TMS besonders vulnerabel sind. Sind Änderungen der neuronalen Aktivität in diesen Regionen auf klar abgrenzbare kognitive Teilfunktionen während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe zurückzuführen, oder ist das räumliche Arbeitsgedächtnis eine „emergente“, d.h. zusammenfassende Leistung aller anatomischen Komponenten des Netzwerks (Funahashi et al. 1989, Chafee & Goldman-Rakic 1998, 2000, Quintana & Fuster 1999, Duncan & Owen 2000, Haxby et al. 2000) ?


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Die zweite Arbeit (Ploner et al. 2001) beschäftigt sich mit dem Einfluss verhaltensirrelevanter Reize auf das visuelle Arbeitsgedächtnis beim Menschen. Hintergrund dieser Verhaltensuntersuchung waren neurophysiologische Untersuchungen am Makaken, die gezeigt haben, dass neuronale Aktivität während der Gedächtnisphase einer Arbeitsgedächtnisaufgabe im DLPFC nur dann auftritt, wenn sie verhaltensrelevant ist (Rainer et al. 1998). Funktionen des Arbeitsgedächtnisses werden also vermutlich von „top-down“ Aufmerksamkeits-mechanismen kontrolliert (Desimone 1996, Rainer et al. 1998, Miller 1999). Um diese „top-down“ Regulation auch beim Menschen zu belegen haben wir die Verhaltensrelevanz für den Zugang zum visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnis mit einer neuen Variante des Gedächtnissakkadenparadigmas untersucht, die wir „delayed distracted response“ nennen. Durch den Vergleich der Präzision von Gedächtnissakkaden auf verhaltensrelevante und verhaltensirrelevante Reize sollte so die Bedeutung attentionaler Selektionsmechanismen für das visuell-räumliche Arbeitsgedächtnis nachgewiesen werden.

3.2.2 Ergebnisse und Diskussion

Einfluss von rTMS über PPC und DLPFC auf das visuelle Arbeitsgedächtnis

Gesunde Normalpersonen führen Gedächtnissakkaden mit einer dreisekündigen Verzögerungsphase („delay“) durch. Während dieser Verzögerungsphase stimulierten wir mit repetitiver transkranieller Magnetstimulation (rTMS) für 500 Millisekunden (20 Hertz, etwas oberhalb der individuell bestimmten motorischen Schwelle) entweder über dem DLPFC, dem PPC oder über dem motorischen Handareal (Kontrollbedingung). Die Stimulation über dem DLPFC und PPC wurde 500 Millisekunden nach Beginn des „delays“ durchgeführt; über dem PPC wurde eine zusätzliche Stimulation 50 Millisekunden nach Beginn des „delays“ durchgeführt. Auf diese Weise war es uns möglich, vorübergehend und selektiv mit Prozessen während des „delays“ zu interferieren, ohne die Wahrnehmungs- oder okulomotorische Aktionsphase des Gedächtnissakkaden-Paradigmas zu stören. Die Präzision der Sakkaden war nach rTMS (20 Hz, 500 ms) über dem DLPFC (siehe Abb. 12) und dem Posterioren Parietalen Kortex (PPC) signifikant beeinträchtigt. Die Reizeffekte zeigten eine klare Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Stimulation während der Verzögerungsphase: rTMS über dem PPC interferierte nur mit der frühen


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(sensorischen) Phase (50ms nach visuellem Reiz) und rTMS über dem DLPFC (500ms nach visuellem Reiz) mit der späten Phase (Gedächtnisphase) der Verarbeitung. Unspezifische Reizeffekte konnten durch Kontrollstimulationen über dem motorischen Kortex weitgehend ausgeschlossen werden. Zudem hatte die rTMS keinen Einfluss auf die Präzision von Reflexsakkaden. Für einen orts- und zeitspezifischen Reizeffekt spricht außerdem, dass Sakkaden zum kontralateralen Gesichtsfeldbereich stärker beeinträchtigt waren. Die Ergebnisse sprechen insgesamt eher für eine sequentielle als eine parallele Verarbeitung visuell-räumlicher Informationen in den genannten Arealen. Wir konnten so die unterschiedlichen funktionellen Beiträge des PPC und DLPFC während des „delays“ einer visuospatialen Arbeitsgedächtnisaufgabe beim Menschen untersuchen.

Abb. 12: Mittlere Fehler der Amplitude und Richtung von gedächtnisgesteuerten Sakkaden nach rTMS über dem DLPFC im Vergleich zu einer Kontrollstimulation über dem motorischen Kortex (Beispiel aus Brandt et al. 1998)


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Attentionale Modulation von visuellem Arbeitsgedächtnis

20 Probanden wurden im Abstand von zwei Sekunden zwei räumliche Lichtpunkte (Testreize) in unterschiedlichen horizontalen Positionen des Gesichtsfelds präsentiert, während sie einen zentralen Lichtpunkt fixierten (s. Abb. 2 in Ploner et al. 2001). Nach weiteren drei Sekunden ertönte ein akustisches Signal (ein oder zwei kurze Pieps in pseudorandomisierter Reihenfolge), der zentrale Lichtpunkt erlosch und die Probanden führten eine Gedächtnissakkade aus. Jeweils zehn Probanden wurden in zwei Bedingungen getestet: In der RELEVANT-Bedingung wurden die Probanden instruiert, die Position beider Testreize zu erinnern und im Falle eines Pieps eine präzise Augenbewegung zu der erinnerten Position des ersten Testreizes auszuführen. Bei zwei Pieps wurde eine präzise Augenbewegung zu der erinnerten Position des zweiten Testreizes durchgeführt. In der RELEVANT- Bedingung waren also sowohl der erste als auch der zweite räumliche Testreiz verhaltensrelevant, bis das akustische Signal darüber entschied, zu welcher Position eine Gedächtnissakkade durchgeführt werden musste. In der IRRELEVANT-Bedingung wurden zwar dieselben Testreize benutzt, die Probanden wurden aber instruiert, nur die erste Position zu erinnern und, unabhängig von dem zweiten Testreiz, jeweils eine präzise Augenbewegung zu der erinnerten Position des ersten Testreizes durchzuführen. Somit war in der IRRELEVANT-Bedingung der erste Testreiz verhaltensrelevant und der Zweite nur passiv wahrzunehmen, das heißt verhaltensirrelevant. Die Präzision der Gedächnissakkaden zu der Position des ersten Stimulus ist damit eine Funktion der Verhaltensrelevanz des zweiten Testreizes.

Im Ergebnis konnte gezeigt werden, dass das Behalten eines einzelnen räumlichen Testreizes durch einen zweiten Testreiz gestört wird. Dieser Effekt hängt 1. von der räumlichen Beziehung der beiden Testreize zueinander und 2. von der Verhaltensrelevanz des zweiten Testreizes ab. Die Präzision von Gedächtnissakkaden zu der erinnerten Position des ersten Testreizes in der RELEVANT-Bedingung war dann signifikant beeinträchtigt, wenn anschließend ein verhaltensirrelevanter Testreiz zwischen den Positionen des Fixationspunktes und des ersten Reizes präsentiert wurde. In der IRRELEVANT-Bedingung war diese Interferenz nicht nachweisbar. Die Ergebnisse belegen deshalb auf einer behavioralen Ebene, dass Verhaltensrelevanz eine Bedeutung für den Zugang zum visuellen Arbeitsgedächtnis beim Menschen hat.


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3.3 Selektive visuelle Aufmerksamkeit

3.3.1 Hintergrund und Fragestellungen

In den folgenden Originalarbeiten wurde mit Hilfe der fMRT die Rolle des Frontalen Augenfeldes (FEF) und des Posterioren Parietalen Kortex (PPC) für die selektive visuelle Aufmerksamkeit und für attentionales Folgen untersucht. Es wurden experimentelle Paradigmen der visuellen Suche und des „attentive tracking“ verwendet (siehe 2.1.3.). Sie haben mit den Paradigmen zum visuellen Arbeitsgedächtnis und der visuellen Vorstellung gemeinsam, dass ein Zielreiz in einem aufmerksamkeits-gesteuerten Prozess selektiert werden musste. Hier allerdings nicht aus dem Gedächtnis oder im Rahmen einer Vorstellungsaufgabe, sondern aus einer tachistoskopisch präsentierten Suchanordnung, bzw. einer Anordnung bewegter Zielreize. Außerdem wurden Augenbewegungen hier durch Fixation eines zentralen Punktes unterbunden, so dass Aufmerksamkeitsverschiebungen nur verdeckt (ohne Augenbewegungen) ablaufen konnten. Durch Vergleich der Aktivierungen bei Durchführung der Aufgaben versus passivem Betrachten der Reizmuster, konnten motorische und visuelle Komponenten konstant gehalten werden, während die aufmerksamkeitsgesteuerten Prozesse systematisch variert wurden.

Visuelle Selektion bei Konjunktionssuche

Welche kortikalen Areale steuern unter den Bedingungen der visuellen Suche die visuelle Selektion? Das Ziel der ersten Arbeit war es, die neuroanatomischen Strukturen zu identifizieren, die bei einer visuellen Suche mit Merkmalsverknüpfung (siehe Abb. 3, 2.1.3.) aktiviert sind. Durch Läsionsstudien und bildgebende


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Untersuchungen ist bekannt, dass sowohl das FEF als auch Areale des PPC als Teil eines fronto-parietalen Netzwerkes die wichtigsten Kandidatenstrukturen sind (Mesulam 1981, Posner & Petersen 1990, Corbetta 1998).

Der PPC war aber die einzige Region, in der Corbetta et al. (1995) in einer PET-Untersuchung beim Menschen differentielle Aktivierung zwischen aktiver Suche und passiver Betrachtung der Anordnung nachwiesen. In tierexperimentellen Untersuchungen sind jedoch multiple, funktional unterscheidbare Areale innerhalb des PPC abgrenzbar, die speziell bei räumlichen Aufmerksamkeitsverschiebungen aktiv sind (s. 2.2.4.). Außerdem zeigen Einzelzellableitungen im FEF des Makaken, dass die Neuronen in ihrer Antwort während einer Konjunktionssuche die Ähnlichkeit des Objektes in ihrem rezeptiven Feld mit dem gesuchten Zielobjekt kodierten (Bichot & Schall, 1999). Es wurde deswegen vorgeschlagen, das FEF als eine kortikale Salienzkarte anzusehen, auf der die visuelle Selektion stattfindet (Bichot & Schall, 1999). Folglich wäre das FEF eine entscheidende Struktur für die Durchführung verdeckter räumlicher Selektion während der Verknüpfungssuche.

Auf dieser Grundlage stellten wir folgende Fragen:

  1. Werden auch die visuellen Selektionsmechanismen einer Verknüpfungssuche von mehreren Subregionen des PPC kontrolliert ?
  2. Ist das FEF an dem Prozess der Zielselektion während einer Verknüpfungssuche beteiligt, wenn die Suche verdeckt abläuft (d.h. ohne Augenbewegungen?

Selektionsprozesse bei attentiver Folge bewegter Reize

In der zweiten Studie (Culham et al. 1998) wurde die Funktion des Posterioren Parietalen Kortex und des Frontalen Augenfeldes bei attentiver Folge („attentive tracking“) bewegter Zielreize untersucht. Ziel der Untersuchungen war es, mit Hilfe der fMRT die funktionell-neuroanatomischen Unterschiede zwischen „attentive tracking“ einerseits und (1) diskreten Aufmerksamkeitsverschiebungen, (2) Augenbewegungen und (3) Bewegungswahrnehmung andererseits zu untersuchen.

ad. 1) Corbetta et al. (1995) postulierten, dass der Superiore Parietale Kortex (SPL) nur bei diskreten Aufmerksamkeitsverschiebungen, z.B. bei visueller Suche aktiviert wird, während Posner und Petersen (1990) vorschlugen, dass die Beteiligung des SPL von den Mechansimen der visuellen Selektion in der spezifischen Aufgabe abhängen sollte. Wie unterscheiden sich die kortikalen Aktivierungsmuster zwischen


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diesen Aufmerksamkeitsprozessen? ad. 2) In fMRT Untersuchungen zur kortikalen Kontrolle von sakkadischen Augenbewegungen und langsamen Folgebewegungen („smooth pursuit“) findet man überlappende aber nicht identische Aktivierungsmuster, die das FEF, den SPL, den PPC und MT/MST miteinbeziehen (Brandt et al. 1999). Offenbar sind hier ähnliche neuronale Mechanismen wie bei diskreten Aufmerksamkeitsverschiebungen und „attentive tracking“ involviert. Welche Gemeinsamkeiten und Unterschiede finden sich im Vergleich von Aktivitätsmustern, die durch Augenbewegungen bzw. Aufmerksamkeitsverschiebungen induziert werden? ad. 3) Attentionale Zuwendung zu bewegten Objekten führt zu einer verstärkten Aktivität von Neuronen in den Bewegungsarealen MT und MST beim Affen (Treue & Maunsell 1996) und in den analogen Arealen beim Menschen (z.B. O`Craven et al. 1997). Für weitere kortikale Areale, die bevorzugt Bewegungsinformationen verarbeiten (Tootell et al. 1997), ist eine Suszeptibilität für attentionale Einflüsse beim Menschen bislang nicht gezeigt worden. Welche Bewegungsareale werden durch „attentive tracking“ aktiviert?

3.3.2 Ergebnisse und Diskussion

Visuelle Selektion bei Konjunktionssuche

In der ersten Studie (Donner et al. 2000) wurden 14 Probanden im behavioralen Validierungsteil der Experimente und acht Probanden (Alter 23-30 Jahre) im fMRT untersucht. In Anlehnung an die klassischen Suchaufgaben mit „pop-out“ und Konjunktionsmerkmalen (2.2.2.) hatten die Probanden in der Basisbedingung die Aufgabe, nach einem Zielreiz zu suchen, der allein über die Farbe definiert war und in der Testbedingung auf einen Zielreiz zu reagieren, der durch Farbe und Orientierung definiert war (siehe Abb. 1 in Donner et al. 2000). Mit Reaktionszeitdaten konnte belegt werden, dass die Konjunktionssuche attentional anspruchvoller war und mit Augenbewegungsaufzeichnungen wiesen wir nach, dass während der tachistoskopischen Präsentation keine explorativen Augenbewegungen gemacht wurden. Die beiden experimentellen Paradigmen waren sowohl perzeptuell als auch in dem motorischen Antwortverhalten der Probanden identisch, so dass eine differentielle Aktivierung im fMRT auf „top-down“ Mechanismen zurückgeführt werden kann. Die Auswertung erfolgte sowohl getrennt für die einzelnen Probanden als auch in Form einer Gruppenanalyse (siehe Abb. 14).


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Abb. 13: Vergleich zwischen Konjunktionssuche und „pop-out“ Suche. (A) Ergebnisse der Gruppenanalyse projiziert auf ein „Standardhirn“; (B) Posteriore und Lateralansicht der aufgefalteten Kortexoberfläche eines Probanden mit Aktivierung in LIP, PreCeS, CeSe, PostCeS, STS und FusG. (C) Ausschnitt aus dem PPC von drei weiteren Probanden mit individuellen Aktivierungen, die konsistent drei Subregionen (AIPS, PIPS, IPTO) einschließen (Beispiel aus Donner et al. 2001; Abkürzungen siehe Anhang).


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Wir fanden bei allen Probanden signifikante Aktivierungen im FEF, im ventralen präzentralen Sulcus, und in den folgenden posterioren parietalen Arealen: i) im Sulcus postzentralis, ii) im posterioren und iii) anterioren Teil des intraparietalen Sulcus und iv) an der Kreuzung des intraparietalen und transversen occipitalen Sulcus (siehe Abb. 14). Die parietalen Aktivierungen waren räumlich getrennt und unterschieden sich durch die Amplitude des fMRT Signals. Dies spricht dafür, dass visuelle Selektionsmechanismen bei einer Verknüpfungssuche von mehreren Subregionen des PPC kontrolliert werden, und dass das FEF auch dann an dem Prozess der Zielselektion während einer Verknüpfungssuche partizipiert, wenn die Suche verdeckt abläuft (d.h. ohne Augenbewegungen). Die Ergebnisse implizieren, dass das Frontale Augenfeld nicht nur bei der visuomotorischen Interaktion bei der Kontrolle von sakkadischen Augenbewegungen, sondern auch bei der Kontrolle von verdeckten Aufmerksamkeitsverschiebungen involviert ist.

Bei Modellen, die eine parallel organisierte Verknüpfung von Merkmalen bei der Konjunktionssuche unterstellen (Duncan & Humphreys 1989, Desimone & Duncan, 1995), sollte die Beschreibung des Zielobjektes im Arbeitsgedächtnis nur mit der aktuellen Repräsentation von Objekten im okzipito-temporalen Pfades abgeglichen werden. Aufmerksamkeitsprozessen käme keine besondere Bedeutung zu. Demzufolge sollte man das neuronale Korrelat der Kontrollprozesse im ventrolateralen Anteil des präfrontalen Kortex und in Arealen des okzipito-temporalen Pfades erwarten (siehe 2.2.3.). Visuomotorische und raumverarbeitende Strukturen wie der PPC und das FEF würden in diesem Modell keine Rolle spielen (Desimone & Duncan 1995).

Im Gegensatz dazu postulieren die räumlich seriellen Modelle (siehe 2.2.3.) (Treisman & Gelade 1980, Treisman 1990, Wolfe 1994), dass in einer seriellen Stufe zunächst Raumkoordinaten selektiert werden, die der Positionen der Zielobjekte entsprechen und erst anschließend ein Merkmalsvergleich erfolgt. Hier käme dem PPC und dem FEF eine entscheidende Rolle bei der Verschiebung des Aufmerksamkeitsfokus zu. Unsere Daten unterstützen das Konzept einer räumlich seriellen visuellen Selektion von Zielreizen bei der Konjunktionssuche.


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Selektionsprozesse bei attentiver Folge bewegter Reize

Es wurden insgesamt 21 Probanden untersucht, von denen bei sieben Probanden die entscheidenden fMRT-Untersuchungen durchgeführt wurden. In der Hauptaufgabe wurden neun sich unabhängig voneinander bewegende Punkte präsentiert (siehe Abb. 15A, oben), von denen eine Teilgruppe aufmerksam verfolgt werden sollte, während gleichzeitig ein zentraler Punkt fixiert wurde. Die Aufgabe bestand darin, den Aufmerksamkeitsfokus und die Augenbewegungen voneinander zu dissoziieren und nur solche Zielreize zu verfolgen, die vorher kurz markiert waren, sich aber anschließend nicht mehr von den Distraktoren unterschieden. Die Aufgabe kann nur dann erfolgreich bewältigt werden, wenn man die von einander unabhängigen Zielreize zu einem Gesamtobjekt bindet. Augenbewegungsaufzeichnungen im MRT stellten sicher, dass die Probanden tatsächlich keine Augenfolgebewegungen durchführten. Varianten dieses Paradigmas und Veränderungen an einzelnen Stimulusparametern sind in der Originalarbeit ausführlicher geschildert (Culham et al. 1998).

Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass attentives Folgen der Reize zu einer Aktivierung im Posterioren Parietalen Kortex (Sulcus intraparietalis, Sulcus postzentralis Lobulus parietalis superior und präcuneus), im frontalen Kortex (FEF und präzentralen Sulcus) und in den Bewegungsarealen MT und MST führte (Abb. 15 C,D). Interessanterweise waren die Aktivierungsmuster bei attentiven Folgebewegungen und stetigen Aufmerksamkeitsverschiebungen sehr ähnlich (Vergleiche Abb. 15 oben und unten). Dies spricht dafür, dass der parietale Kortex nicht nur bei diskreten Aufmerksamkeitsverschiebungen, sondern auch bei gleitenden Aufmerksamkeitsverschiebungen involviert ist. Interessant ist auch, dass augenbewegungsinduzierte kortikale Aktivität ähnliche, aber nicht identische Aktivationsmuster produziert (Brandt et al. 1999). Obwohl also attentives Folgen eine eigene Leistung darstellt, die sich von stetigen Aufmerksamkeitsverschiebungen, sakkadischen und langsamen Augenfolgebewegungen unterscheidet gibt es eine überraschend große anatomische Überlappung zwischen diesen Prozessen. Die Areale des fronto-parietalen Netzwerkes scheinen also eher aufgabenübergreifende Funktionen zu haben, die trotz unterschiedlicher Paradigmen zu ähnlichen Aktivierungsmustern führen.


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Abb. 14: Aktivierungsmuster eines Probanden bei „attentive tracking“ von visuellen Reizen mit gleitenden Bewegungen (oben) und diskreten Sprüngen (unten) (Beispiel aus Culham et al. 1998, Abkürzungen siehe Anhang).


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3.4 Zerebrale Konnektivität im visuellen System

3.4.1 Hintergrund und Fragestellungen

Wie in den vorangegangenen Kapiteln gezeigt, werden die funktionelle Neuroanatomie und Systemphysiologie des menschlichen Gehirns derzeit ganz wesentlich durch zwei komplementäre methodische Untersuchungsansätze geprägt. Erstens, von funktionell bildgebenden Verfahren (z.B. PET, fMRI), die bestimmte Hirnleistungen (Funktionen) mit einer anatomischen Struktur (z.B. Kortexarealen) in Beziehung setzten (z.B. Culham et al. 1998, Donner et al. 2000), und zweitens, von der transkraniellen Kortexstimulation, die durch Beeinflussung umschriebener neuronaler Strukturen Veränderungen von Hirnfunktionen induziert, wobei die resultierenden Verhaltensänderungen dann gemessen werden (3.2.1) (Brandt et al. 1998, Pascual-Leone, 2000).

Die Funktionsweise des Gehirns kann aber nicht allein durch die Zuordnung einer Funktion zu einer anatomischen Struktur erschlossen werden. Erst die Untersuchung der Interaktion mehrerer Strukturen eines neuronalen Verbundes erlaubt Rückschlüsse auf die Funktionsweise des Gehirns (Friston 1998). Das heißt, Verhalten ist immer das Ergebnis einer konzertierten Aktion mehrerer Areale und nie Ausdruck der Leistung eines einzelnen Areals. Diese Erkenntnis liegt dem Konzept „neuronaler Netzwerke“ zu Grunde (Grüsser & Landis 1991, S. 127-128). Im visuellen System und speziell in dieser Arbeit beziehen sich zum Beispiel alle funktionellen Modelle sensomotorischer Interaktion auf das beschriebene fronto-parietale Netzwerk. Während beim nicht-menschlichen Primaten die Faserverbindungen zwischen Arealen des neuronalen Netzwerkes invasiv durch


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elektrophysiologische und Traceruntersuchungen verfolgt werden, ist diese Vorgehensweise beim Menschen obsolet. Derzeit gibt es auch kein vergleichbares nicht-invasives Verfahren, das die funktionell relevanten Faserverbindungen zwischen zwei oder mehr interagierenden Arealen beim Menschen auf einer neuronalen Ebene darstellen könnte.

Deshalb wird in den beiden folgenden Originalarbeiten der Versuch geschildert, auf einer systemischen Ebene zerebrale Konnektivität beim Menschen darzustellen. Der Grundgedanke ist, die transkranielle Kortexstimulation und die funktionelle Kernspintomographie so miteinander zu verbinden, dass Stimulation eines Kortexareals Ko-Aktivierungen in den funktionell verbundenen Arealen induziert, die dann als Gesamtaktivierungsmuster bildgebend dargestellt werden können.

Dafür müssen allerdings folgende methodische Voraussetzungen geschaffen werden:

1. Es muss unter den Bedingungen eines starken Magnetfeldes eine transkranielle Kortexstimulation durchgeführt werden und dabei

  1. die Sicherheit des Probanden gewährleistet sein,
  2. die Funktionsfähigkeit des Kortexstimulators erhalten bleiben,
  3. die Messung der T2* gewichteten MR-Bilder einwandfrei sein.

Ferner müssen folgende inhaltliche Vorrausetzungen erfüllt sein:

2. Transkranielle Kortexstimulation sollte nicht nur fokal, sondern

  1. auch distribuiert sein,
  2. Ferneffekte sollten in funktionell assoziierten Arealen auftreten,
  3. und sich als BOLD-Effekte im fMRT abbilden

In der ersten der beiden Arbeiten (Brandt et al. 1996) werden die methodischen Voraussetzungen in einer Machbarkeitsstudie untersucht. Diese Arbeit zeigt zum ersten Mal, dass simultan zur fMRT eine transkranielle Kortexstimulation möglich ist und fokale Aktivierungsänderungen als BOLD-Effekt nachgewiesen werden können.

Andere Arbeitsgruppen haben seit 1997 ein ähnliches Ziel verfolgt. Sie kombinierten erfolgreich die PET und TMS und konnten ebenfalls lokale und sogar einige Ferneffekte bei Stimulation des Motorkortex (Fox et al. 1997) und des Parietallappens (Paus et al. 1997) bildgebend darstellen. Weitere Arbeitsgruppen (z.B. Shastri et al., 1999) beobachteten bei dem Versuch TMS und fMRT zu


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kombinieren folgende z.T. gravierende Probleme. 1) Die Spule des Magnetstimulators konnte nicht beliebig positioniert werden, 2) sie bewegte sich unter dem Einfluss des starken Magentfeldes im MRT, 3) sie induzierte Artefakte in den MR-Bildern und 4) in Einzelfällen platzte die Ummantelung der Spule. Im Gegensatz zu diesen Arbeitsgruppen verwenden wir zwar das räumlich hochauflösende fMRT (statt PET), allerdings in Kombination mit TES (transkranieller elektrischer Kortexstimulation), was sowohl wesentliche methodische als auch inhaltliche Vorteile bietet.

In der zweiten Arbeit (Brandt et al. 2001) wird dieses Vorgehen angewandt, um am Beispiel des visuellen Systems zerebrale Konnektivität zwischen primär visuellen, extrastriären, posterior parietalen, prämotorischen und präfrontalen Arealen bildgebend darzustellen. Damit tragen diese Arbeiten unmittelbar zu den Fragestellungen bei, die Gegenstand der vorangegangenen Kapitel waren.

3.4.2 Ergebnisse und Diskussion

Machbarkeitsstudie

In einer Reihe von Pilotuntersuchungen am Phantom konnte zunächst gezeigt werden, dass 1) spezielle Goldelektroden frei beweglich an unterschiedlichen Stellen innerhalb der Kopfspule des MRT angebracht werden können, 2) die Goldelektroden sich im Magnetfeld nicht bewegen, 3) keine signifikanten Artefakte in den T2* gewichteten MRT Bilder auftreten und 4) die Hochfrequenzimpulse des MRT keinen relevanten Stromfluss in den Elektroden oder zuführenden Kabeln induzieren. Somit war für alle wesentlichen Probleme, die bei einer Kombination von TMS und fMRT auftreten, durch die Anwendung der TES eine Lösung gefunden (Brandt et al. 1995). Mit TES erzielt man unter bestimmten Bedingungen, die die Anordnung von Anode und Kathode sowie die verwendeten Reizparameter betreffen, ganz ähnliche Reizeffekte wie bei TMS (Rothwell 1997, Brandt et al. 2001).

In der ersten Studie (Brandt et al. 1996) wurden deshalb bei gesunden Probanden die speziellen MR-tauglichen Goldelektroden auf dem Skalp über dem Handareal des primär motorischen Kortex der rechten Hemisphäre befestigt. Bei serieller TES (1 Hz, 10 s) zeigte das fMRT in T2* gewichteten Bildern einen transienten Signalintensitätsanstieg in der grauen Substanz unter den Elektroden. Interessanterweise war die im fMRT sichtbare „Aktivierung“ fokaler als eine durch


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eine physiologische Aktivierung (sequentielle Fingeroppositionsbewegung) induzierte Signalintensitätsänderung. Der Verlauf des MRT- Signals war zeitlich eng an die serielle TES gekoppelt und es fanden sich keine Hinweise für stimulusüberdauernde oder exzessive Blutflußänderungen. Damit konnte erstmals bildgebend gezeigt werden, dass die rTMS in Abhängigkeit von Reizdauer und Reizzahl eine zeitlich auf Sekunden begrenzte Aktivierung auslöst, die unter den verwendeten Stimulationsbedingungen eine räumliche Auflösung von etwa 4 cm2 hatte.

Kortexstimulation visueller Areale

Die zweite Untersuchung (Brandt et al. 2001) hatte zwei Hauptziele. Zum einen sollte die Beziehung zwischen Reizeffekt und Reizort am Beispiel der Auslösung kortikaler Phosphene bei Stimulation des okzipitalen Kortex untersucht werden. Zum anderen sollten mögliche Ferneffekte in anderen als dem stimulierten Areal systematisch erfasst werden, um zu prüfen, ob sie sich entlang bekannter kortiko-kortikaler Verbindungen entwickeln. Dabei machten wir uns die Ergebnisse früherer Untersuchungen mit der TMS über dem okzipitalen Kortex zu nutze. Meyer und Kollegen (1991) konnten zeigen, dass mit TMS über dem okzipitalen Kortex positionsabhängig Phosphene ausgelöst werden können, die im Gesichtsfeld kontralateral zur stimulierten Seite auftreten. Auch in späteren Untersuchungen mit kleineren, achtförmigen Spulen konnten zuverlässig Phosphene und z.T. auch Skotome ausgelöst werden. Es blieb allerdings unklar, welche anatomische Struktur als primärer Wirkort für die Auslösung von Phosphenwahrnehmungen fungierte (Ammasian 1998, Mark & Rudiak 1994, Kastner et al. 1998, Kammer 1998). In der folgenden Studie (Brandt et al. 2001) wurde deshalb in der Hauptbedingung der okzipitale Kortex der rechten Hemisphäre mit serieller TES (0,5 HZ, 16 s) mit einem latero-medial gerichteten Stromfluss etwa 4,5 cm oberhalb des Inions gereizt. In weiteren Bedingungen wurden begleitende somatosensorische Effekte kontrolliert und eine Kartierung der individuellen retinotopen und bewegungsspezialisierten visuellen Areale durchgeführt (s. 2.3.2).


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Abb. 15: Transkranielle elektrische Stimulation (TES) über dem visuellen Kortex der rechten Hemisphäre während fMRT. Darstellung der aufgefalteten Kortexoberfläche (A,B) mit TES induzierter Aktivität unter der Stimulationselektrode in V3A und Koaktivierungen im Corpus geniculatum laterale (LGN), in V1 sowie in multiplen extrastriären, posterior parietalen und frontalen Arealen (Beispiel aus Brandt et al. 2001).

TES über dem visuellen Kortex führte erwartungsgemäß zur Wahrnehmung von Phosphenen in Form von hellen, weißen oder auch farbigen von foveal nach peripher ausstrahlenden Lichtblitzen im linken unteren Gesichtsfeldquadranten. Die simultan durchgeführte fMRT zeigte eine umschriebene BOLD-Antwort unter der Anode im extrastriären Kortex (V3A), in der oberen Kalkarinalippe von V1, im ipsilateralen Corpus geniculatum laterale (LGN), in mehreren extrastriären Rindenfeldern des parietalen und temporalen Kortex, sowie im Frontalen Augenfeld (FEF) und Präfrontalen Kortex (PFC) (s. Abb. 16 und Abb. 2 und 3 in Brandt et al. 2001). Dieses Aktivierungsmuster enthält genau die visuellen und visuomotorischen Areale, die durch die tierexperimentellen (s. 2.2.3.) und bildgebenden (s. 3.3.) Untersuchungen als zentrale Module des beschriebenen parieto-frontalen Netzwerkes identifiziert wurden. Außerdem weisen die Ergebnisse darauf hin, dass die Phosphene nicht


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durch direkte Stimulation des primären visuellen Kortex, sondern vermutlich durch Aktivierung genikulostriärer Fasern, die im Marklager unter den Elektroden verlaufen, induziert werden.

Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass fokale Kortexstimulation zu Ko-Aktivierungen innerhalb eines Netzwerkes aus Arealen mit engen funktionalen und anatomischen Verbindungen führt. So gesehen können wir durch artifizielle Reizung eines Kortexareals die Endpunkte der Faserverbindungen eines kortikalen Netzwerkes bildgebend darstellen. In Anbetracht der schwierigen Ausgangsbedingungen (eingeschränkte Untersuchbarkeit des menschlichen Gehirns in vivo) handelt es sich um einen ersten Schritt, um mit nicht-invasiven Methoden zerebrale Konnektivität beim Menschen untersuchen zu können. In weiteren Untersuchungen (Brandt et al. 2001a) konnte außerdem gezeigt werden, dass TES über dem motorischen Kortex zu Ko-Aktivierunen in Arealen führt (SMA, kontralaterales M1, Basalganglien), die enge funktionelle und anatomische Verbindungen zum primär motorischen Kortex unterhalten.


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Wed Sep 18 16:54:41 2002