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1.  Einführung – Molekulare Kontrolle der Entwicklung

Die Entwicklung multizellulärer Organismen aus einer befruchteten Eizelle ist u.a. das Ergebnis von Zellproliferation und Zelluntergang (Apoptose), Zellmigration und Differenzierung. Diese Prozesse laufen räumlich und zeitlich ineinander verschränkt ab - sie müssen daher koordinier- und steuerbar sein. Organismen kontrollieren Entwicklung auf zellulärer Ebene:

Konservierte Signalwege, wie z.B. der Wnt, Shh, TGF-β, oder Delta/Notch Signalweg, bilden dabei die molekulare Grundlage für die Kommunikation zwischen Zellen. Typischerweise nutzen Organismen während ihrer Entwicklung repetitiv eine beschränkte Zahl von Signalwegen, um verschiedene, voneinander unabhängige Entwicklungsprozesse zu steuern [Anderson and Ingham, 2003, Artavanis-Tsakonas, et al., 1999, Ingham and McMahon, 2001, Massague, et al., 2000, Peifer and Polakis, 2000]. Beispielsweise steuert Shh, über seine spezifischen Rezeptoren Patched und Smoothened so unterschiedliche Vorgänge wie Musterbildung im ventralen Neuralrohr, oder die Extremitäten- und Zahnentwicklung [Ingham and McMahon, 2001].

Bestimmte extrazelluläre Signalmoleküle übertragen ihr Signal durch transmembranäre Tyrosinkinaserezeptoren (RTK) auf andere Zellen, z.B. Fibroblast growth factors (FGFs), Neurotrophine, oder Vascular endothelial cell growth factor (VEGF) [Schlessinger, 2000]. Ein klassischer Vertreter dieser Gruppe ist der Epidermal growth factor (EGF) und sein spezifischer Tyrosinkinaserezeptor (EGFR, HER1, oder ErbB1). RTK-vermittelte Signale steuern sowohl während der Embryogenese als auch im adulten Organismus grundlegende biologische Vorgänge wie Proliferation, Survival, Migration oder Differenzierung [Schlessinger, 2000].

Viele der genannten Signalwege sind innerhalb der Evolution konserviert: so finden sich bereits in C. elegans und Drosophila EGFR Homologe, Let-23 bzw. DER. C. elegans besitzt einen EGF-ähnlichen Liganden, Lin-3, während in [Seite 6↓]Drosophila vier EGF-ähnliche DER Liganden, Vein, Gurken, Spitz und Argos, beschrieben wurden [Yarden and Sliwkowski, 2001]. Untersuchungen in niederen Organismen können daher Modellcharakter für das funktionelle Verständnis dieser Signalwege im Säugerorganismus haben. Vielfach läßt sich jedoch während der Evolution eine funktionelle Verschiebung und eine Diversifizierung auf Molekülebene beobachten: So lassen sich in Säugern neben dem EGFR drei weitere EGFR-ähnliche RTK, ErbB2-ErbB4, und eine große Zahl EGF-ähnlicher Liganden, darunter die Familie der Neureguline (NRG), beobachten. Lin-3 ist in C. elegans essentiell für die Genitalentwicklung, DER in Drosophila u.a. an der Entwicklung des Insektenauges beteiligt – beide Funktionen finden keine unmittelbare Entsprechung in der Säugerentwicklung [Yarden and Sliwkowski, 2001].

Einen entscheidenden Durchbruch für das Verständnis der molekularen Kontrolle der Säugerentwicklung bedeutete daher die Möglichkeit, durch Homologe Rekombination in Embryonalen Stammzellen (ES-Zellen) der Maus einzelne Gene gezielt zu inaktivieren oder zu modifizieren und dadurch ihre Funktion selektiv in vivo analysieren zu können [Britsch, et al., 2003, Muller, 1999]. Mit Hilfe dieser als Gene Targeting bezeichneten Methode wurden bis heute ca. 3000 Gene in der Maus inaktiviert und ihre Funktion bestimmt, unter ihnen die wichtigsten Komponenten zentraler Signalübertragungssysteme [Anderson and Ingham, 2003].

In der vorgelegten Arbeit wurden mit Hilfe von Gene Targeting und natürlichen Mausmutationen spezifische entwicklungsbiologische Funktionen des EGF-ähnlichen Signalsystems, Neuregulin-1/ErbB und des interagierenden Transkriptionsfaktors Sox10, in der Maus aufgeklärt. Sie demonstrieren, daß das Neuregulin-1/ErbB Signalsystem und Sox10, zentrale Prozesse in der Entwicklung des peripheren Nervensystems und der Kardiogenese steuern.


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21.06.2005