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3.  Zusammenfassung

Neuregulin-1 stellt ein EGF-ähnliches, extrazelluläres Signalmolekül dar, das mit transmembranären Tyrosinkinaserezeptoren der EGF-Rezeptorfamilie, ErbB2, ErbB3 und ErbB4, interagiert. Funktionelle Neuregulin-1 Rezeptoren sind in vivo ErbB2/ErbB3 bzw. ErbB2/ErbB4 Heteromere. Das Neuregulin-1/ErbB Signalsystem steuert embryonal und im adulten Organismus vielfältige biologische Prozesse, wie z. B. Proliferation, Überleben, Migration und Differenzierung von Zellen und Geweben [Garratt,et al., 2000].

In den vorgelegten Arbeiten wurden spezifische entwicklungsbiologische Funktionen des Neuregulin-1/ErbB Signalsystems mit Hilfe von Gene Targeting und anhand natürlicher Mutationen in der Maus untersucht. Während der Embryogenese der Maus werden ErbB3 Rezeptoren spezifisch von Neuralleistenzellen und ihren Gliaderivaten, ErbB4 Rezeptoren von Herzmuskelzellen und im ZNS exprimiert. Demgegenüber ist der Korezeptor ErbB2 ubiquitär im Embryo exprimiert. Durch Analyse und Vergleich von Mäusen mit gezielten Mutationen des Neuregulin-1, erbB2 und erbB3 Gens (knockout Mäuse) konnte ich zeigen, daß Neuregulin-1/ErbB2/ErbB3 Signale essentiell sind für die Normogenese des sympathischen Nervensystems. In homozygot mutanten Mäusen entwickelt sich eine subtotale Hypoplasie der primären Anlage des sympathischen Nervensystems im Bereich des Rumpfes sowie eine vollständige Agenesie des Nebennierenmarks. Als Folge kommt es zur hochgradigen Einschränkung der Katecholaminsynthese und zur Beeinträchtigung der embryonalen Lebensfähigkeit der betroffenen Mäuse. Der zelluläre Mechanismus über den Neuregulin-1 Signale die frühe Entwicklung des sympathischen Nervensystems steuern, wurde aufgeklärt: In den mutanten Mäusen sind sympathogene Neuralleistenzellen nicht in der Lage, in ihre Zielstrukturen einzuwandern, wo sie sich normalerweise zu sympathischen Neuronen und Gliazellen differenzieren. Stattdessen verharren sie als undifferenzierte Neuralleistenzellen in unmittelbarer Nähe ihres Ursprungs, dem dorsalen Neuralrohr. Neuregulin-1 Signale besitzen dagegen keinen Einfluß auf [Seite 31↓]Proliferation oder Überleben undifferenzierter, sympathogener Neuralleistenzellen. Hieraus konnte abgeleitet werden, daß Neuregulin-1/ErbB2/ErbB3 Signale direkt das Migrationsverhalten undifferenzierter, sympathogener Neuralleistenzellen steuern [Britsch,et al., 1998].

Neuregulin-1/ErbB2/ErbB3 Signale sind außerdem kritisch für die Entwicklung peripherer Gliazellen, die sich ebenfalls aus Neuralleistenzellen differenzieren. In homozygot mutanten erbB2 und erbB3 Tieren findet Gliadifferenzierung per se statt, die Emigration von Gliavorläuferzellen entlang auswachsender Spinalnerven, sowie ihre Proliferation und Überleben sind jedoch gestört. In Zusammenarbeit mit Dr. M. Woldeyesus aus der Gruppe von Frau Prof. Carmen Birchmeier konnte gezeigt werden, daß dies in der späten Embryogenese zum vollständigen Verlust von Schwann Zellen, sowie sekundär (s.u.) zur Ausbildung einer degenerativen peripheren Neuropathie in den betroffenen Nerven führt [Britsch,et al., 2001, Woldeyesus,et al., 1999].

Das Neuregulin-1/ErbB Signalsystem ist ebenfalls kritisch für die embryonale Kardiogenese und die funktionelle Integrität des adulten Herzens [Britsch,et al., 1998, Ozcelik,et al., 2002, Woldeyesus,et al., 1999]. So bildet sich embryonal in Neuregulin-1 und erbB2 Mutanten keine normale Trabekulierung des Herzmuskels aus. Als Folge kommt es zur Dilatation und zum Pumpversagen der embryonalen Herzen.

Durch den systematischen Phänotypenvergleich von Mäusen mit homozygoten Mutationen des Erbb2, Erbb3 und des Neuregulin-1 Gens konnte genetisch in vivo gezeigt werden, daß das Neuregulin-1/ErbB Signalsystem während der Embryogenese stadienabhängig komplexe, voneinander unabhängige Entwicklungsprozesse steuert, die in Neuralleistenzellen durch ErbB2/ErbB3 Heteromere und im Herz durch ErbB2/ErbB4 Heteromere übertragen werden.

In weitergehenden Untersuchungen konnte ich außerdem zeigen, daß der HMG-Box Transkriptionsfaktor Sox10 genetisch mit dem Neuregulin-1 Rezeptor ErbB3 interagiert und in vivo dessen Expression in Neuralleistenzellen kontrolliert. Sox10 [Seite 32↓]und erbB3 sind in Neuralleistenzellen und ihren Derivaten koexprimiert. Mäuse mit Mutationen im Sox10 und ErbB3 Gen besitzen daher überlappende Phänotypen. Darüber hinaus konnte eine weitere zentrale Funktion von Sox10 während der Embryogenese aufgeklärt werden: Sox10 ist – unabhängig von ErbB3-vermittelten Signalen – ein Schlüsselmolekül bei der Entwicklung von Gliazellen des peripheren Nervensystems und kontrolliert die Differenzierung der gesamten Gliazell lineage aus undifferenzierten Neuralleistenzellen [Britsch,et al., 2001].

ErbB2/ErbB3 vermittelte Signale und Sox10 kontrollieren damit über unterschiedliche, voneinander unabhängige Mechanismen die Entwicklung peripherer Glia, beide Mutationen führen jedoch zu identischen entwicklungsgeschichtlichen Konsequenzen, dem kompletten Verlust von Schwann Zellen. Im Gegensatz zu Komponenten des Neuregulin-1/ErbB Signalsystems ist Sox10 ausschließlich in peripherer Glia exprimiert. In beiden Mutationen entwickelt sich in Abwesenheit von Schwann Zellen eine progrediente Degeneration von Motoneuronen, die in ihrer räumlich-zeitlichen Ausprägung nicht unterscheidbar voneinander sind. Mit dieser Beobachtung konnte erstmals in vivo eine direkte trophische Funktion von Schwann Zellen für begleitende periphere Nerven demonstriert werden [Britsch,et al., 2001]. – Durch welche Signale Schwann Zellen diese Funktion ausüben, ist bisher unklar. Es dürfte eine der interessantesten zukünftigen Fragestellungen auf diesem Feld sein, diese Faktoren molekular zu identifizieren.


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21.06.2005