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1  Einleitung

Als Gestationsdiabetes mellitus (GDM) bezeichnet man einen erstmalig während der Schwangerschaft diagnostizierten Diabetes. Mit einer Häufigkeit von 3 – 14% gehört der Gestationsdiabetes zu den häufigsten Erkrankungen in der Schwangerschaft [1][2]. Umso erstaunlicher ist es, dass bezüglich verschiedener Aspekte dieser Erkrankung weltweit Uneinigkeit und Unklarheiten herrschen. Bei einer Medline-Recherche zum Begriff „gestational diabetes“ finden sich 3.522 Literaturzitate (Stand: 18. Oktober 2003). Trotz der großen Anzahl an Studien gibt es viele Unstimmigkeiten. So existieren keine verlässlichen Studien bezüglich der Grenzwerte des oralen Glukosetoleranztests, mit denen die Diagnose gestellt wird [3][4][2][5]. Die Blutentnahmeorte (kapillär, venös) sowie die Blutfraktionen (Vollblut, Plasma) sind nicht einheitlich festgelegt, und auch bezüglich der Verfahren zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration gibt es unterschiedliche Empfehlungen [1][2]. Ein generelles Screening auf Gestationsdiabetes, wie es in den USA seit zwei Jahrzehnten etabliert ist, wurde bis heute nicht in die Mutterschaftsrichtlinien aufgenommen. Stattdessen sehen die Mutterschaftsrichtlinien eine Untersuchung des Urin der Schwangeren vor, und dies bei jeder Vorsorgeuntersuchung [6]. Der Nutzen dieser Urinuntersuchung ist bis heute nicht belegt und verursacht einen nicht unerheblichen organisatorischen Aufwand und dementsprechende Kosten. Aber auch nach Diagnosestellung gehen die Unklarheiten weiter. In Ermangelung von Untersuchungen zum Blutzuckertagesprofil gesunder Schwangerer gibt es keine Normwerte [7][8][9][10]. Die weltweit etablierten Grenzwerte beruhen primär auf Meinungsbildung als auf Reihenuntersuchungen. So hält sich die Frage, nach welchen Kriterien eine Insulintherapie einzuleiten ist, weiterhin standhaft. Verschiedene Arbeitsgruppen bevorzugen daher die Messung der Fruchtwasserinsulinkonzentration oder sonographischer, fetaler Parameter (u.a. abdominaler Umfang), gewissermaßen unter der Vorstellung, „näher am Geschehen zu sein“ [11][12].

Zu den therapeutischen Strategien, bisher bestehend aus einer Ernährungsumstellung sowie ggf. einer Insulinbehandlung, kam im vergangenen Jahr eine Erweiterung hinzu durch Arbeitsgruppen, die die bisher als obsolet betrachteten oralen Antidiabetika, insbesondere Sulfonylharnstoffe, einsetzten. Zudem hat sich gezeigt, dass die Gabe oraler Antidiabetika – hier wurde das Biguanid Metformin untersucht – in der Fertilitätstherapie von Patientinnen mit Polyzystischem-Ovar-Syndrom (PCOS) gute Ergebnisse erbracht hat [13]. Auch [Seite 5↓]Glibenclamid wurde hinsichtlich seiner Tauglichkeit in der Therapie des Gestationsdiabetes jüngst mit Insulin verglichen [8]. So stellt sich also auch hier die Frage, inwieweit diese Therapeutika zukünftig eingesetzt werden können.

Im folgenden Abschnitt werden diese verschiedenen Aspekte im Einzelnen besprochen. Es werden Studien unserer Arbeitsgruppe zu der gesamten Thematik dargestellt und diskutiert.

1.1  Bedeutung des Kohlenhydratstoffwechsels in der Schwangerschaft

Zahlreiche Untersuchungen haben eine erhöhte Morbidität und Mortalität Schwangerer mit Gestationsdiabetes sowie Neugeborener von Müttern, die einen Gestationsdiabetes hatten, nachgewiesen. Die nachfolgenden Untersuchungen wurden aufgrund ihrer Aktualität bzw. des Studiendesigns aus einer Vielzahl an Studien ausgewählt.

Bezüglich einiger Parameter, z.B. der Rate an operativen Entbindungen sowie der kindlichen Verlegungsrate, ist immer daran zu denken, dass hier iatrogene Einflüsse eine Rolle spielen. Es wurden daher bevorzugt Studien ausgewählt, in denen dieser Einfluss gering zu sein schien.

1.1.1 Bedeutung des Kohlenhydratstoffwechsels für die Schwangere

Verschiedene Studien ergaben eine erhöhte Anfälligkeit Schwan­gerer mit einer gestörten Glukosetoleranz gegenüber Harnwegsinfekten, die vermutlich insbesondere auf eine erhöhte Rate an Glukosurien zurückzuführen ist. Ebenfalls ein erhöhtes Risiko findet man bei Gestationsdiabetikerinnen für schwanger­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­schaftsinduzierte Hypertonie sowie eine Präeklampsie [14][15][16][17].

Im Rahmen von Nachuntersuchungen an Frauen, bei denen in der Schwangerschaft ein Gestationsdiabetes diagnostiziert wurde, ergab sich ein erhöhtes Risiko, im späteren Leben an einem Typ-2-Diabetes melli­tus zu erkranken. Je nach diagnostischen Kriterien des Gestationsdiabetes sowie des Typ-2-Diabetes mellitus geht man von einer kumulativen Inzidenz von 3% pro Jahr aus. Besondere Risikofaktoren hierfür sind – neben einer bereits prägraviden Disposition – ein erhöhter Body-Mass-Index und eine schlechte Stoffwechseleinstellung während der Schwanger­schaft[18][19][20][21][22][23][24][25][12]. Das Risiko für die Ausbildung eines postgraviden Diabetes lässt sich dabei durch eine Normalisierung des Körpergewichtes senken [26]. Zudem besitzen die Patientinnen mit [Seite 6↓]Auftreten des Gestationsdiabetes eine Prädisposition für eine Adipositas, eine Hyperlipoproteinämie, die Entwicklung einer Atherosklerose und eines Hypertonus [27][11].

Das häufiger auftretende Polyhydramnion, das vermutlich durch eine Glukosurie-bedingte Polyurie entsteht, ist wie die erhöhte Makrosomierate u.a. verantwortlich für die erhöhte Frühgeburtlichkeit [15][16][17]. Nicht zuletzt finden sich bei Schwangeren mit Gestationsdiabetes häufiger geburts­mechanische Komplikationen, wie z.B. eine erhöhte Sektiorate und häufigere vaginal-operative Entbindungen [15][16][17][28].

1.1.2  Bedeutung des Kohlenhydratstoffwechsels für den Feten

Die negativen Auswirkungen der mütterlichen Hyperglykämie auf das Kind sind in der Litera­tur wiederholt beschrieben worden. Kinder von Gestationsdiabetikerinnen neigen demnach zur Ma­krosomie, zu postpartalen Hypoglykämien, Hypokalzämien, Hyperbilirubinämien, Atem­störungen (Blockade der Kortisolwirkung auf die Surfactant-Bildung), daraus resultierenden Polyglobulien, der bereits o.a. erhöhten Frühgeburt­lichkeit und häufigeren Geburtskomplikationen [29][30][31][32][17][28][33].

Die fetale Hyperglykämie wirkt sich auf das Pankreas des Feten, als Produktionsort des Insulins, aus. Das ständige Glukoseüberangebot induziert eine B-Zell-Hyperplasie und –Hypertrophie[34]. Das Pankreas wandelt sich peri- und intrainsular fibrotisch um. Zusätzlich zeigt es eine eosinophile Insulitis der großen Inselzellen und einen Pleomorphismus der B-Zell-Kerne [35][36].

Der degenerative Schaden prädestiniert die Kinder, im späteren Leben einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln [37][38][39]. Charakteristisches morphologi­sches Korrelat der diabetogenen Fetopathie ist demnach die B-Zell-Hyper­plasie des fetalen Pankreas.

Viele der Mutter und Kind betreffenden Komplikationen lassen sich durch eine adäquate, rechtzeitig einsetzende Therapie deutlich senken [40][32][10][28].

Im Gegensatz zu einer Schwangerschaft mit präexistentem Typ-1-Diabetes, bei dem die kindliche Fehlbildungsrate bei insuffizienter Stoffwechseleinstellung bis zu achtfach erhöht ist [41], scheint dies bezüglich des GDM nicht zuzutreffen, was darauf zurückzuführen ist, [Seite 7↓]dass die hyperglykämischen Phasen erst nach der 20. Schwangerschaftswoche und damit nach Abschluss der Embryogenese einsetzen [42].

Weiss betont jedoch, dass Makrosomie zu 95% auf genetischen, mütterlichen und umweltbedingten Einflüssen beruht, dagegen nur bei 5% der Kinder eine diabetische Störung in der Schwangerschaft festzustellen ist [43]. Makrosomie tritt zwar häufiger in diabetischen Schwangerschaften auf, sie ist aber somit nicht spezifisch für eine diabetogene Fetopathie [44].

Während ihres Lebens haben Kinder von Gestationsdiabetikerinnen ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Adipositas und zur eigenen Erkrankung an einer Glukosetoleranzstörung sowie der Entwicklung eines Hypertonus [45][46][47][42][26][48].

1.2  Pathophysiologie des Gestationsdiabetes

Offensichtlich stellt die Schwangerschaft eine erhöhte Belastung für den Stoffwechsel der Frau dar. Unter anderem betroffen ist dabei der Kohlenhydratstoffwechsel, der durch meh­rere Faktoren negativ beeinflusst wird:

Diese Faktoren können zu einer diabetogenen Stoffwechsellage der Mutter führen, die charakteristischerweise zumeist nach der 20. Schwangerschaftswoche beginnt. Dies hängt mit dem exponentiellen Anstiegt der antiinsulinären Hormone ab diesem Zeitpunkt zusammen.


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1.3  Risikofaktoren für den Gestationsdiabetes

Bisher konnten die folgenden Risikofaktoren für die Entstehung eines GDM eruiert werden: Adipositas, Diabetiker in der Familie, eine Totgeburt oder habituelle Aborte in der Vorgeschichte, übermäßige Gewichtszunahme in der Schwangerschaft, höheres Alter der Patientin und eine Glukosurie insbesondere in der Frühschwangerschaft [55][56][57][58]. Mit einem Wiederauftreten in einer folgenden Schwangerschaft muss in 30-50% gerechnet werden [59].

Es existierenen offensichtlich ethnische Unterschiede in der Inzidenz. So erkranken Asiatinnen häufiger als Südamerikanerinnen, schwarze und weiße Frauen. Das niedrigste Erkrankungsrisiko scheint in der weißen Bevölkerung zu liegen. Türkische Frauen haben ebenfalls häufiger einen Gestationsdiabetes, was aber auf den in dieser Bevölkerungsgruppe erhöhten Body-Mass-Index zurückzuführen ist [60][61][62].

1.4 Diagnostik des Gestationsdiabetes

1.4.1 Oraler Glukosetoleranztest

Der Gestationsdiabetes wird – und hier herrscht Einigkeit – über die Durchführung eines oralen Glukosetoleranztests diagnostiziert. Im Allgemeinen gilt die Diagnose als gesichert, wenn mindestens zwei der drei Messwerte (nüchtern, eine Stunde, zwei Stunden postprandial) den Grenzwert überschreiten. Die einzusetzenden Grenzwerte des oralen Glukosetoleranztests (OGTT) allerdings sind seit nun mehreren Jahrzehnten Gegenstand emsiger Diskussionen. Verschiedene Messmethoden (Somogyi-Nelson, Hexokinase, Glukoseoxidase), Messorte (kapillär, venös), Blutfraktionen (Vollblut, Plasma) und die Menge der zu verabreichenden Glukose (75 g, 100 g) erschweren den Vergleich verschiedener Studien sowie des mütterlichen und fetalen Outcomes [3,4][63][2][64]. Dennoch sind die meisten Untersuchungen zu dem Ergebnis gekommen, dass es sich bei dieser häufigen Erkrankung um ein Kontinuum handelt und bei ansteigenden Werten auch häufiger Komplikationen auftreten [62][65][66][9].

In diesem Zusammenhang viel zitiert sind die Grenzwerte von O´Sullivan von 1963. In dieser prospektiven Untersuchung wurde bei 752 Schwangeren ein OGTT mit 100 g Glukose durchgeführt. Die Blutzuckerbestimmung erfolgte mit der Somogyi-Nelson-Methode aus [Seite 9↓]Vollblut. Neben der Bestimmung des Nüchternwertes erfolgte nach ein, zwei und drei Stunden eine Blutentnahme. Aus diesen Werten wurde jeweils die erste, zweite und dritte Standardabweichung errechnet. Die Werte der zweiten Standardabweichung (90/165/143/127 mg/dl) wurden gerundet (90/165/145/125 mg/dl) und als Grenzwerte definiert. Anhand dieser Grenzwerte erfolgte die Aufarbeitung der Werte von 1.013 Schwangeren einer vor sieben bis acht Jahren entbundenen Kohorte, die einem Follow-up unterzogen wurden. Hierbei zeigte sich eine Inzidenz des postpartalen Diabetes von 17% in der Gruppe der ersten Standardabweichung, 29% in der Gruppe der zweiten Standardabweichung und 60% in der Gruppe der dritten Standardabweichung. Die Autoren schlussfolgerten, dass wegen der hohen Rate an Diabetikerinnen die Werte der zweiten Standardabweichung als Grenzwerte herangezogen werden müssen [3]. Knapp zwanzig Jahre später, 1982, erfolgte eine kritische Analyse der Daten durch Carpenter und Coustan [4]. Anhand eigener Untersuchungen und einer sorgfältigen Literaturrecherche errechneten sie aus den O´Sullivan-Kriterien neue Grenzwerte mit 95/180/155 mg/dl. Diese Grenzwerte wurden von der Deutschen Diabetes Gesellschaft 2001 (weitestgehend) übernommen und damit die im Jahre 1992 empfohlenen Grenzwerte von 90/190/160 mg/dl deutlich gesenkt. Aufgrund der in Deutschland üblichen kapillären Blutentnahme erfolgte eine Adaptation des Nüchternwertes von 95 mg/dl auf 90 mg/dl [2]. Die von der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) ursprünglich, d.h. 1992, empfohlenen, sehr hohen Grenzwerte führten im Übrigen dazu, dass viele Kliniken, zu denen auch wir gehörten, zunächst an den O´Sullivan-Kriterien festhielten, obwohl die zugrunde liegende Messmethodik sich gewandelt hatte.

Das Manko dieser und der vorher verwendeten Grenzwerte bleibt die Tatsache, dass sie einzig und allein auf Untersuchungen zum mütterlichen Outcome beruhen. Lediglich Weiss strebte eine Bewertung des fetalen Outcomes an und befürwortet seit vielen Jahren die Bestimmung der Fruchtwasserinsulinkonzentration als prognostischem Parameter, gewissermaßen als „Spiegel” des fetalen Zustandes (s.u.).

Einen Ausweg bietet daher die HAPO-Studie (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome) bei der bei 25.000 Schwangeren ein verblindeter OGTT zwischen der 24. und 28. Schwangerschaftswoche durchgeführt wird. Eine Entblindung erfolgt nur, wenn die Werte des OGTT nüchtern 105 mg/dl und zwei Stunden postprandial 200 mg/dl überschreiten. Der viel beschriebene iatrogene Einfluss (z.B. Diabetes = Sectio caesarea) wird hierdurch verhindert [17][67]. Als Outcome-Parameter werden die Sektiorate, die Makrosomie, der fetale [Seite 10↓]Hyperinsulinismus sowie die Hypoglykämierate erhoben [67]. Auch ein Follow-up der Kinder erscheint denkbar. Mit den Ergebnissen dieser Studie ist allerdings frühestens Ende 2004 zu rechnen. Bis dahin sollten die in Anlehnung an die amerikanischen Empfehlungen von der DDG empfohlenen Grenzwerte verwendet werden, es sei denn, dass dies im Rahmen einer laufenden Studie nicht möglich ist.

In der Summary of Recommendations of the Fourth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitusvon1998 wird empfohlen, den oralen Glukosetoleranztest am Morgen nach einer Fastenperiode von mindestens acht Stunden bis maximal vierzehn Stunden durchzuführen. Die Tage zuvor soll eine uneingeschränkte, kohlenhydratreiche Nahrungszufuhr (³ 150 g Kohlenhydrate pro Tag) aufgenommen werden [68]. Die noch heute gültige Empfehlung einer kohlenhydratreichen Ernährung vor dem Test geht zurück auf die Ergebnisse einer bereits 1940 von Conn et al. durchgeführten Studie [69]. Conn et al. untersuchten die Glukosetoleranz an neun Personen (davon waren drei mangelernährt), die er wiederholt einem oGTT unterzog. Der Kohlenhydratanteil in der Ernährung an den Tagen vor der Testung variierte zwischen 5% und 41%. Drei seiner Probanden zeigten nach stark eingeschränkter Kohlenhydratzufuhr falsch positive Testergebnisse. Das Ergebnis normalisierte sich, nachdem die Patienten wiederum auf eine kohlenhydratreiche Diät gesetzt worden waren. Auf dieser Grundlage empfahl Conn eine drei Tage dauernde Diät mit 3000 kcal und 300 g Kohlenhydraten pro Tag zur routinemäßigen Vorbereitung auf den oralen Glukosetoleranztest. In einer weiteren Studie konnten Wilkerson et al. zeigen, dass auch eine nur 50 g Kohlenhydrate pro Tag enthaltende Diät die Glukosetoleranz beeinträchtigt [70]. Hierauf wurden die Empfehlungen 1969 von demCommittee on Statistics of the American Diabetes Association geändert, und es wurde eine Ernährung mit mindestens 150 g Kohlenhydraten an den drei dem Test vorausgehenden Tagen empfohlen [71]. Die National Diabetes Data Group, die WHO sowie die Workshop-Conference haben diese Empfehlungen übernommen [72][73][74].

Seitdem wurde der Einfluss der Ernährung auf die Glukosetoleranz an nicht schwangeren Erwachsenen in einer Reihe von Studien [75][76][77] untersucht. Allerdings sind diese Studien nicht auf Schwangere übertragbar, die – insbesondere im Nüchternzustand – einen völlig anderen Stoffwechsel haben [78][79].

Der Einfluss der vorangehenden Ernährung auf den OGTT wurde bisher nur in drei Studien untersucht.


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Harlass et al. untersuchten 37 Patientinnen. 51% der Probandinnen wurden instruiert, an den drei dem Test unmittelbar vorausgehenden Tagen jeweils mehr als 150 g Kohlenhydrate pro Tag mit der Nahrung zu sich zu nehmen, 49% ernährten sich an diesen Tagen ihrer normalen Diät entsprechend. Im Crossover-Design wurde ein zweiter oGTT mit der jeweils anderen Variante vorbereitet [80].

Crowes Studie war recht ähnlich angelegt. 20 Schwangere unterzogen sich dem ersten oGTT ohne Diätempfehlungen. Dann wurde den Probandinnen ein Essenspaket mit einem Drei-Tage-Vorrat an Saft, Süßigkeiten und Backwaren mitgegeben, welches eine Kohlenhydratration von 150 g/Tag enthielt und zusätzlich zur normalen Ernährung verzehrt werden sollte [81].

Entrekin unterteilte 354 Schwangere in drei Gruppen. Die Probandinnen konnten zwischen drei verschiedenen Varianten zur diätetischen Vorbereitung des oGTT wählen. So entschieden sich 108 dafür, sich über drei Tage mit mindestens 150 g Kohlenhydratanteil an der Nahrung zu ernähren, 105 dafür, sechs Schokoriegel pro Tag zu sich zu nehmen, und 141 dafür, ihre gewohnte Ernährung fortzuführen [82].

Alle drei Studien zeigten, dass eine Diätanweisung zur kohlenhydratreichen Ernährung vor dem oGTT nicht notwendig sei. Leider wurde die tatsächlich aufgenommen Ernährung in keiner Studie dokumentiert bzw. erhoben, sodass diese Frage nach dem Sinn einer prädiagnostischen Diätanweisung nicht geklärt ist.

1.4.2 Fruchtwasserinsulin

Das Hormon Insulin wird ab der ca. 5.-8. Schwangerschaftswoche im fetalen Pankreas gebildet. Erst in den nachfolgenden Wochen gelangt dieses Insulin in den endokrinen Teil der Drüse und ist dann ab der 13. Schwangerschaftswoche im fetalen Urin und damit im Fruchtwasser nachweisbar [35]. Die Fähigkeit der fetalen Niere, das Insulin rückzuresorbieren, entwickelt sich erst im Schwangerschaftsverlauf, sodass es physiologischerweise in der zweiten Schwangerschaftshälfte wieder abfällt, vorausgesetzt, die Schwangere hat normale Blutzuckerwerte [83][84][85]. Da Insulin nicht plazentagängig ist, handelt es sich bei dem durch Amniozentese gewonnenen Insulin ausschließlich um das Insulin des Kindes.


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Mit steigenden Insulinwerten nehmen die Mortalität und perinatale Morbidität des Kindes zu.

Susa demonstriert die Folgen des Hyperinsulinismus am Tiermodell. Stark erhöhte Werte führen früh zu einem Spontanabort beim Tier und auch beim Menschen [86][87][88]. Ein länger bestehender Hyperinsulinismus beim Tier induziert eine vermehrte Speicherung von Glykogen in der Leber sowie eine Stimulation der Fett- und Eiweißsynthese. Bei der Geburt fällt ein makrosomer Körperbau auf [86].

Beim Menschen wird ebenfalls eine Korrelation zwischen fetalem Hyperinsulinismus und Makrosomie bei der Geburt des Kindes beobachtet. Folgen sind eine erhöhte Sektiorate und Geburtstraumata, wie z.B. die Schulterdystokie [89][90][91][92]. Die Makrosomie kann mit Organvergrößerungen von Herz und Leber einhergehen. Ogata zeigt eine positive Korrelation zwischen erhöhtem Abdomenumfang und Hyperinsulinismus des Feten in der späten Schwangerschaft und Makrosomie bei der Geburt. Die Werte des biparietalen Durchmessers beim Feten lagen im Normbereich [93]. Das unterstützt die These, dass das erhöhte Geburtsgewicht sich hauptsächlich aus der Zunahme des subkutanen Fettgewebes und der Lebergröße erschließt [86]. Nach Kainer et al. lassen sich allerdings durch Messungen von Abdomenumfang und Abdomendurchmesser in der späten Schwangerschaft kaum prädiktive Aussagen über einen bestehenden fetalen Hyperinsulinismus treffen. Ein sicherer Zusammenhang besteht nur bei sehr hohen (hoch pathologischen) Insulinkonzentrationen und dem sonographisch ermittelten Wachstum [94][95].

Bei einer großen Zahl von Amniozentesen korrelierten Weiss et al. den Einstundenblutzuckerwert nach Belastung mit 75 g Glukose mit der Rate an Hyperinsulinämien. Hierbei zeigte sich, dass die Hyperinsulinämierate bei einem Einstundenwert von 160-179 mg/dl bei 19% lag. Weiss schlussfolgerte, das hierdurch die Verwendung des Grenzwertes von 160 mg/dl nach einer Stunde gerechtfertigt und auch ausreichend ist [96]. Diese Studie als auch eine internationale Publikation, in der behauptet wurde, dass sich dieser Grenzwert im deutschsprachigen Europa etabliert, führte dazu, dass in einigen deutschen Studien die 160 mg/dl ausschließlich verwendet wird [64][97].

Allerdings zeigt sich bei näherer Betrachtung der sog. Hyperinsulinämie ein Problem: Eine Korrelation zwischen der (empirisch erhobenen) Fruchtwasserinsulinkonzentration (FWI) und dem fetalen Outcome ist zwar vorhanden, ein eindeutiger Cut-off-Wert aber nicht hinreichend bestimmbar. So veröffentlichte Weiss in der oben zitierten, erst kürzlich erschienenen Monographie, dass beim Vergleich von Schwangeren mit normalem und erhöhtem FWI [Seite 13↓](erhöht = 10 µU/ml) die Rate einer Hypoglykämie von 1% auf 79%, einer Atemstörung von 0% auf 50% und einer Makrosomie von 9% auf 57% ansteigt [98]. Umgerechnet auf die o.g. Blutzuckergruppen bedeutet dies, dass in diesen beiden Gruppen, d.h. mit einem Einstundenwert zwischen 160 und 179 mg/dl, nur 15% mit einer neonatalen Hypoglykämie, 9,5% mit einer fetalen Atemstörung und 10,8% mit einer Makrosomie zu rechnen haben. In der Gruppe zwischen 160 und 169 mg/dl sind es entsprechend der 8%igen Hyperinsulinämierate noch weniger. Ob daher diese Zahlen einen Grenzwert von 160 mg/dl rechtfertigen, erscheint fragwürdig, zumal sich aus praktischen Erwägungen die Amniozentese zur FWI-Bestimmung bei ca. 40.000 Schwangeren jährlich nicht umsetzen lassen wird und auch seitens der Patientinnen nicht akzeptiert ist.

1.4.3 Blutzuckertagesprofil

Während die Durchführung eines Blutzuckertagesprofils zur Therapiekontrolle des Gestationsdiabetes anerkannt und allgemein etabliert ist, basieren die Grenzwerte, aufgrund derer die Entscheidung zur Notwendigkeit einer Therapie gefällt wird, auf sehr wenigen Literaturangaben. Es werden zumeist Grenzwerte von nüchtern 90 mg/dl und eine Stunde nach Beginn der Nahrungsaufnahme 140 mg/dl bzw. zwei Stunden nach Beginn von 120 mg/dl empfohlen. Der Zweistundenwert birgt allerdings den Nachteil, dass er die den Patientinnen empfohlene Zwischenmahlzeit hinausschiebt, die ja vor Ablauf dieser Zeit nicht eingenommen werden kann. Jüngst konnte eine Studie an 58 gesunden Schwangeren zeigen, dass der fetale Bauchumfang besser mit dem Einstunden- als mit dem Zweistundenwert korreliert [99]. Eigene Untersuchungen mit dem kontinuierlichen Glukosesensor der Firma MinimedMedtronic konnten zeigen, dass das Zeitintervall bis zum Blutzuckermaximum bei ca. 70-80 Minuten liegt und somit deutlich unter 120 Minuten (Publikation in Vorbereitung). Insofern scheint der Ein- oder Eineinhalbstundenwert nicht nur praktikabler, sondern man misst auch die höhere Blutzuckerkonzentration mit einem vermutlich höheren prädiktiven Wert.

1.5  Screening auf Gestationsdiabetes

1.5.1 Glukosurie

Als Schwangerenglukosurie bezeichnet man eine temporäre, physiologische Glukoseausscheidung, der eine diabetische Stoffwechsellage im Allgemeinen nicht zugrunde liegt. Durch eine Herabsetzung der so genannten Nierenschwelle für Glukose wird bei [Seite 14↓]gesunden Schwangeren bereits bei Blutglukosekonzentrationen von unter 180 mg/dl Zucker in den Urin ausgeschieden [100][101][102]. Die Glukosereabsorption hängt mit der des Natriums zusammen. Wenn die Natriumreabsorption zunimmt, dann steigt auch die der Glukose; wird die Natriumreabsorption verringert, verringert sich auch die der Glukose. Die Glukosereabsorption ist, wie die des Natriums auch, an die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) gebunden; sie steigt, wenn die GFR steigt, und fällt, wenn die GFR fällt (glomeruläre-tubuläre Balance) [103]. In der Schwangerschaft ist die GFR erhöht [104][102], ebenso steigt normalerweise die Anzahl der Carrier für Glukose in der Niere, sodass bei einer gesunden Gravida die glomeruläre-tubuläre Balance und die Nierenschwelle für Glukose unbeeinflusst bleiben [102,103]. Ist diese Balance so gestört, dass die filtrierte Glukose nicht mehr ausreichend in den proximalen Tubuli reabsorbiert werden kann, tritt eine Glukosurie bereits bei normalen Blutzuckerwerten auf [105]. Eine transitorische Glukosurie in der Schwangerschaft ist eine Folge dieser erniedrigten Nierenschwelle für Glukose [106][107][104][102].

Bei Schwangeren tritt aufgrund dieser physiologischen Veränderungen in der Schwangerschaft häufiger eine Glukosurie auf als bei nicht schwangeren Frauen. Verantwortlich ist die herabgesetzte Kapazität der Niere, Glukose im distalen Tubulus rückzuresorbieren [108][109][110][111][112]. Folgende Faktoren werden hierfür verantwortlich gemacht:

Zusätzlich zu den schwangerschaftsspezifischen Veränderungen spielen offensichtlich auch tubuläre Schäden von Niereninfektionen in der Kindheit oder der Adoleszenz, wie durch asymptomatische Niereninfektionen bei kleinen Mädchen, eine Rolle [113][112].

Die Glukoseverluste können das Zehnfache oder mehr im Vergleich zu nicht schwangeren Frauen betragen. Die Menge variiert stark von Tag zu Tag und während des Tages, ohne Bezug zu den Mahlzeiten [109]. Im Tagesrhythmus folgt auf eine hyperglykurische Exkretionsphase eine hypoglykurische. Dieser Wechsel der Ausscheidung steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem Tag-Nacht-Rhythmus der Kortikosteroidausschüttung und der entsprechend variierenden Insulinaktivität [114].


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Das glomeruläre-tubuläre Ungleichgewicht kann auch durch einen raschen Anstieg des effektiv zirkulierenden Volumens verursacht werden. Hierbei steigt die GFR rasch an, und die Reabsorption von Glukose im proximalen Tubulus wird unterdrückt [103][102]. Bei Frauen mit einer Schwangerenglukosurie ist die maximale Rate der Glukosereabsorption gegenüber Schwangeren ohne Glukosurie oder einer nicht schwangeren Kontrollgruppe signifikant vermindert. Eine Erklärung für diese Beobachtung ist, dass das effektiv zirkulierende Volumen vergrößert ist und dadurch die proximale Reabsorption unterdrückt ist [103].

Es wird ein Grenzwert von 30 mg/dl Glukose im Urin für die physiologische Glukosurie oder Basisglukosurie angenommen. Liegt die Glukoseausscheidung oberhalb dieses Grenzwertes, so ist die Ätiologie dieser pathologischen Glukosurie in der Schwangerschaft abzuklären. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass dieser Grenzwert von Schwangeren ab etwa der 25. Schwangerschaftswoche überschritten wird. Daher weist eine Glukosurie vor der 25. Schwangerschaftswoche häufiger auf einen Gestationsdiabetes hin [105].

Seit Jahren ist der Urin-Stix das einzige Screening-Verfahren auf Gestationsdiabetes, das Eingang in die Mutterschaftsrichtlinien gefunden hat. Zur Bestimmung der Glukosurie werden im Allgemeinen semiquantitative, enzymatische Teststreifen verwendet, wobei seitens der Richtlinie weder Verfahren noch Grenzwerte definiert sind. Erstaunlicherweise sind die vom Hersteller angegebenen Nachweisgrenzen der verschiedenen Teststreifen ausgesprochen unterschiedlich und schwanken zwischen 23 mg/dl und 130 mg/dl (Tab. 1.1). Die Wahl des Teststreifens scheint also eine entscheidende Rolle zu spielen.

Tabelle 1.1. Nachweisgrenzen* der Uringlukose verschiedener Teststreifen ([115][116]).

Teststreifen

Nachweisgrenze* der Uringlukose

Firma / Anmerkung

Diastix®

23 mg/dl

derzeit Markenname von Bayer Vital GmbH

Glucotest®

58 mg/dl

derzeit Markenname von Roche GmbH

Clinistix®

78 mg/dl

derzeit Markenname von Bayer Vital GmbH

Tes-Tape®

126 mg/dl

Lilly Corporation / erhältlich in Dänemark, Norwegen, Polen, Kanada, Mexiko

Clinitest®

130 mg/dl

Bayer / qualitativer Test in Form einer Testtablette, derzeit nur in Österreich erhältlich

Uristix®

keine Reaktion

Ames Chemical Co / cave: derzeit Markenname von Bayer Diagnostics GmbH

*obere Grenze des Normalbereichs (Mittelwert + Standardabweichung) der mit der Hexokinasemethode quantifizierten und mit semiquantitativen Untersuchungsverfahren als negativ befundenen Urinproben


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Zu der Ungenauigkeit der Messstreifen addiert sich noch der Ablesefehler, der allerdings auch nur ein Maximum von 65% erreichen kann [117][116].

Ascorbinsäure [118][119][116], Bilirubin [116] und hohe Konzentrationen von Ketosäuren [101] im Urin können bei den Teststreifen zu falsch negativen Ergebnissen führen. Bereits 50 mg Ascorbinsäure, enthalten in zum Beispiel einer Kiwi oder zwei Orangen, können den Nachweis von 250 mg Glukose völlig inhibieren. Nach der letzten Vitamin-C-Gabe muss daher mindestens 10 Stunden abgewartet werden, ehe der Urin zu beurteilen ist [118][119].

1.5.2 50-g-Glukose-Screeningtest

Auf der „Second International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus“ gelangte man 1984 zu der Empfehlung, jede Schwangere zwischen der 24. und 28. Schwangerschaftswoche einem Screening zu unterziehen. Hierfür wurde der 50-g-Glukose-Test vorgeschlagen. Bei diesem Testverfahren wird eine Stunde nach oraler Gabe von 50 g Oligosaccharid die Glukosekonzentration im venösen Blut bestimmt. Ist die Konzen­tration 140 mg/dl soll, so die Empfehlungen der Workshop-Conference, ein Glukosebelastungstest durchgeführt werden [74]. Nach den Empfehlungen soll es dabei gleichgültig sein, wann und was die Schwan­gere zuletzt gegessen hat und zu welcher Tageszeit der Test durchgeführt wird.

Aber das Verfahren blieb in seiner Methodik nicht unumstritten: Allgemeine Zweifel an den Glukosebelastungstests hegten bereits Acland und McDonald Anfang der 1960er-Jahre. Sie führten die zweifelhafte Reproduzierbarkeit auf die komplizierten physiologischen Zusam­menhänge des Organismus zurück [120][121].

Die Reliabilität des Screeningtests untersuchte Sacks 1989. Er schlussfolgerte, dass der 50-g-Screeningtest mittelmäßig reproduzierbar ist und ein einzelnes negatives Ergebnis – insbesondere beim Vorliegen von Risikofaktoren – zurückhaltend bewertet werden sollte [122]. Ähnliche Ergebnisse und Schlussfolgerungen zog Catalano [53]. Beachtenswert ist die Tatsache, dass die Reproduzierbarkeit des Tests an zwei ver­schiedenen Tagen unterhalb der 24. Schwangerschaftswoche (SSW) bei etwa 50% liegt [123][124][125][126]. [Seite 17↓]Zu einem späteren Zeitpunkt, zwischen 24. und 28. SSW, wird die Reproduzierbarkeit – im Vergleich dazu – mit 83% angegeben [126].

Schließlich verglich van Turnhout 1994 das Ergebnis des 50-g-Screenings mit einem Blut­zuckertagesprofil. Die Blutentnahmen erfolgten durch die Patientinnen eines Risikokollek­tivs zu Hause nach den Hauptmahlzeiten. Bei einem Cut-off-Wert von 140 mg/dl und einem postprandialen Blutzuckerwert von maximal 126 mg/dl bescheinigte er dem Screeningtest eine Sensitivität von 27% und folgerte, dass seine Durchführung nicht sinnvoll sei [127]. Vergleicht man allerdings das Blutzuckertagesprofil mit dem oralen Glukosetoleranztest, über den die Diagnosestellung erfolgt, zeigt sich auch dessen Aussagekraft eingeschränkt, 28% der Screening-Ergebnisse sind falsch positiv [128].

In Deutschland wird einzig und allein ein Glukosurie-Screening als Screening-Methode im Rahmen der Mutterschaftsrichtlinien empfohlen. Die unzureichende Sensitivität hinsichtlich der Detektion eines Gestationsdiabetes konnte in einigen internationalen und auch einer eigenen Studie nachgewiesen werden [129][130].

Die aktualisierten Empfehlungen versuchen, durch eine Stratifizierung nur Risikogruppen einem Screening zu unterziehen [68].

1.5.3 Risikogruppen-Screening

Anhand epidemiologischer Daten konnten die nachfolgenden Risikofaktoren ermittelt werden, die die Entstehung eines Gestationsdiabetes begünstigen oder mit diesem einhergehen.

Anamnestisch zu erhebende Risikofaktoren:

Befundrisiken:

Einige Autoren empfahlen, lediglich Patientinnen mit Risikofaktoren einem Screening oder Belastungstest zu unterziehen, um Schwangeren mit einem geringen Risiko die Testprozedur zu ersparen[5]. Zur Einschränkung des Patientinnenkollektivs wurde beispielsweise versucht, selektiv nur Frauen ≥25 Jahre zu screenen [145]. Eine solche Auswahl erschien jedoch aufgrund der Ergebnisse, dass 29% der Gestationsdiabetikerinnen unter 25 Jahre alt sind, eher als ungeeignet [116]. Es konnte mehrfach gezeigt werden, dass durch eine Selektion aufgrund von Risikofaktoren bis zu 43% der Patientinnen unerkannt bleiben [145][146][147][55][90]. Mamsen stellte sogar fest, dass selbst bei Vorliegen von Risikofaktoren bei Gestationsdiabetikerinnen von diesen nur 50% erkannt werden, da bei der Anamnese nicht danach gefragt wird [137].

1.5.4 Weitere Screening-Verfahren

Die Bestimmung des Nüchternblutzuckers wird immer noch kontrovers diskutiert. Der Nachteil einer einmaligen Bestimmung liegt sicherlich in situationsabhängigen Schwan­­­­­kungen, für mehrere Messungen müsste die Schwangere mehrfach nüchtern zur Blutabnah­me erscheinen. Als weitere Methode wird die zufällige Blutglukosebestimmung von eini­gen Autoren favorisiert. Aber auch hier gibt es offene Fragen. Beispielsweise ist die Bestimmung des Grenzwertes schwierig, da die Glukosekonzentration von der zuvor aufgenommenen Nah­rung abhängt[148][149][150][151][152]. Die gleiche Kritik gilt für ein grundsätzlich postprandiales Screening[153].

Roberts wies an 507 Schwangeren nach, dass Fruktosamine eine Sensitivität von 50% in der Diagnostik eines Gestationsdiabetes in der 36. SSW haben. Er empfahl deshalb, von dieser Bestimmung Abstand zu nehmen [154]. Bessere Werte erhielt Hughes mit bei der Beurteilung [Seite 19↓]des vom Eiweiß gereinigten Fruktosamins mit einer Sensitivität von 79,4% und einer Spezifität von 77,3%[155][156].

Ungeeignet scheinen das glykosylierte Hämoglobin wie auch das glykosylierte Plasma­protein zu sein [157]. Bezüglich der Triglyzeride müssen weitere Stu­dien abge­wartet werden [158].

Kombinationsmessungen von glykosyliertem Plasmaprotein und Nüchternblutzucker, wie sie von Schrader vorgeschlagen werden, haben zwar hinsichtlich der Makrosomie prognostische Bedeutung. Bezüglich der Detektion des Gestationsdiabetes sind weitere prospektive Studien notwendig, in denen die Ergebnisse mit dem 50-g-Test verglichen wer­den [152].

1.5.5 Laborverfahren zum Screening und zur Diagnostik des Gestationsdiabetes

Die Glukose ist der wahrscheinlich am häufigsten gemessene Blutbestandteil und hat einen eigenen Platz in der Geschichte der klinischen Chemie [159]. Für die Blutzuckerbestimmung gibt es verschiedene Methoden, die sich historisch entwickelt haben. Schon vor 1920 gab es erste Versuche, den Blutzuckergehalt zu messen, aber erst 1948 wurde erstmalig die Glukoseoxidasemethode veröffentlicht. Zehn Jahre später wurde von Middleton und Griffiths eine Kombinationsmethode aus den Enzymen Glukoseoxidase und Peroxidase, verbunden mit Ortho-Tolidin als sauerstoffbindendem Farbstoff, entwickelt. Nach 1959 wurde diese Methode weiter verfeinert, es wurde eine Automatisierung möglich, und es wurden, wegen der Kanzerogenität von Ortho-Tolidin, andere Farbstoffe eingesetzt. Danach wurden die Glukosedehydrogenasemethode, die z.B. von der Firma HemoCue® eingesetzt wird, sowie die Hexokinase/Glukose-6-phosphatdehydrogenasemethode entwickelt. Die Hexokinasemethode wurde wegen der hohen Spezifität als Methode der Wahl und als Referenzmethode etabliert.

Die Blutzuckermessung mithilfe von Teststreifen begann etwa 1964, zunächst für semiquantitative Messungen. Die ersten Geräte zur reflektometrischen Auswertung der Streifen kamen vor ca. 30 Jahren auf den Markt. Seitdem sind die Geräte zunehmend kleiner und in der Handhabung verbessert worden, sodass auch die Blutzuckermessung durch die Patienten selbst ermöglicht wurde [160][159]. Zu den photometrischen Methoden kamen dann vor ca. 20 Jahren elektrochemische Methoden hinzu. Die Biosensortechnologie der Firma MediSense® wurde 1987 erstmalig auf den Markt gebracht. Hierbei wurde die hohe Nachweisempfindlichkeit der Glukoseoxidase­methode mit den Möglichkeiten der modernen Mikroelektronik – Messung der bei der Oxidation entstehenden Elektronen – verknüpft. Die [Seite 20↓]Vorteile liegen in der Miniaturisier­barkeit der Messsysteme, sehr geringen Messvolumina und kurzen Messzeiten. Auch die photometrische Messung wurde weiterentwickelt; so wurde z.B. von der Firma Lifescan die One-Touch-Technologie mit bichromatischer Reflexionsphotometrie entwickelt [159]. Weltweit sind im Jahre 1992 schätzungsweise zwei Millionen Geräte und 600-800 Millionen Teststreifen zur Blutzuckerbestimmung verkauft worden [161].

Man kann heute die Blutzuckermessung in die zwei Verfahren, „nasschemisch“ und „trockenchemisch“ unterteilen. Im Krankenhauslabor wird zumeist eine nasschemische Methode bevorzugt – es lässt sich aber ein Trend zum „Point-of-Care-Testing“ (POCT) mit Blutzuckermessgeräten, die nach dem „trockenchemischen“ Prinzip arbeiten, feststellen. Die Vorteile des POCT liegen in der schnelleren Befunderstellung und damit der schnelleren therapeutischen/diagnostischen Umsetzung, d.h. Verkürzung der „Turnaroundtime“ (TAT). Auch präanalytische Fehler (z.B. Vertauschung von Proben) werden vermindert [162][161].

Seitens der Fachgesellschaften sind lediglich die „nasschemischen“ Untersuchungen zur Durchführung des Screenings sowie des oralen Glukosetoleranztests zugelassen [1][2]. In Deutschland ist zudem das Gerät HemoCue® der Fa. Mallinckrodt als „Labormethode“ zugelassen und für diagnostische Zwecke empfohlen [163].

Angesichts der rasanten Entwicklung und der verbesserten Qualität der tragbaren Handmessgeräte der neueren Generationen scheint es daher sinnvoll zu sein, regelmäßig die Geräte hinsichtlich ihrer Eignung als Screening-Methode zu überprüfen.

1.6 Therapeutische Ansätze beim Gestationsdiabetes

1.6.1 Ernährungstherapie

Energiezufuhr

Es gibt bisher keinen Konsens über die optimale Energiezufuhr, weder für die gesunde Schwangere, noch für die Gestationsdiabetikerin [164][165][166][167][168]. Frühere Empfehlungen der American Diabetes Association mit 35 kcal/kg des aktuellen (= schwangeren) Gewichts mit einem 50- bis 60%igen Kohlenhydratanteil waren nicht schwangerschaftsspezifisch. Diese Empfehlungen basierten auf theoretischen Berechnungen eines angeblich ständig steigenden basalen Energiebedarfs (BMR, „basal metabolic rate“) [169]. Dieser angebliche Bedarf ist inzwischen stark nach unten korrigiert worden [170]. Diese [Seite 21↓]Energiezufuhr erforderte in einzelnen Studien bei der Hälfte der Patientinnen eine Insulintherapie [167][171].

Im Falle einer unkomplizierten Schwangerschaft scheint eine große Streubreite der mütterlichen Gewichtszunahme ohne Einfluss auf das Wohl des Kindes zu sein [172]. Indes haben mehrere Studien eine positive Korrelation zwischen mütterlicher Gewichtszunahme und Geburtsgewicht beobachtet, die für Unter- bzw. Normalgewichte ausgeprägter ist als für Übergewichte [172][173]. Die optimale Gewichtszunahme der Schwangeren steht demnach etwa in inversem Verhältnis zum prägraviden Körpergewicht. Nach den Empfehlungen der ADA sollen Übergewichtige mit einem BMI > 29 kg/m2 circa 7 kg, Untergewichtige mit einem BMI < 19,8 kg/m2 circa 13-18 kg an Gewicht gewinnen im Verlauf der Schwangerschaft [174][175]. Hierfür empfiehlt die ADA eine aus dem prägraviden Körpergewicht errechnete Energiezufuhr von 30 kcal/kg Körpergewicht bei Normalgewichtigen und von 24 kcal/kgKG bei Übergewichtigen (> 120% des Normalgewichts) 1. Die Empfehlungen der DDG lehnen sich an die der ADA an. Eine gezielte Gewichtsabnahme ist zu vermeiden. Hingegen ist eine Gewichtsstagnation bzw. leichte Gewichtsreduktion von 1-2 kg zu Beginn der Ernährungsumstellung unbedenklich. Die Beschränkung der Kohlenhydratmenge zur Verminderung der postprandialen Hyperglykämie soll 40% der Tageskalorien nicht unterschreiten [176][2]. Der bei übergewichtigen Gestationsdiabetikerinnen nahe liegende Wunsch einer Kalorienreduktion ist problematisch. Ihr relativer Insulinmangel bewirkt bereits an sich eine gesteigerte Freisetzung von freien Fettsäuren (FFS) und folglich eine gesteigerte Ketonkörperproduktion. Eine diesbezügliche Studie zeigte, dass eine um 50% reduzierte Kalorienzufuhr zu einer ausgeprägten Ketonurie und Ketonämie führt, und somit nach Ansicht von Magee et al. eine potenzielle Gefahr für das Kind darstellte [177][178]. Allerdings führte eine um nur 33% reduzierte Energiezufuhr zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle ohne Ketonämie [179].

Die Frage zu den negativen Auswirkungen der Ketonkörper wird kontrovers diskutiert [180][181]. Eine Ketonurie tritt bei 10-20% aller Schwangeren nach nächtlicher Nahrungskarenz auf, ohne dabei offensichtliche Schäden zu verursachen [182].

Zusammensetzung der Makronährstoffe

Die Meinungen über die optimale Nahrungszusammensetzung gehen auseinander. Der postprandiale Blutglukosespiegel ist in erster Linie vom Kohlenhydratanteil einer Mahlzeit abhängig. Generell wird vom Verzehr zuckerhaltiger Nahrungsmittel abgeraten. Komplexe Kohlenhydrate und ballaststoffreiche Kost sind wegen des im Vergleich zu den schnell [Seite 22↓]verdaulichen Kohlenhydraten langsameren Blutzuckeranstiegs zu bervorzugen. Der günstige Effekt einer hohen Mahlzeitenfrequenz (in dieser Studie sechs Mahlzeiten) wurde von Jenkins et al. nachgewiesen [183].

Wegen der oben dargelegten Stoffwechselveränderungen erscheint es logisch, durch eine Verringerung der Kohlenhydratzufuhr die beim Gestationsdiabetes erhöhten postprandialen Blutzuckerspitzen zu reduzieren. In einer Studie von Peterson stellte sich ein Zusammenhang zwischen dem Kohlenhydratanteil einer Mahlzeit und dem postprandialen 1-Stunden-Blutzuckerwert heraus [184]. Dieser war tageszeitabhängig und abends besonders stark ausgeprägt. Um 1-Stunden-Blutzuckerwerte unter 120 mg/dl (Vollblut) zu erreichen, empfiehlt Jovanovic eine tageszeitabhängige Kohlenhydratzufuhr von 33%, 45% und 40% für Frühstück, Mittag- und Abendessen respektive [184]. Die Kohlenhydrataufnahme soll ausreichen, um eine Ketonämie bzw. Ketonurie zu verhindern. Die Empfehlungen des Sweet Success Programmes (1992) beinhalten einen auf drei Haupt- und drei Zwischenmahlzeiten verteilten Kohlenhydratanteil von 40-45%. Idealerweise soll dabei der Frühstücksanteil aufgrund der morgendlichen Kortisolausschüttung auf 15-30 g Kohlenhydrate beschränkt sein [185].

Die Auswirkungen einer kohlenhydratreduzierten Ernährung bei Gestationsdiabetikerinnen wurden in einer Studie von Wijendran untersucht. Die durchschnittliche Zufuhr an Kohlenhydraten, Eiweiß und Fett betrug bei den Gestationsdiabetikerinnen 42%, 21% und 39% respektive. Bei den Kontrollen waren es 53%, 16% und 33%. Der Plasmaspiegel an FFS war bei den Gestationsdiabetikerinnen signifikant erhöht [186]. Jovanovic stellte hierzu die Frage, ob dies eine Auswirkung der niedrigen Kohlenhydratzufuhr über den Mechanismus einer erniedrigten Insulinausschüttung oder eine Folge des höheren Fettanteils in der Nahrung sei [187]. Montelongo et al. und die Diabetes in Early Pregnancy Study Group konnten zeigen, dass der Plasmaspiegel des Ketonkörpers β-Hydroxybutyrat bei schwangeren Diabetikerinnen, die in Montelongos Studie im Ersttrimester diagnostiziert wurden, signifikant höher war als bei gesunden Schwangeren [188].

Seit vielen Jahrzehnten wird diskutiert, welche Kohlenhydrat-Eiweiß-Fett-Relation die vorteilhafteste sei. Während früher eine Kohlenhydratrestriktion favorisiert wurde, plädieren heutige Empfehlungen für einen relativ hohen Kohlenhydratanteil. Die aktuellen Ernährungsempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) für Schwangere mit Diabetes beinhalten eine Kohlenhydratzufuhr von 50 Energieprozent, und einen Eiweiß- und [Seite 23↓]Fettverzehr von 15% und 30% respektive. Nach einer unten dargestellten Studie von Major soll die Kohlenhydratmenge 40 Energieprozent nicht unterschreiten [176].

Insgesamt scheint eine individuelle Gestaltung des Ernährungsplans angesichts der Variabilität der glykämischen Reaktion sinnvoll [184]. An dieser Stelle sei erneut auf die große Bedeutung des therapiebegleitenden Glukosemonitorings hingewiesen.

1.6.2 Insulintherapie

Seit nunmehr einigen Jahrzehnten wird bei Patientinnen, bei denen eine Ernährungsumstellung nicht ausreicht, um die Blutzuckerwerte zu normalisieren, die Insulintherapie empfohlen, da Insulin nicht plazentagängig ist. Hierbei hat sich in Deutschland recht schnell die intensivierte Insulintherapie etabliert. Im Gegensatz zu der in den USA noch heute üblichen konventionellen Therapie mit zweimal täglich zugeführtem Basalinsulin wird bei der intensivierten Therapie das Basis-Bolus-Konzept durchgeführt, das die physiologische Insulinausschüttung wesentlich besser imitiert. Das Basalinsulin, das zweimal täglich in einer Gesamtmenge von ca. 40% der Tagesdosis subkutan appliziert wird, führt zu einer kontinuierlichen Präsenz des Insulins. Die Bolusgaben erfolgen etwa eine halbe Stunde vor den Hauptmahlzeiten und reduzieren den postprandialen Blutzuckeranstieg. Die Bolusgaben werden üblicherweise Broteinheiten-adaptiert gegeben, in der Schwangerschaft ist aber wegen der ausgeprägten Insulinresistenz auch ein starres Schema möglich. Das erspart den Schwangeren das Erlernen der Broteinheitenberechnung. Die in den USA durchgeführten Studien belegen aber den Sinn des Basis-Bolus-Konzeptes, das auch die postprandialen Blutzuckermessungen vorsieht, sodass dort Änderungen des Therapieregimes abzusehen sind.

Bei den Insulinanaloga handelt es sich um gentechnologisch modifizierte Insuline, die durch Veränderungen an den Bindungsstellen entweder einen schnelleren Wirkeintritt (z.B. Humalog®, NovoRapid®) aufweisen oder einen längerfristigen, wie beispielsweise beim Lantus® [189]. Das Insulinwirkprofil gleicht sich dabei noch mehr den physiologischen Gegebenheiten an. Bei den kurz wirksamen wird der Peak bereits nach 60 Minuten erreicht, der Wirkungseintritt beginnt bereits nach 15 Minuten. Daher ist dieses Insulin besonders für Patientinnen geeignet, die erst während des Essens die Nahrungsmenge und damit die Broteinheiten errechnen möchten. Gleichzeitig flacht die Wirkung schnell ab und verhindert somit postprandiale Hypoglykämien. Bei der Herstellung der lang wirksamen Analoga wird [Seite 24↓]darauf geachtet, dass die Wirkung möglichst gleichmäßig über den gesamten Zeitraum verläuft. Nachdem das Risiko einer Kanzerogenität für die erhältlichen Präparate weitestgehend ausgeschlossen werden konnte, gibt es doch noch einen negativen Effekt. Die Insulinanaloga haben eine wesentlich höhere Affinität zum IGF-1-Rezeptor, über den das Zellwachstum gesteuert wird. So wird diskutiert, ob die Analoga die Entstehung diabetischer Spätkomplikationen beschleunigen [189]. Bezüglich der Schwangerschaft wurde kürzlich eine Studie veröffentlicht, in der von 13 schwangeren Diabetikerinnen, die mit Lispro® behandelt wurden, bei drei eine proliferative diabetische Retinopathie neu auftrat [190]. Die Studie blieb aber aufgrund diverser methodischer Mängel nicht unumstritten; so erfolgten weder prägravide Untersuchungen der Augen noch wurden die Gründe für den Therapiewechsel auf Lispro® dargestellt, und die Stoffwechseleinstellung im untersuchten Kollektivs war außerordentlich schlecht eingestellt, was ebenfalls das Auftreten dieser Komplikationen erklären könnte. Seither laufen verschiedene Studien, die den Einfluss untersuchen [191][192][193].

1.6.3 Orale Antidiabetika

Im Jahre 2000 sorgten drei Studien zum Einsatz der bisher in der Schwangerschaft obsoleten oralen Antidiabetika (OAD) für Furore. Die größte Studie wurde von O. Langer et al. publiziert, die insgesamt 404 Schwangere mit Gestationsdiabetes in einen Insulin- und einen OAD-Arm mit Glyburide (in Deutschland: Glibenclamid) randomisierten. Im Schwangerschaftsausgang dieses – im Vergleich zu unseren Patientinnen – sehr adipösen Kollektivs (70% > BMI 27,3 kg/m2) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des klinischen Ausgangs (Sektiorate, Hypoglykämierate, Blutzuckerwerte). Die Autoren räumten aber selbst ein, dass die Fallzahl nicht ausreicht, um etwaige Fehlbildungshäufigkeiten zu untersuchen, verwiesen allerdings auf eine In-vitro-Untersuchung, die nur einen geringen Plazentadurchtritt von Glyburide nachwies [8][194][195].

Die beiden anderen Studien, die sich dieser Thematik widmeten, sind aufgrund ihres Studiendesigns (Vergleich einer prospektiv mit einer retrospektiv erhobenen Kohorte) ungeeignet. Die eine Arbeitsgruppe, die Insulin gegen Sulfonylharnstoffe gegen Metformin untersuchte, propagierte den Einsatz von Sulfonylharnstoffen, da in ihrer Studie bei den Schwangeren mit Metformin häufiger eine Präeklampsie auftrat, was aber durchaus auf den höheren BMI in dieser Gruppe zurückgeführt werden könnte [196]. Die andere Studie, [Seite 25↓]ebenfalls aus Dänemark, fand eine deutlich erhöhte Rate an Hypoglykämien bei Neugeborenen, wenn die Schwangeren mit Tolbutamid behandelt wurden [197].

1.6.4 Bewegungstherapie

Der Nutzen sportlicher Betätigung auf den Schwangerschaftsverlauf wird bereits seit mehreren Jahrzehnten untersucht [23][198][199][200]. Bei Beachtung der nachfolgend aufgeführten Kontraindikationen scheint körperliche Bewegung auch in der Schwangerschaft einen durchaus positiven Effekt zu haben.

Kontraindikationen für Sport in der Schwangerschaft:

So wurde in den untersuchten, Sport treibenden Gruppen eine geringere Sektiorate beobachtet, bezüglich des neonatalen Geburtsgewichtes gab es unterschiedliche Ergebnisse. Erstaunlich war der Einfluss von Sport auf das subjektiven Schmerzempfinden sub partu. Die Sportlerinnen erreichten auf der visuell analogen Skala eine wesentlich geringere Punktzahl [201].

Artal et al. sowie Jovanovic-Peterson et al. konnten 1989 nachweisen, dass sich durch sportliche Betätigung die Blutzuckerwerte von Gestationsdiabetikerinnen senken lassen und eine Insulintherapie vermieden werden kann [202][203]. Bung et al. konnten zeigen, dass das fetale Outcome bei Schwangeren mit einer 15-minütigen Sporttherapie auf dem Fahrradergometer (dreimal wöchentlich) dem einer Gruppe von Schwangeren mit einer Insulintherapie durchaus gleichwertig ist [204].

Sportarten mit erhöhter Verletzungsgefahr sind allerdings zu vermeiden (z.B. Ballsportarten, Extremsportarten). Ebenso sind Sportarten nur eingeschränkt empfehlenswert, bei denen eine Absenkung des Sauerstoffpartialdruckes zu befürchten ist, wie beispielsweise Schnorcheln oder Sport in größeren Höhen (≥ 2.500 m).Empfehlenswert sind Schwimmen, Spazierengehen und Radfahren. Zunehmend etabliert wurde in letzter Zeit das Aquajogging, das die Vorteile des Joggens und des Schwimmens vereint: Der ballistische Charakter des Joggens wird im [Seite 26↓]Wasser gedämpft, die überschüssige Temperatur kann gut in das Wasser abgeleitet werden, und der hydrostatische Druck im Wasser verhindert Ödeme und steigert die Natriurese [205].

Zusammenfassend kann also eine körperliche Betätigung während der Schwangerschaft durchaus empfohlen werden, dies insbesondere für Schwangere mit erhöhten Blutzuckerwerten. Wir haben daher in unserer Klinik ein Hantelprogramm und Bewegungsprogramm initiiert, das wir unseren Patientinnen empfehlen.

1.6.5 Grenzwerte zur Entscheidung über eine Insulintherapie

Die international üblichen Kriterien zur Insulintherapie sehen die Überschreitung bestimmter Grenzwerte im Blutzuckertagesprofil unter Diät vor [1][2]. Durch eine adäquate Therapie lässt sich das Risiko einer Makrosomie unter 10% senken [40]. Hierzu ist es allerdings notwendig, mehr als der Hälfte der Gestationsdiabetikerinnen Insulin zu verabreichen [40][206]. Daher wurde von einigen Autoren die routinemäßige Amniozentese zur Bestimmung der Fruchtwasserinsulinkonzentration propagiert [207]. Durch die verbesserten technischen Möglichkeiten der Sonographie und der damit verbundenen genaueren Gewichtsschätzung lässt sich eine Makrosomie heutzutage bereits intrauterin vorhersagen. Die Messung des fetalen Bauchumfanges repräsentiert zudem am besten die Folgen einer diabetogenen Fetopathie. Insofern verdient der Zusammenhang zwischen fetalem Bauchumfang und dem Fruchtwasserinsulinwert besondere Beachtung.

1.7 Ergebnisse aus Messungen mit dem kontinuierlich messenden Glukosesensor außerhalb der Schwangerschaft

Der erste erhältliche kontinuierliche messende Glukosesensor, „Continuous Glucose Monitoring System (CGMS®)“ der Fa. MinimedMedtronic®, misst die interstitielle Glukosekonzentration mittels der Glukoseoxidasemethode alle zehn Sekunden im subkutanen Gewebe. Diese Werte werden alle fünf Minuten gemittelt und gespeichert [208].


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Abbildung 1. Interstititelle Glukosemessung mit dem kontinuierlich messenden Glukosesensor.

Inzwischen ist das CGMS in Deutschland ca. 3.000-mal und weltweit ca. 50.000-mal eingesetzt worden. Erste diagnostische und therapeutische Erfahrungen zeigen einen deutlichen Nutzen dieser neuen Methodik. Der Sensor ermöglicht die Detektion bisher unbemerkt gebliebener hyper- und hypoglykämischer Phasen und ermöglicht dadurch eine noch bessere Therapie. So zeigten Gross et al. bei 238 Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes, dass der Sensor nicht nur etwaige Abweichungen erfasst, sondern auch konkrete Therapieänderungen ermöglicht [209]. Eine andere Arbeitsgruppe konnte schließlich an neun Patienten mit Insulinpumpe nachweisen, dass sich durch den Gebrauch des Sensors die Anzahl symptomatischer Hypoglykämien signifikant senken lässt [210]. Die Haltbarkeit des Sensors wurde eindrucksvoll von Carr et al. demonstriert, die das CGMS bei Marathonläufern einsetzten und hier keine Datenübertragungsfehler bemerkten[211].

So ist es auch nicht verwunderlich, dass der Sensor auch bei Kindern eingesetzt wird, insbesondere, da die Erfassung von Hypoglykämien durch eher auftretende Verständigungsschwierigkeiten erschwert ist. Deiss et al. zeigten an einer Gruppe von 15 Kindern mit Typ-1-Diabetes, die binnen 72 h mit dem üblichen Blutzuckertagesprofil nur 13 Hypoglykämien gemessen haben, dass während dieses Zeitraums tatsächlich 36 Hypoglykämien auftrate[144,212].

Diese großen Vorzüge machen es daher besonders attraktiv, den Sensor bei Schwangeren einzusetzen, da die bisherigen, ambulanten Studien ausschließlich das reguläre Blutzuckertagesprofil mit ca. sieben punktuellen Messungen berücksichtigten. Bisher ist nur eine Studie zur Messung von Schwangeren publiziert [213].


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06.01.2005