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2  Eigene Arbeiten

2.1 Screening-Methoden auf Gestationsdiabetes

Die Mutterschaftsrichtlinien sehen derzeit als Screening alleine den Glukose-Stix vor. Hierbei gibt es hinsichtlich des Grenzwertes im Urin sowie der zu verwendenden Materialien keine weiteren Vorgaben. In der vorliegenden Untersuchung von Bühling et al. wurden 1.001 unselektionierte Schwangere, die sich in unserer Klinik zur Geburt vorstellten, hinsichtlich einer stattgehabten sowie aktuellen Glukosurie untersucht. Parallel dazu wurden weitere mögliche Risikofaktoren (Schwangerschaftswoche, Alter, Blutdruck) eruiert und in die Auswertung einbezogen. Es konnte gezeigt werden, dass die Rate an Glukosurien in der Schwangerschaft mit dem Schwangerschaftsalter von 0,9% auf 2,6% zunimmt. Lediglich 8,2% der Schwangeren hatte aktuell oder zuvor eine Glukosurie. Bei allen Schwangeren erfolgte die Durchführung eines Screeningtests gemäß den Empfehlungen der American Diabetes Association und der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG, ADA). Nur 37% der Schwangeren mit einer Glukosurie hatten ein pathologisches Screening-Ergebnis, lediglich 6,6% der Schwangeren mit Glukosurie hatten einen Gestationsdiabetes. Schließlich betrug die Rate von Gestationsdiabetikerinnen mit Glukosurie 10,8% versus 7,1% der gesunden Schwangeren, was einer Odds Ratio von ca. 1,5 entspricht.

Novum dieser Untersuchung war die Auswertung der Blutdruckwerte. So konnte durch unsere Arbeitsgruppe erstmals eine Abhängigkeit der Glukosurierate von dem diastolischen Blutdruck gezeigt werden, eine weiterer Faktor, der die Urin-Stix-Methode als Screening denkbar ungeeignet erscheinen lässt (Buhling KJ, Elze L, Henrich W, Starr E, Stein U, Dudenhausen JW. Eur J Obstet Gynecol R B. In print).

Diese Ergebnisse unterstützen also die Forderungen nach der Einführung eines generellen Screenings, wie es auch in unserer Arbeit von 1998 formuliert wurde. Als erste Arbeitsgruppe in Deutschland haben wir den 50-g-Screeningtest allen Schwangeren offeriert, die sich analog den Mutterschaftsrichtlinien in unserer Klinik zur Geburt vorstellten. In der Zwischenauswertung von 1416 Screeningtests aus dem Zeitraum September 1994 bis Juni 1996 konnten die folgenden Ergebnisse gefunden werden:

Es konnte daher geschlussfolgert werden, dass die Einführung eines generellen Screenings begründet ist (Bühling KJ, Stein U, Dudenhausen JW. Geburtsh Frauenheilk 1998).

Dass der Screeningtest bei den niedergelassenen Frauenärzten auf eine positive Resonanz stößt, zeigten schließlich die Ergebnisse einer Umfrage unserer Arbeitsgruppe bei Berliner Frauenärzten, publiziert von Kemper et al. 2001. 92% der Befragten sprachen sich für die Einführung des Screenings aus, 94% gaben an, das Screening durchzuführen, wenn es bezahlt werden würde. Mit 72% erschreckend war dagegen der Anteil von Frauenärzten, die die Häufigkeit des Gestationsdiabetes auf unter 1% schätzten. 36% der Befragten gaben an, bereits zum Zeitpunkt der Befragung ein Screening durchzuführen. Bemerkenswert dabei war, dass viele lediglich Nüchternblutzuckerbestimmungen oder postprandiale Blutzuckerbestimmungen durchführen, die erfahrungsgemäß sehr ungenau sind. Nur 25% nahmen die Hilfe eines Labors in Anspruch, 23% nutzten das HemoCue®-Gerät, die restlichen – und damit mehr als die Hälfte – die (hierfür derzeit nicht zugelassenen) Handmessgeräte (Kemper I, Bühling KJ, Dudenhausen JW. Geburtsh Frauenheilk 2001).

2.2 Diagnostik des Gestationsdiabetes

Wie eingangs angeführt, gibt es eine weltweite Diskussion um die Grenzwerte, die zur Diagnostik herangezogen werden. Verschiedene Studien legen nahe, dass es sich bei der Erkrankung um ein Kontinuum handelt, d.h. mit steigenden Blutzuckerwerten ist auch mit einer erhöhten Rate an Komplikationen zu rechnen. Die 2001 publizierte Studie von Bühling et al. untersuchte bei dem eingangs erwähnten Kollektiv von 1416 Schwangeren die Frage, ob bei niedrigen Werten im Screeningtest ebenfalls von einer erhöhten neonatalen Morbidität auszugehen ist. Es konnte gezeigt werden, dass Schwangere mit einem niedrigen [Seite 30↓]Screeningtest-Ergebnis (< 93 mg/dl = 10. Perzentile) häufiger ein wachstumsretardiertes Kind gebaren als Schwangere, die oberhalb dieses Wertes lagen. Diese wachstumsretardierten Kinder wiesen hinsichtlich des APGAR-Wertes und der Verlegungsrate in die Neonatologie gleichzeitig eine erhöhte Morbidität auf. Die Autoren schlussfolgerten, dass bei Wachstumsretardierung die niedrigen Glukosewerte eine Rolle spielen könnten, was möglicherweise auch therapeutisch nutzbar wäre. Bisher wurde hierzu nur eine Arbeit von Louwen et al. auf einem Kongress vorgestellt (Bühling KJ, Henrich W, Lübke M, Starr E, Dudenhausen JW. Z Geburtsh Neonatol 2001).

Die Unklarheiten bezüglich des Screenings, des oralen Glukosetoleranztests sowie des Blutzuckertagesprofils waren der Anlass, eine intensive Literaturrecherche zu dieser Thematik vorzunehmen. Hierbei stellte sich heraus, dass die derzeit von der Deutschen Diabetes Gesellschaft empfohlenen Grenzwerte letztlich nur auf den umgerechneten O´Sullivan-Grenzwerten beruhen, deren Basis die mütterliche Morbidität war, nicht die des Kindes. Auch die Fruchtwasserinsulinkonzentration zeigte bei näherer Betrachtung keine gute Korrelation zur neonatalen Morbidität. Die Ergebnisse der multizentrischen HAPO-Studie bleiben also abzuwarten, bis dahin sollte sich die Diagnostik nach den Kriterien der DDG und ADA richten. Eine Kostenanalyse zum 50-g-Screeningtests, ggf. mit nachfolgendem oralen Glukosetoleranztest, versus der primären Durchführung eines oralen Glukosetoleranztests (sog. Einstufendiagnostik) ergab aufgrund vieler falsch positiver Screeningtests eine nur marginale Kostendifferenz. Insofern wurde seitens der Autoren die Durchführung der Einstufendiagnostik empfohlen, soweit praktikabel. Hinsichtlich des Blutzuckertagesprofils konnten Messungen mit dem kontinuierlichen Glukosesensor zeigen, dass die maximale Glukosekonzentration in weniger als 120 Minuten nach Beginn der Mahlzeit erreicht wird. Um diesen Wert zu erfassen, sollte bevorzugt der Ein- oder Eineinhalbstundenwert postprandial gemessen werden (Bühling KJ, Sidor P, Kemper I, Dudenhausen JW. Dtsch Med Wochenschr 2003).

Der Einfluss der vorangehenden Ernährung auf das Ergebnis des oGTT ist umstritten. Während bei extremen Unterschieden bei Männern sowie Nichtschwangeren ein Unterschied gesehen wurde, ist dieser in den drei hierzu publizierten Studie nicht nachzuweisen. Wir überprüften diese Fragestellung an 34 Schwangeren, die im Crossover-Design im dritten Trimenon zweimal einem oGTT unterzogen wurden. Dabei wurde der Test einmal nach einer kohlenhydratarmen (40%) Ernährung in der vorangehenden Woche durchgeführt, das andere [Seite 31↓]Mal nach einer kohlenhydratreichen Ernährung (50% Kohlenhydratanteil). Die Protokollierung erfolgte anhand eines detaillierten Ernährungsprotokoll, sämtliche Nahrungsmittel mussten vor Aufnahme abgewogen werden. Die Protokolle zeigten, dass die Ernährungsziele erreicht wurden. Zwischen den oGTT der beiden Wochen wurde kein Unterschied nachgewiesen. In einer weiteren Auswertung wurde der Einfluss der Ernährung an dem Test vorangehenden Tag bzw. der vorangehenden Mahlzeit untersucht. Auch hier zeigte sich keine Beeinflussung. Ebenso kein Einfluss war nachzuweisen, wenn nur Probandinnen berücksichtigt wurden, die einen Unterschied der Kohlenhydrataufnahme von 5%, 10% oder 15% aufwiesen.

Die Studie zeigt, dass Empfehlungen zur Kohlenhydratzufuhr vor dem oGTT offensichtlich keinen Einfluss haben. Lediglich die Empfehlung „Essen wie zuvor“ könnte sinnvoll sein, um ein Hungern der Patientinnen vor dem Test zu verhindern (Buhling KJ, Elsner E, Wolf C, Harder T, Engel B, Wascher C, Heinze T, Muller C, Siebert G, Dudenhausen JW. Clin Biochem in print).

2.3 Stratifizierung von Risikogruppen für einen Gestationsdiabetes

Der Artikel zur Erkennung des Gestationsdiabetes setzt sich nochmals kritisch mit den Risikofaktoren auseinander. Die neuesten Empfehlungen der „International Workshop Conference“ sehen vor, dass Schwangere mit niedrigem Risiko nicht gescreent werden müssen. Als „low risk“ gelten „ethnische Gruppen mit niedrigem Risiko“, „keine Angehörige 1. Grades mit Diabetes“, „Alter < 25 Jahre“, „normales Körpergewicht vor der Schwangerschaft“, „keine positive Anamnese hinsichtlich eines Diabetes“ und „keine Anamnese eines schlechten Schwangerschaftsausgangs“. Daraufhin wurde das eigene Kollektiv der 1998 publizierten Arbeit (s.o.) hinsichtlich dieser Parameter untersucht. Bei Einbezug von nur zwei Risikofaktoren (Alter und BMI von 25 kg/m2) wiesen lediglich 195/1416 (13,7%) der Schwangeren keine Risikofaktoren auf. Von diesen hatten allerdings sechs (3,1%) einen Gestationsdiabetes. Sie wären somit übersehen worden. Die Arbeit zeigt die Unzulänglichkeit eines Risikogruppen-Screenings, zumindest mit den derzeit üblichen Risikoparametern (Bühling KJ, Dudenhausen JW. Zentrbl Gynakol 2003).

Eine Fall-Kontroll-Studie brachte Aufschluss über die Häufigkeit des Gestationsdiabetes bei Zwillingsschwangeren. In einer 2:1-Ratio wurden 89 Zwillingsschwangere mit 178 Einlingsschwangeren anhand der Parameter Parität, Gestationsalter, Alter, Body-Mass-Index, Gewichtszunahme und ethnischer Zugehörigkeit gematcht und auf einen Gestationsdiabetes [Seite 32↓]untersucht. Es zeigte sich, dass Zwillingsschwangere nicht häufiger einen Gestationsdiabetes entwickeln als Einlingsschwangere, auch wenn man bei Ersteren höhere Schwangerschaftshormonkonzentrationen erwartet. In die Untersuchung einbezogen wurde die Häufigkeit einer schwangerschaftsinduzierten Hypertonie, die bei Zwillingsschwangeren mit 9,0% versus 2,8% signifikant häufiger auftrat. Erstmals von unserer Arbeitsgruppe beschrieben wurde die häufigere Ausbildung einer schwangerschaftsinduzierten Hypertonie bei Zwillingsschwangeren mit Gestationsdiabetes im Vergleich zu Zwillingsschwangeren mit normaler Glukosetoleranz (17,9% vs. 4,9%, p = 0,048) (Buhling KJ, Henrich W, Starr E, M. Lubke, S. Bertram, Siebert G, Dudenhausen JW. Arch Gyn Obstet 2003).

2.4  Laborverfahren zur Diagnostik des Gestationsdiabetes

Die „Richtlinien der Bundesärztekammer für die Qualitätssicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen“ (Rili BÄK) sehen – neben den etablierten Labormethoden – als sog. Point-of-Care-Testing-Gerät lediglich das HemoCue-Messsystem der Fa. HemoCue vor (RiliBÄK). Die Messung im Labor bringt neben der zeitlichen Verzögerung auch den Nachteil mit sich, dass es trotz Zugabe von Natriumfluorid zum Absinken der Werte kommt 191. Die Nachteile des HemoCue-Gerätes liegt in seinen hohen Anschaffungskosten, sodass eine regelmäßige Re-Evaluation der vorhandenen Handmessgeräte indiziert scheint. Diese schieden bisher wegen vereinzelter Messungenauigkeiten aus, die häufig auf (vermeidbare) Bedienerfehler zurückzuführen waren

[214]. Unser Ziel war es, die Genauigkeit ausgewählter Handmessgeräte im Vergleich zur Standardlabormethode zu evaluieren. Zudem setzten wir das zugelassene Gerät HemoCue in unseren Untersuchungen ein. Die Studie zeigte, dass die modernen Teststreifengeräte hinsichtlich Präzision, Richtigkeit und Sensitivität durchaus für den Einsatz in der Schwangerenvorsorge geeignet sind. Dabei scheint das für den klinischen Einsatz von der Deutschen Diabetes Gesellschaft empfohlene Gerät HemoCue eher falsch niedrige Werte anzuzeigen, während die Geräte Precision Q.I.D. der Firma Medisense, Accu-Chek der Firma Boehringer Mannheim sowie One Touch Profile der Firma Lifescan sehr gute Übereinstimmung mit den Referenzwerten zeigten. Die Geräte EuroFlash und GlucoTouch der Firma Lifescan lagen, trotz häufigerer falsch positiver Ergebnisse, durchaus noch in einem akzeptablen Bereich. Mögliche Fehlerquellen, wie eine Verwechslung oder Verlust von Proben, können durch die patientennahe Messung ausgeschlossen werden. Die Vorschriften der Bundesärztekammerrichtlinien hinsichtlich Präzision und Richtigkeit wurden bei diesen [Seite 33↓]Geräten in unserer Untersuchung eingehalten (Buhling KJ, Henrich W, Kjos SL, C. Dreweck, Siebert G, J. Nanz, Stein U, Dudenhausen JW. Clin Biochem 2003).

2.5 Fruchtwasserinsulin zur Diagnostik des Gestationsdiabetes

Die non-invasive Abschätzung des fetalen Risikos gewinnt zunehmend Bedeutung, da die Mehrzahl der Schwangeren invasive Techniken wie die Amniozentese zur Bestimmung der Fruchtwasserinsulinkonzentration ablehnen. In der dargestellten Studie konnten wir eine positive Korrelation zwischen dem sonographisch gemessenen fetalen Bauchumfang und der Fruchtwasserinsulinkonzentration nachweisen. Zudem konnte gezeigt werden, dass bei keiner Schwangeren mit einem fetalen Bauchumfang unterhalb der 75. Perzentile eine deutlich erhöhte Fruchtwasserinsulinkonzentration gefunden wurde. Die sonographische Messung konnte dadurch Fälle einer schweren diabetogenen Schädigung nahezu ausschließen (Schaefer-Graf U, Henrich W, Bühling KJ, Kjos SL, Buchanan TA, Heinze T, Dudenhausen JW, Vetter K. Diab Med. 2003).

2.6 Erkenntnisse aus der Anwendung des kontinuierlichen Glukosesensors in der Schwangerschaft

Obwohl verschiedene Studien eine Korrelation zwischen dem Blutzuckertagesprofil und postnatalen Komplikationen nachweisen konnten, ist dieser Zusammenhang bei Gestationsdiabetikerinnen bei weitem nicht so stringent wie erwartet und daher unbefriedigend. Insbesondere die Vorhersagen bezüglich der Rate an makrosomen Kindern ist unzureichend 192. Möglicherweise ist der unzureichende Vorhersagewert in der geringen [Seite 28↓]Anzahl an Messungen begründet. Allgemein werden sechs bis sieben Werte repräsentativ für 24 Stunden erhoben.

Der Glukosesensor erlaubt hingegen eine kontinuierliche Überwachung des Blutzuckertagesprofils unter ambulanten Bedingungen. Anhand der präsentierten Studien konnten wir zeigen, dass das kontinuierliche Messsystem besser zwischen dem Glukoseprofil gesunder Schwangerer und Schwangerer mit einer Glukoseintoleranz unterscheiden konnte, im Gegensatz zum regulären Blutzuckertagesprofil. Zum anderen konnten wir mithilfe der kontinuierlichen Messmethodik weltweit erstmalig die optimalen postprandialen Messzeitpunkte hinsichtlich verschiedener, schwangerschaftsspezifischer Komplikationen ermitteln und damit Ergebnisse verifizieren, die aufgrund des regulären Blutzuckertagesprofils bei gesunden Schwangeren ermittelt wurden [99] (Buhling KJ,[Seite 34↓] Kurzidim B, Wolf C, Wohlfarth K, Mahmoudi M, Starr E, Siebert G, Wascher C, Dudenhausen JW. submitted).

2.7 Alternative therapeutische Ansätze beim Gestationsdiabetes

Die Standardtherapie des Gestationsdiabetes besteht in der Normalisierung der mütterlichen Blutglukosekonzentrationen, ohne weiterführende Stratifizierungen der Patientinnen. Geradezu gegensätzlich ist daher der Ansatz der „fetalen Überwachung“, wie sie von Weiss et al. seit Jahren propagiert wird [207]. Kürzlich untersuchte eine Studie an einer spanischen Population diesen Ansatz, indem nur Schwangere mit Gestationsdiabetes und fetaler Makrosomie einer Insulintherapie zugeführt wurden, während Schwangere mit Gestationsdiabetes ohne fetale Makrosomie lediglich intensiver überwacht wurden. Durch dieses Vorgehen konnte bei 40% der Schwangeren mit einer Hyperglykämie eine Insulintherapie vermieden werden, ohne dass es zu vermehrten neonatalen Komplikationen kam [215]. Wir führten in Zusammenarbeit mit dem Krankenhaus Neukölln eine Studie hierzu an einer Berliner Kohorte von Schwangeren durch und gelangten zu ähnlichen Ergebnissen (Schaefer-Graf UM, Kjos SL, Fauzan R, Buhling KJ, Siebert G, Bührer C, Ladendorf B, Dudenhausen JW, Vetter K. Diabetes Care. Diabetes Care 2004).


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06.01.2005