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4  Diskussion

Erhöhte Blutzuckerwerte führen zu einer erhöhten Morbidität Schwangerer und der Kinder. Der Nutzen einer Therapie ist in verschiedenen Studien hinreichend belegt worden [1][216][217]. Unklarheiten bestehen hinsichtlich zu verwendender Grenzwerte des OGTT sowie der anzustrebenden Zielwerte im Blutzuckertagesprofil [67][1][9]. Auch finden die Labormethoden, ebenso wie mögliche alternative Therapieoptionen, eine unzureichende Berücksichtigung in der Literatur.

Die Möglichkeit, ein kontinuierliches Blutzuckertagesprofil unter ambulanten Bedingungen vorzunehmen, erweitert das Spektrum diagnostischer Optionen und erleichtert das Verständnis der Physiologie.

In der Klinik für Geburtsmedizin der Charité – Universitätsmedizin Berlin wurden verschiedene Studien durchgeführt, die die Wissenslücken in diesem Bereich schließen sollen. Nachfolgend sind die Erkenntnisse zusammengefasst.

4.1 Screening-Methoden zum Gestationsdiabetes

Der Nachweis einer erhöhten Morbidität bei dem unzureichend behandelten Gestationsdiabetes hat 1984 auf der „Second International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus“ zur Empfehlung eines generellen Screenings für Schwangere geführt. In Deutschland ist seit mehreren Jahrzehnten der Urin-Stix als Untersuchungsmethode auf eine Kohlenhydratstoffwechselstörung vorgesehen [6]. Dies erstaunt umso mehr, wenn man die Quantität der bisher hierzu publizierten Studien betrachtet. Lediglich zwei größere Untersuchungen wurden dieser Fragestellung gewidmet. In beiden Studien wurde geschlussfolgert, dass die Urin-Stix-Untersuchung ein ungeeignetes Verfahren zur Detektion des Gestationsdiabetes ist [105][129].

In der vorliegenden, an 1001 unselektionierten Schwangeren durchgeführten Studie wurde die Wertigkeit der Urinuntersuchung hinsichtlich des Gestationsdiabetes überprüft. Zusätzlich zu dem bei der Vorstellung durchgeführten Urin-Stix erfolgte die Durchsicht der Mutterpässe auf eine stattgehabte Glukosurie.

Parallel dazu wurden weitere mögliche Risikofaktoren (Schwangerschaftswoche, Alter, Blutdruck) eruiert und in die Auswertung einbezogen. Es konnte gezeigt werden, dass die Rate an Glukosurien in der Schwangerschaft mit dem Schwangerschaftsalter von 0,9% auf [Seite 39↓]2,6% zunimmt, wie es bereits in der Literatur beschrieben ist [105]. Lediglich 8,2% der Schwangeren hatte aktuell oder zuvor eine Glukosurie. Bei allen Schwangeren erfolgte die Durchführung eines Screeningtests gemäß den Empfehlungen der American Diabetes Association und der Deutschen Diabetes Gesellschaft [2][1]. Nur 37% der Schwangeren mit einer Glukosurie hatten ein pathologisches Screening, lediglich 6,6% der Schwangeren mit Glukosurie hatten einen Gestationsdiabetes. Schließlich betrug die Rate von Gestationsdiabetikerinnen mit Glukosurie 10,8% versus 7,1% der gesunden Schwangeren, was einer Odds Ratio von ca. 1,5 entspricht. 90% der Schwangeren wären aber über die Glukosurie nicht erkannt worden, was die unzureichende Sensitivität dieses Verfahren deutlich macht.

Völlig neue, bisher nicht beschriebene Erkenntnisse erbrachte die Auswertung der Blutdruckwerte, bei der sich zeigte, dass der diastolische Blutdruck einen signifikanten Einfluss auf die Rate an Glukosurien ausübte. Dieser Sachverhalt hat über den Einfluss des Blutdrucks auf die glomeruläre Filtrationsrate einen plausiblen Hintergrund, wurde in dieser Form aber bisher noch nie untersucht bzw. publiziert. So konnte durch unsere Arbeitsgruppe erstmals eine Abhängigkeit der Glukosurierate von dem diastolischen Blutdruck gezeigt werden, eine weiterer Faktor, der die Urin-Stix-Methode als Screening denkbar ungeeignet erscheinen lässt.

Dieser Sachverhalt unterstreicht die Notwendigkeit der Einführung eines generellen Screenings, wie es in den USA seit 1984 empfohlen ist. Etabliert hat sich dabei der 50-g-Glukose-Screeningtest, der entsprechend den Empfehlungen bei jeder Schwangeren zwischen der 24. und 28. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden sollte. Bei diesem Testverfahren wird eine Stunde nach oraler Gabe von 50 g Oligosaccharid die Blutglukosekonzentration im venösen Blut bestimmt. Ist die Konzen­tration$ ≥ 140 mg/dl, soll, so die Empfehlungen der Workshop-Conference, ein Glukosebelas­tungstest durchgeführt werden [74]. Nach den Empfehlungen soll es dabei gleichgültig sein, wann und was die Schwangere zuletzt gegessen hat und zu welcher Tageszeit der Test durchgeführt wird.

Die Auswertung der zwischen 1994 und 1996 durchgeführten Screeningtests erbrachte eine Inzidenz des Gestationsdiabetes von 8,2% in Anlehnung an die damals in Deutschland oftmals gebräuchlichen O´Sullivan-Kriterien [62]. Die Arbeit konnte nicht nur die höhere Morbidität von Schwangeren mit einem Gestationsdiabetes nachweisen, sondern sie zeigte [Seite 40↓]auch, dass Schwangere und deren Neugeborenen mit einer nur eingeschränkten Glukosetoleranz (sog. „impaired glucose tolerance”) eine höhere Morbidität aufwiesen. Dies steht in Einklang mit der Literatur [218][7]. Ergänzend hierzu konnte an einer Gruppe von Schwangeren mit erhöhtem Screeningtest, bei denen (aus nicht von der Klinik für Geburtsmedizin zu vertretenden Gründen) keine weitere Diagnostik und Therapie durchgeführt wurde, eine deutlich höhere Morbidität gezeigt werden.

Die Reliabilität des Screeningtests untersuchten Sacks et al.1989. Er schlussfolgerte, dass der 50-g-Screeningtest mittelmäßig reproduzierbar ist und ein einzelnes negatives Ergebnis – insbesondere beim Vorliegen von Risikofaktoren – zurückhaltend bewertet werden sollte [122]. Ähnliche Ergebnisse und Schlussfolgerungen zogen Catalano et al. [53]. Beachtenswert ist die Tatsache, dass die Reproduzierbarkeit des Tests an zwei ver­schiedenen Tagen unterhalb der 24. SSW bei etwa 50% liegt [123][124][125][126]. Zu einem späteren Zeitpunkt, zwischen 24. und 28. SSW, wird die Reproduzierbarkeit im Vergleich dazu mit 83% angegeben [126].

Schließlich verglichen van Turnhout et al. 1994 das Ergebnis des 50-g-Screenings mit einem Blutzuckertagesprofil. Die Blutentnahmen erfolgten durch die Patientinnnen eines Risikokollek­tivs zu Hause nach den Hauptmahlzeiten. Bei einem Cut-off-Wert von 140 mg/dl für den Screeningtest und einem postprandialen Blutzuckerwert von maximal 126 mg/dl bescheinigte er dem Screeningtest eine Sensitivität von nur 27% und folgerte, dass seine Durchführung nicht sinnvoll sei [127]. Vergleicht man allerdings das Blutzuckertagesprofil mit dem oralen Glukosetoleranztest, über den die Diagnosestellung erfolgt, zeigt sich auch dessen Aussagekraft einge­­schränkt, 28% der Screening-Ergebnisse sind falsch positiv [128].

Das Ziel des Screeningtests ist also zunächst, Schwangere mit einer verminderten Glukosetoleranz herauszufiltern und dann strenger mit einem Blutzuckertagesprofil zu überwachen. Aus diesem Grund scheint der 50-g-Screeningtest sich mit einer Sensitivität und Spezifität von ca. 90% zu eignen. Die anderen Screening-Parameter, wie z.B. der Nüchternblutzucker, zufällige Blutzuckerbestimmungen, Fruktosamine, HbA1/HbA1c, konnten diese Sensitivität nicht erreichen.


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4.2  Diagnostik des Gestationsdiabetes

1963 führte O`Sullivan bei 753 Schwangeren eine Reihenuntersuchung mit einem oralen Glukosetoleranztest durch [3]. Anhand der Ergebnisse errechnete er die erste, zweite und dritte Standardabweichung. Diese drei Gruppen setzte er in Bezug zu der Rate an postpartal aufgetretenen Glukosetoleranzstörungen. Da bereits 20 Prozent der Gruppe der zweiten Standardabweichung in einem Nachbeobachtungszeitraum von fünf Jahren einen Typ-2-Diabetes mellitus entwickelt hatten, postulierte er, dass diese Werte als Grenzwerte angesehen werden müssen. Während der darauffolgenden Jahre kam es zu deutlichen Veränderungen der Messmethodik sowie auch der Probenaufbereitung, sodass 1982 eine Konversion der Daten durch Carpenter/Coustan erfolgte. Auf Grund der Tatsache, dass damals mit der Somogyi-Nelson-Methode gemessen wurde, erfolgte einen Abzug von 5 mg/dl. Der aktuell üblichen Bestimmung der Glukosewerte aus venösem Plasma wurde durch einen Zuschlag von 14 Prozent Rechnung getragen. Gerundet ergaben sich die Grenzwerte 95/180/155 mg/dl [4]. Diese Werte wurden nun von der Deutschen Diabetes Gesellschaft in ihre aktuellen Empfehlungen übernommen. Lediglich der Nüchternwert wurde von 95 auf 90 mg/dl gesenkt, da in Deutschland üblicherweise kapilläres Blut verwendet wird [2]. Die Nachteile sämtlicher dieser Grenzwerte, die nämlich nur das maternale Outcome als Endpunkt berücksichtigen, blieben bestehen.

Lediglich eine Studiengruppe um Peter Weiss aus Graz bemühte sich seit Jahren, auch das fetale Outcome in die Überlegung einzubeziehen [207]. Weiss untersuchte bei vielen Schwangeren die Fruchtwasserinsulinwerte und setzte diese in Korrelation zum fetalen Outcome. Auf Grund seiner Untersuchungen legte Weiss den Grenzwerte für die Fruchtwasserinsulinkonzentration bei 10 µU/ml fest und führte die Amniozentese als Standarduntersuchung bei der Betreuung von Gestationsdiabetikerinnen ein. Ausgehend von seinen Untersuchungen stellte er fest, dass bei einem Einstundenwert von 160 bis 169 mg/dl im Glukosetoleranztest 8% der Schwangeren einen Hyperinsulinismus hatten, im Bereich von 170 bis 179 mg/dl waren es 11%, d.h. zwischen 160 und 179 19% [96]. Abgesehen von der in Deutschland mangelnden Akzeptanz der Amniozentese hat dieses Vorgehen einen Nachteil: In den eigenen Publikationen von Weiss zeigt er, dass die Häufigkeit fetaler Pathologien auch bei einem Hyperinsulinismus nicht so groß wie vielleicht erwartet ist. So beträgt das Risiko für eine Hypoglykämie 70%, eines Respiratory Distress Syndrome (RDS) 50% und einer fetalen Makrosomie 57% [98]. Umgerechnet auf die Rate eines Hyperinsulinismus von 19% bedeutet dies, dass Kinder von Schwangeren mit einem Einstundenwert von 160 bis 179 mg/dl in 14% der Fälle eine Hypoglykämie entwickeln, in [Seite 42↓]10% ein RDS und nur in 11% eine Makrosomie. Die Zahlen machen deutlich, dass der Grenzwert von 160 mg/dl so nicht ohne weiteres gerechtfertigt werden kann.

Aber die Datenlage zum mütterlichen und fetalen Outcome ist unzureichend: In den meisten Studien ist ein iatrogener Bias (z.B. Diabetes = Sectio caesarea) zu befürchten.

Abhilfe aus diesem Dilemma soll die sog. HAPO-Studie erbringen. Für diese prospektive Multicenter-Studie sollen 25.000 Schwangere einem oralen Glukosetoleranztest unterzogen werden. Im Gegensatz zu nahezu allen verfügbaren Studien werden die Ergebnisse für die Schwangere und den Arzt geblindet. Eine Entblindung erfolgt nur, wenn die Werte so hoch sind, dass eine akute Gefährdung der Patientin zu befürchten ist. Anhand dieser Studie sollen schließlich die besten Cut-off-Werte gefunden werden [67].

Bis erste Auswertungen der HAPO-Studie vorliegen – die Studie soll Ende 2004 abgeschlossen werden – sollten unseres Erachtens aus Gründen der Vereinheitlichung die Grenzwerte von Carpenter/Coustan verwendet werden, es sei denn, eine Änderung der Werte ist wegen laufender Studien nicht möglich. Dabei ist es sinnvoll, die Daten aller Schwangeren zu sammeln, um zu einem späteren Zeitpunkt eine Auswertung hinsichtlich der Morbidität in dem Grenzbereich vorzunehmen.

Eine interessanter Aspekt ist die Frage, ob man eine Ein- oder Zweistufendiagnostik durchführen soll. Die Einstufendiagnostik wurde von den Amerikanern aufgrund ihrer Praktikabilität – die Patientin muss nicht nüchtern sein und kann den Test zu jeder beliebigen Tageszeit durchführen – propagiert. In Deutschland wäre die primäre Durchführung eines OGTT durchaus möglich, da die Schwangeren während der 24.-28. SSW mindestens einmal zum Frauenarzt zur Mutterschaftsvorsorgeuntersuchung einbestellt werden. Aufgrund einer Umfrage bei Berliner Laboratorien haben wir für die Einstufendiagnostik Kosten von € 9,33 pro Schwangere errechnet, für die Zweistufendiagnostik fallen aufgrund ca. 60% falsch positiver Resultate und damit unnötiger Nachtestung durch OGTT € 8,95 pro Schwangere an, ein ähnlicher Betrag. Nicht berücksichtigt wurden die zusätzlich anfallenden Kosten für Personal (Blutentnahme) sowie das zusätzliche (und unnötige) Arzt-Patientinnen-Gespräch bei dem falsch positiven Screeningtest. Die Kosten für die Ein- und Zweistufendiagnostik erscheinen daher miteinander vergleichbar. Die Einstufendiagnostik hat eindeutig den Vorteil, dass eine Standardisierung stattfindet (Durchführung im nüchternen Zustand) und die [Seite 43↓]Patientinnen mit falsch positiven Screeningtest-Ergebnissen nicht unnötig verunsichert werden. Vor diesem Hintergrund bevorzugen wir daher die Einstufendiagnostik.

Verschiedene Studien haben einen Einfluss der Ernährung auf den nachfolgenden OGTT gezeigt [69][77][219]. Diejenigen Untersuchungen, die einen Einfluss der Mahlzeit auf das Ergebnis nachgewiesen haben, wurden sämtlich an Männern oder nicht schwangeren Probandinnen durchgeführt oder untersuchten extreme Unterschiede hinsichtlich der Kohlenhydratzufuhr. Die älteste und meistzitierte Studie in diesem Zusammenhang, publiziert von Conn et al., zeigte einen Einfluss der vorangehenden Ernährung. Allerdings wurde ein Kollektiv von nur neun Probanden untersucht, die drei Tage vor dem Test 20 g bzw. 300 g Kohlenhydrate täglich zu sich nehmen sollten [69]. Diese extreme Kohlenhydratrestriktion wird man nur im Experiment erzeugen können.

Eine Studie untersuchte den Einfluss der Mahlzeit am Vorabend und zeigte, dass Probanden mit einer kohlenhydratarmen Ernährung höhere Werte im am darauffolgenden Tag durchgeführten oGTT hatten. Aber auch hier war das Problem, dass der empfohlene Unterschied der Kohlenhydratzufuhr (10% vs. 80%) in der Realität, d.h. bei primär gesunden Schwangeren in der industrialierten Welt, niemals erreicht wird.

Lediglich drei Studien untersuchten den Einfluss der Ernährung bei Schwangeren. Bei der Studie von Harlass et al. wurde ein Kollektiv ohne Empfehlungen mit einer Gruppe Schwangerer verglichen, die zuvor aufgefordert worden waren, mindestens 150 g Kohlenhydrate pro Tag zu sich zu nehmen. Der Test wurde im Crossover-Design wiederholt. In diesem Setting konnte kein Unterschied der oGTT-Werte nachgewiesen werden, allerdings fehlte eine Protokollierung der aufgenommenen Nahrung [220].

In der Studie von Crowe et al. erhielten die Schwangeren einen oGTT ohne Empfehlungen und danach ein Essenspaket mit 150 g Kohlenhydraten. Auch hier wurde kein Unterschied nachgewiesen, es fehlte aber die Protokollierung vor dem ersten Test [81].

Entrekin et al. unterteilten 354 Schwangere in drei Gruppen. Die Probandinnen konnten zwischen drei verschiedenen Varianten zur diätetischen Vorbereitung des oGTT wählen. So entschieden sich 108 dafür, sich über drei Tage mit ³ 150 g Kohlenhydratanteil an der Nahrung zu ernähren, 105 dafür, sechs Schokoriegel pro Tag zu sich zu nehmen, und 141 dafür, ihre gewohnte Ernährung fortzuführen [82]. Die tatsächlich aufgenommenen Nahrungsmengen waren aber anhand der Daten nicht zu ermitteln. Zudem erfolgte keine Randomisierung, sodass ein Einfluss des ursprünglichen Essverhaltens möglich ist.


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Wir untersuchten ein Kollektiv Schwangerer mit einem normalen Risiko für einen Gestationsdiabetes. Die 34 Schwangeren wurden randomisiert in einen Arm mit kohlenhydratarmer bzw. kohlenhydratreicher Ernährung in der Woche vor dem Test. Anschließend erfolgte eine Wiederholung des Versuches im Crossover-Design. Auf eine Wash-out-Phase haben wir verzichtet, da zum einen die Ernährung über vier Tage vor dem Test modifiziert wurde (Empfehlung drei Tage) und wir zum anderen einen Einfluss des höheren Schwangerschaftsalters ausschließen wollten. Die Protokollierung der Nahrung wurde mit Waagen durchgeführt. Die Auswertung erfolgte als „Intention-to-treat” für die Auswertung der drei bis vier Tage vor dem Test; für die Berücksichtigung des letzten Tages bzw. der Mahlzeit wurden die Schwangeren nach den Ernährungsprotokollen eingeteilt. Zielvorgabe für die jeweilige Woche war ein 40%- bzw. 50%iger Kohlenhydratanteil. Um auch den Einfluss größerer Unterschiede nachweisen zu können, wurden die Schwangeren schrittweise anhand der Differenz gruppiert. In sämtlichen Auswertungen konnten wir im oGTT keinen signifikanten Unterschied finden. Insofern scheint eine Ernährungsempfehlung hinsichtlich des Kohlenhydratanteils nicht notwendig zu sein; es genügt der Ratschlag, so zu essen wie immer.

4.3 Risikogruppen für einen Gestationsdiabetes

Daraufhin empfahlen einige Autoren, lediglich Patientinnen mit Risikofaktoren einem Screening oder Belastungstest zu unterziehen [5]. Zur Einschränkung des Patientinnenkollektivs wurde beispielsweise versucht, selektiv nur Frauen ≥25 Jahre zu screenen [145]. Eine solche Auswahl erschien jedoch aufgrund der Ergebnisse, dass 29% der Gestationsdiabetikerinnen unter 25 Jahre alt sind, eher als ungeeignet [116].

Die aktualisierten Empfehlungen der American Diabetes Association versuchen, durch eine Stratifizierung nur Risikogruppen einem Screening zu unterziehen [68]. Es konnte mehrfach gezeigt werden, dass durch eine Selektion aufgrund von Risikofaktoren bis zu 43% der Patientinnen unerkannt bleiben [145][146][147][55][90]. Zudem ist auch der Anteil Schwangerer mit keinem Risikofaktor mit etwa 10% recht gering (Metzger persönliche Mitteilung, 30.09.03). Mamsen stellte sogar fest, dass selbst bei Vorliegen von Risikofaktoren bei Gestationsdiabetikerinnen von diesen nur 50% erkannt werden, da bei der Anamnese nicht danach gefragt wird [137].


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In der eigenen Untersuchung konnte diese Beobachtung bestätigt werden. Unter Einbezug von nur zwei Risikofaktoren (Alter und BMI von 25 kg/m2) wiesen lediglich 195/1416 (13,7%) der Schwangeren keine Risikofaktoren auf. Von diesen Schwangeren hatten schließlich sechs (3,1%) einen Gestationsdiabetes. Sie wären beim Risikogruppen-Screening übersehen worden.

Die Frage nach der Häufigkeit des Gestationsdiabetes bei Mehrlingsschwangeren wird kontrovers beantwortet. In unserer Studie haben wir 89 Geminischwangere in einer 1:2-Ratio mit 178 kohlenhydratstoffwechselgesunden Schwangeren anhand der Risikofaktoren für einen Gestationsdiabetes gematcht und überprüft, ob der GDM bei den Geminischwangeren häufiger auftritt. Wir konnten feststellen, dass dies nicht der Fall ist. Erstmals beschrieben wurde in dieser Studie die häufigere Ausbildung einer schwangerschaftsinduzierten Hypertonie (SIH) bei Zwillingsschwangeren mit Gestationsdiabetes im Vergleich zu Zwillingsschwangeren mit normaler Glukosetoleranz (17,9% vs. 4,9%, p = 0,048). Die Ergebnisse erreichten gerade das Signifikanzniveau, sind aber aufgrund der Fallzahl zurückhaltend zu bewerten. Andererseits ist der Gestationsdiabetes auch bei Einlingen durch ein häufigeres Auftreten einer Präeklampsie gekennzeichnet, sodass die Ergebnisse nicht verwundern, es wurde bloß bisher noch nicht gezeigt [221].

Die Einbeziehung einer Risikostratifizierung im Zusammenhang mit dem Screening sollte eher nicht durchgeführt werden. Die Verwirrung wird vermutlich zu groß (so müsste in der gynäkologischen Praxis der Body-Mass-Index errechnet werden), und das Verfahren bringt keine weiteren Vorteile, da unter Umständen zu viele Patientinnen mit Gestationsdiabetes übersehen werden.

4.4 Laborverfahren zur Diagnostik des Gestationsdiabetes

Die von den Fachgesellschaften favorisierte Messung von Glukosewerten im Labor bringt neben der zeitlichen Verzögerung auch den Nachteil mit sich, dass es trotz Zugabe von Natriumfluorid zum Absinken der Werte kommt [222]. Da die Handmessgeräte, die für diagnostische Zwecke bisher nicht zugelassen sind, qualitativ immer genauer messen, wollten wir i.S. einer Re-Evaluation die Genauigkeit ausgewählter Handmessgeräte im Vergleich zur Standardlabormethode zu evaluieren. Zudem setzten wir das zugelassene Gerät HemoCue® in unseren Untersuchungen ein. Einer der größten Störfaktoren bei der Bestimmung des Blutzuckers ist der Bediener selbst, der möglicherweise unsauber arbeitet, zu wenig Blut [Seite 46↓]aufträgt oder zu stark den Finger ausquetscht [223][224]. Zum Ausschluss dieses Faktors wurden die Messungen unserer Studie durch lediglich zwei, gut eingearbeitete Personen durchgeführt. Unsere Studie zeigte, dass die modernen Teststreifengerätehinsichtlich Präzision, Richtigkeit und Sensitivität durchaus für den Einsatz in der Schwangerenvorsorge geeignet sind. Dabei scheint das für den klinischen Einsatz von der Deutschen Diabetes Gesellschaft empfohlene Gerät HemoCue® eher falsch niedrige Werte anzuzeigen, während die Geräte Precision Q.I.D.® der Firma Medisense®, Accu-Chek® der Firma Roche® sowie One Touch Profile® der Firma Lifescan® sehr gute Übereinstimmung mit den Referenzwerten zeigten. Die Geräte EuroFlash® und GlucoTouch® der Firma Lifescan® lagen, trotz häufigerer falsch positiver Ergebnisse, durchaus noch in einem akzeptablen Bereich. Mögliche Fehlerquellen, wie eine Verwechslung oder Verlust von Proben, konnten durch die patientennahe Messung ausgeschlossen werden. Die niedrigen Messergebnisse des HemoCue® wurden von der Firma vor Ort überprüft und diskutiert. Eine Möglichkeit liegt in der Eichung auf Vollblut, allerdings kann dieses nicht den großen Unterschied von -9% erklären. Insofern sind hier sicherlich weitere Untersuchungen notwendig. Die Studie macht darüber hinaus auch deutlich, dass klare Vorgaben hinsichtlich der zu messenden Blutfraktionen gegeben werden müssen. In den Leitlinien befinden sich zwar Vorgaben zur Frage kapilläre oder venöse Messung, die weiteren Untersuchungsmethoden werden aber nicht aufgeschlüsselt. Die Amerikaner bevorzugen die Messung im venösen Plasma, das ähnliche Werte wie das kapilläre Vollblut aufweist. Glukose kann man im kapillären Vollblut mit dem HemoCue® messen, man kann es hämolysieren oder aber deproteinisieren und dann mit der Hexokinase- oder Glukoseoxidasemethode messen. Alles ist richtig, obwohl unterschiedliche Ergebnisse mit einer Toleranz bis zu 5% erwartet werden können.

Eine grundsätzliche Frage bei der Beurteilung von Screening-Methoden ist daher auch, welches Sicherheitsniveau man erreichen möchte. Aus der bisherigen Diskussion ist klar geworden, dass es viele Uneinigkeiten hinsichtlich der Diagnostik gibt. Der von der ADA und der DDG empfohlene Einstundengrenzwert im OGTT liegt bei 180 mg/dl und damit 12,5% über dem von Weiss propagierten. Ein Variationskoeffizient von 2% – was den allgemeinen Empfehlungen für Labormethoden entspricht – bedeutet, dass ein „wahrer“ Blutzuckerwert von 140 mg/dl zwischen 133 und 146 mg/dl gemessen werden kann und diese Abweichung normal ist. Um also (fast) alle Patientinnen mit einem Wert von 140 mg/dl zu erfassen, müsste der Grenzwert auf 133 mg/dl gesenkt werden. Anderseits wird auch ein noch präziser messendes Gerät in der direkten Gegenüberstellung mit dem „Goldstandard“ geringe [Seite 47↓]Abweichungen aufweisen, die im schlimmsten Fall, wenn diese nämlich in gleicher Weise nach oben und unten streuen, zu einer Sensitivität von nur 50% führen. Dennoch wird in diesem Falle niemand bestreiten wollen, dass das Gerät präzise misst.

Insofern sollte man sich von der Vorstellung lösen, dass das zentralisierte Labor der einzige Ort für eine Glukosebestimmung ist. Es gibt keine Studien, die den Einfluss der Transportzeit, die Häufigkeit von Verwechslungen etc. auf das Messergebnis untersucht haben. Unserer Meinung nach sollten sich die Überlegungen eher auf die Möglichkeiten der Qualitätskontrolle (Zertifizierungen des Gerätes sowie des Personals, regelmäßige Eichungen) ausrichten denn auf die Vorstellung, dass man irgendwo im Lande den „richtigen“ Glukosewert bestimmen kann. Auch die in unserer Studie „schlechter“ messenden Geräte hatten keine so große Abweichung, als dass die Error-Grid-Analyse zur Auswertung benötigt worden wäre, d.h. man hätte keine Patientin mit deutlich erhöhtem Wert übersehen.

4.5 Fruchtwasserinsulin zur Diagnostik des Gestationsdiabetes

Wie eingangs erwähnt, spielte das Fruchtwasserinsulin in der Diagnostik der diabetogener Fetopathien schon immer eine besondere Rolle und wurde von vielen Autoren als Goldstandard angesehen. Wir wollten in der dargestellten Studie untersuchen, ob es einen Zusammenhang zwischen dem fetalen Abdominalumfang und der erhöhten Fruchtwasserinsulinkonzentration gibt und ob anhand des fetalen Bauchumfanges zwischen einem Niedrig- und einem Hochrisikokollektiv unterschieden werden kann. Insgesamt konnten 121 diabetische Schwangere eingeschlossen werden. Anhand der Receiver-Operator-Curve (ROC) konnte gezeigt werden, dass es in niedrigen Bereich keinen so eindeutigen Zusammenhang zwischen dem fetalen Bauchumfang und der Fruchtwasserinsulinkonzentration gab. Mittels der ROC konnte ein deutlicher Zusammenhang des fetalen Bauchumfanges ≥ 75. Perzentile mit einem Insulinwert von ≥ 16 mU/ml errechnet werden. Alle zehn Feten mit einem Fruchtwasserinsulinwert ≥ 16 mU/ml hatten auch einen Bauchumfang ≥ 75. Perzentile, sodass man mittels der sonographischen Messung des fetalen Bauchumfanges non-invasiv eine Hyperinsulinämie in diesem höheren Bereich ausschließen kann. Diese Erkenntnisse stimmen mit der Literatur überein. So fanden Kainer et al. ebenfalls, dass im unteren Bereich der Fruchtwasserinsulinkonzentration (< 20 mU/ml) die Korrelation zwischen dem Abdominalumfang und dem Fruchtwasserinsulinwert mäßig ist und man ein Drittel der Schwangeren mit Hyperinsulinämie nicht über den fetalen Abdominalumfang detektieren würde [94]. Weiss et al. und Burkhart et al. zeigten zudem, dass mit einem [Seite 48↓]signifikanten Anstieg an neonataler Morbidität erst bei einer zwei- bis dreifachen Erhöhung der Insulinkonzentration bzw. ab einem Wert von 18 mU/ml zu rechnen ist [51][83].

Die Messung des fetalen Bauchumfangs, die ohnehin Bestandteil der üblichen Vorsorgeuntersuchungen ist, stellt somit einen weiteren Parameter in der Beurteilung der diabetogen komplizierten Schwangerschaft dar und sollte u.U. in das Therapiekonzept einbezogen werden.

4.6 Erkenntnisse aus der Anwendung des kontinuierlich messenden Glukosesensors in der Schwangerschaft

Der kontinuierlich messende Glukosesensor (CGMS®) erlaubt einen völlig neuen Einblick in die Physiologie und Pathophysiologie des Glukosestoffwechsels unter ambulanten Bedingungen. Auch konnte ein Nutzen hinsichtlich der Therapie von Diabetikern in verschiedenen Studien gezeigt werden [209][210][211].

Während die Nutzung des konventionellen Blutzuckertagesprofil (BZTP) in der Diagnostik und Therapie fest etabliert ist, gibt es nur wenig Studien zum Profil bei vermeintlich kohlenhydratstoffwechselgesunden Schwangeren [225]. Diese Wissenslücke wollten wir durch die dargestellte Studie schließen. Bei dieser Untersuchung ging es uns um die folgenden Fragen:

Zunächst ist zu bemerken, dass es in unserem untersuchten Kollektiv von insgesamt 88 Schwangeren zu keiner Komplikation an der Einstichstelle gekommen ist. Die Messungen verliefen im Allgemeinen problemlos. Die Ausfallquote von ca. 10-14% entspricht den Ergebnissen anderer Studien und ist zumeist auf eine Dislokation der Elektrode bzw. des sehr empfindlichen Verbindungskabels zurückzuführen.


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Abbildung 2 a/b. Anlage des kontinuierlich messenden Glukosesensors.

Für die erste Publikation haben wir 72 Probandinnen untersucht, davon 22 mit diätpflichtigem Gestationsdiabetes, 17 Patientinnen mit einer eingeschränkten Glukosetoleranz, 24 nicht-diabetische Schwangere sowie 9 nicht-diabetische Nichtschwangere. Die Glukosetoleranz wurde bei allen Patientinnen mittels eines oralen Glukosetoleranztests beurteilt. Alle Probandinnen führten parallel zu der 72 Stunden andauernden Messung mit dem CGMS ein Bltuzuckertagesprofil (BZTP) durch. Hierfür sollte 30 Minuten präprandial sowie 120 Minuten postprandial ein Blutzuckerwert bestimmt werden, der auch zur Eichung des Gerätes in dieses eingegeben wurde. Als Methodik der Auswertung für die CGMS-Werte haben wir den Tagesmittelwert herangezogen. Zusätzlich erarbeiteten wir eine Formel, die die hyperglykämischen Zeiten errechnete. Als Cut-off legten wir willkürlich 120 mg/dl, 140 mg/dl sowie 160 mg/dl fest, eine Einteilung, die inzwischen von anderen Studiengruppen übernommen wurde. Durch diese neuartige Einteilung war uns auch die Beurteilung der Exkursion möglich.


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Abbildung 3. Auswertung des kontinuierlichen Glukoseprofils.

Unter Verwendung dieser neuen Messmethodik konnten wir zeigen, dass die Gestationsdiabetikerinnen höhere Werte aufwiesen als die nicht-diabetischen Schwangeren und auch die nicht-diabetischen Nichtschwangeren. Eindrucksvoll war dabei, dass im BZTP die letztere Gruppen ebenfalls so hohe Werte hatte, dass nach der derzeitigen Meinung der Fachgesellschaften eine Insulineinstellung hätte stattfinden müssen, sofern es sich um die Werte von Gestationsdiabetikerinnen gehandelt hätte. So ließ sich anhand des BZTP keine gute Differenzierung zwischen den Gruppen vornehmen, während die CGMS-Werte im Mittelwert einen signifikanten Unterschied aufwiesen. Diese Differenz wurde bei der Betrachtung der hyperglykämischen Zeiten noch deutlicher.

Eine Ursache für die geringe Übereinstimmung der CGMS-Ergebnisse und des BZTP könnte am Zeitpunkt des postprandialen Peaks liegen, der im Bereich von 60 Minuten angesiedelt war. Aufgrund der besseren internationalen Vergleichbarkeit, insbesondere für die Studien zum fetalen Bauchumfang, hatten wir unser postprandiales Messintervall von 90 Minuten auf 120 Minuten verlängert. Offensichtlich sind innerhalb dieses Bereiches, d.h. vor Erreichen der 90 Minuten hyperglykämische Phasen aufgetreten, die so unerkannt blieben.


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In einer weiteren Auswertung aus dem Trial versuchten wir deshalb, den optimalen Messzeitpunkt anhand des neonatalen Ausgangs zu ermitteln. Da die Zeitintervalle für alle Mahlzeiten identisch vorgegeben werden, haben wir die postprandialen Werte der drei Hauptmahlzeiten, gemessen im 15-Minuten-Takt, addiert, um eine stabilere Basis zu bekommen. Es zeigte sich, dass es signifikante Unterschiede der Glukosewerte für die Schwangerschaftsausgangsparameter Entbindungsmodus, Makrosomie sowie die neonatale Hypoglykämie von 45-105 Minuten gab. Erstmalig konnten wir so die Abhängigkeit neonataler Morbiditäten und den postprandialen glykämischen Unterschiede in derartig kurzen Zeitintervallen aufzeigen. Diese Ergebnisse ergänzen die kürzlich publizierte Studie von Parretti et al., die bei gesunden Schwangeren die Korrelation des sonographisch gemessenen fetalen Bauchumfangs mit dem postprandialen Ein- und Zweistundenwert verglichen und eine bessere Korrelation des Einstundenwertes im Vergleich zum Zweistundenwert herausfanden.

Aus Praktikabilitätsgründen empfehlen wir unseren Patientinnen nun, die Messungen zwischen 60 und 90 Minuten nach Beginn der Mahlzeit durchzuführen. Dies erlaubt auch eine rechtzeitige Zufuhr der empfohlenen Zwischenmahlzeiten.

4.7 Alternative therapeutische Ansätze beim Gestationsdiabetes

Die in Kooperation mit dem Krankenhaus Neukölln durchgeführte Studie untersuchte den Einsatz des sonographisch gemessenen fetalen Bauchumfang als Kriterium zur Insulintherapie. Eingeschlossen wurden 199 Schwangere mit Gestationsdiabetes, von denen bei 100 Schwangeren anhand des BZTP über eine Insulintherapie entschieden wurde (Kriterien s.o.) und bei 99 Schwangeren anhand des sonographisch gemessenen fetalen Bauchumfangs. Erreichte oder überstieg die Messung die 75. Perzentile für die jeweilige Schwangerschaftswoche, wurde eine Insulintherapie eingeleitet, unabhängig von den maternalen Blutzuckerwerten. Im Schwangerschaftsausgang zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, die Raten an Schnittentbindungen, neonatalen Makrosomien und der neonatalen Verlegungsrate waren gleich, wobei die Rate an Makrosomien im Vergleich zu anderen Studien bemerkenswert gering war und die ausbleibende Signifikanz auch fallzahlbedingt zustande kommen kann. Gleichfalls zu beachten ist die Tatsache, dass in der Ultraschallgruppe 40% der Patientinnen eine Insulintherapie erhielten, im Vergleich zu 30% in der Kontrollgruppe, und dass die Glukosewerte in der Ultraschallgruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe waren. Dennoch zeigt die Studie, wie die fetale Biometrie [Seite 52↓]in das Therapieregime integriert werden kann. Auch wenn die Methodik nicht die Schlussfolgerung erlaubt, dass künftig nach diesem Regime zu behandeln ist, zeigt sich, dass bei normalem fetalem Wachstum möglicherweise auch höhere Blutzuckerwerte akzeptiert werden können.


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