Bunikowski, Rita: Die Bedeutung von S. aureus als Pathogenitätsfaktor bei der atopischen Dermatitis (AD)

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Kapitel 1. Einleitung

1.1 Epidemiologie

Epidemiologische Studien zeigen, dass die Prävalenz atopischer Erkrankungen nach dem zweiten Weltkrieg bei Kindern weltweit kontinuierlich zunimmt ( 18 - 20 ). Burr und Mitarbeiter konnten einen dramatischen Prävalenzanstieg von atopischen Erkrankungen von 1973 (n=818) gegenüber dem Jahr 1988 (n=965) bei Kindern aus Wales/England nachweisen. Die Prävalenz der AD war bei den evaluierten Kindern von 5% auf 16%, die von Asthma bronchiale von 6% auf 12% und die von allergischer Rhinokonjunktivitis von 9% auf 15% angestiegen ( 20 ). In epidemiologischen Studien wurden für Nordeuropa bei 5% bis 20% der Kinder im Alter von 6 bis 7 Jahren und 13 bis 14 Jahren Symptome für eine AD evaluiert ( 21 ). Die „International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)“ ermittelte in 56 verschiedenen Ländern der Welt für Symptome der AD unterschiedliche Prävalenzen mit starken regionalen Schwankungen innerhalb der untersuchten Länder, aber auch Schwankungen im internationalen Vergleich. Europa zeigte unterschiedliche Prävalenzen mit deutlichem Nord-Süd-Gefälle: 8% für die nord- und osteuropäischen Staaten, 6% für die westeuropäischen Staaten und 3% für die östlichen mediterranen Länder. Für Latein- und Nordamerika wurden jeweils Prävalenzen von 8,5% nachgewiesen. Niedrige Prävalenzen mit 3% wurden für Südostasien und hohe mit 13% für die ozeanischen Staaten beobachtet. Besonders belastet waren industriell hoch entwickelte Länder wie Skandinavien, England, Japan, Australien und Neuseeland. Niedrige Prävalenzen wurden für Osteuropa, China und die Staaten Zentralasiens gefunden. In Übereinstimmung mit anderen epidemiologischen Studien zeigte die „ISAAC“ Studie folgende Geschlechtsverteilung: weiblich 1,3 : männlich 1.

In allen untersuchten Ländern wurden gleiche Symptome für die AD beschrieben; deshalb vermuten die Autoren der „ISAAC“ Studie, dass Umweltfaktoren und unterschiedlicher genetischer Hintergrund die Expression der AD determinieren ( 22 ).


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1.2 Genetischer Hintergrund

Das Auftreten der AD im frühen Kindesalter sowie höhere Erkrankungsraten bei familiärer Atopiebelastung deuten auf einen genetischen Hintergrund der Erkrankung hin. Kinder von allergiekranken Eltern haben ein höheres Risiko, an atopischen Manifestationen zu erkranken. Sind z. B. beide Eltern durch eine allergische Erkrankung betroffen, so besteht für das Kind etwa ein Risiko zwischen 30% und 40%. Leiden beide Eltern an derselben atopischen Manifestationsform, z. B. atopisches Ekzem, so erhöht sich für das Kind das Risiko auf ca. 70%. Liegt nur bei einem Elternteil eine allergische Erkrankung vor, so besteht nur noch ein Risiko zwischen 20% und 40%. Das „Spontanrisiko“ für ein Kind gesunder Eltern mit gesunden Geschwistern liegt je nach Studie zwischen 5% und 17% ( 23 , 24 ). In Zwillingsstudien wurde eine höhere Übereinstimmung bei monozygoten gegenüber dizygoten Zwillingen gefunden ( 25 ).

Für Patienten mit AD existieren wenige molekulargenetische Studien. In der deutschen Multizenterstudie „MAS 90“ konnte eine IL-13 codierende Region mit dem Phänotyp hohes IgE und AD identifiziert werden ( 26 ). Des weiteren wurde in der deutschen Multizenterstudie eine Mutation im proximalen Promoter vom C-C Chemokine Rantes nachgewiesen und das mutierte Allel war mit dem Auftreten einer AD assoziiert ( 27 ). Ein Zusammenhang mit dem Mastzellchymase-Gens (MCC) auf dem Chromosom 14q11.2 und der AD wurde beobachtet ( 28 ). Hershey et al. wiesen eine Mutation auf dem Interleukin-4-Rezeptor alpha bei Patienten mit Hyper-IgE-Syndrom und bei Patienten mit AD nach ( 29 ). Forrest et al. überprüften bei 50 Familien genetische Faktoren, die einen Prädiktor für die AD darstellen könnten. Ein Zusammenhang zeigte sich bei Chromosom 5q31, der Region, in der Gene für die Zytokine Interleukin-4 (IL-4), IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF-2, GSF-1 und den „Interferon regulatory factor“ kodieren ( 30 ). Die Ergebnisse der humangenetischen Studien deuten auf einen multifaktoriellen genetischen Zusammenhang bei atopischen Erkrankungen hin. In den meisten Studien wird bestätigt, dass die Chromosomen 5q31-33, die die Zytokine der Th2-Zellen kodieren, bei der Expression der AD eine kritische Rolle spielen.


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1.3 Multiple Triggerfaktoren

Während der Entwicklung einer allergischen Erkrankung eine oder mehrere genetische Komponenten zugrunde liegen, bedarf es weiterer Faktoren und Kofaktoren, die letzlich die phänotypische Manifestation der genetischen Prädisposition entstehen lassen.

Kinder aus Großfamilien mit älteren Geschwistern haben ein niedrigeres Risiko für die Entwicklung von allergischer Rhinokonjunktivitis, atopischem Ekzem oder allergischer Sensibilisierung gegenüber Inhalationsallergenen ( 31 - 35 ). Von Mutius et al. konnten in einer epidemiologischen Studie, die kurz nach der deutschen Wiedervereinigung durchgeführt wurde, zeigen, dass die Prävalenz von Atopie, Asthma, allergischer Rhinokonjunktivitis bei Kindern vom westlichen Lebensstil abhängig ist. Im regionalem Vergleich zwischen den alten Bundesländern (Westdeutschland) und den neuen (Ostdeutschland) war eine höhere Rate von allergischer Sensibilisierung (36,7% versus 18,2%) bei den westdeutschen Kindern nachgewiesen worden. Die Prävalenz für Asthma bronchiale und allergischer Rhinokonjunktivitis war höher für Westdeutschland ( 36 ). Für die AD wurde in den untersuchten Regionen keine unterschiedliche Prävalenz gefunden.

Die Daten aus dem Ost-West-Vergleich werden durch neuere Studien gestützt, die zeigen, daß höhere Familiengröße, schlechtere Wohnbedingungen (feuchte Wohnungen, Wohnbeheizung durch Kohle oder Holz, mit Familienmitgliedern geteiltes Schlafzimmer) sowie regelmäßiger Hundeaufenthalt in der Wohnung, negativ mit Atopie assoziiert sind ( 32 - 38 ). Die Autoren postulieren, dass aufgrund von beengten Wohnverhältnissen eine höhere Durchseuchung mit infektiösen Erregern stattfindet und damit die Ausbildung einer allergischen Sensibilisierung gemindert wird.

Dass unterschiedliche Lebensstile einen Einfluss auf die Prävalenz von atopischen Erkrankungen haben, wurde sehr eindrucksvoll bei Kindern aus Familien mit anthroposophischem Lebensstil demonstriert. Im Vergleich zu den Kindern der staatlichen Schulen waren bei Kindern der Rudolf-Steiner-Schule andere


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Essgewohnheiten (höherer Anteil von Nahrung mit Lactobazillus), geringere Behandlungsepisoden mit Antibiotika und niedrigere Raten von Immunisierungen gegen Masern, Mumps und Röteln nachgewiesen worden. Basierend auf den niedrigeren Vakzinationsraten wurden bei ihnen höhere Prävalenzen von Maserninfektionen beobachtet. Gleichzeitig wurden bei diesen Kindern niedrige Prävalenzen für klinische Symptome des Asthma bronchiale, der AD und allergischer Rhinokonjunktivitis ermittelt. Sie zeigten weniger positive Reaktionen auf Allergene im Pricktest und im Blut waren seltener spezifische Antikörper nachzuweisen ( 39 ).

Für die ansteigende Prävalenz der atopischen Erkrankungen ist der Mechanismus noch unklar; am meisten wird die Th2-Hypothese favorisiert, dass bei Atopikern eine immunologische Dysregulation mit einem Überwiegen der Th2-Zytokine zu ungunsten der Th1-Zytokine (IL-2, IFN-gamma) vorliegt. Bei Patienten mit atopischen Erkrankungen ist ein erhöhter Anteil von allergen-spezifischen T-Helferzellen nachzuweisen, die Th2-Zytokine (z.B. IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13) sezernieren. Daraus resultieren die immunologischen und allergologischen Charakteristika wie IgE-vermittelte Sensibilität, Eosinophilie und allergische Entzündung ( 40 - 43 ). Es wird vermutet, dass es über die Infektionskrankheiten zur Induktion von Th1-Zytokinen kommt, was die Ausbildung allergischer Erkrankungen mindert. Die Th1/Th2-Hypothese wird im wesentlichen durch drei epidemiologische Beobachtungen gestützt:

Zusammenfassend lässt sich aus den Ergebnissen der humangenetischen und epidemiologischen Studien ableiten, dass für die Expression des allergischen Phänotyps zwei wichtige Faktoren verantwortlich sind: die genetische


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Prädisposition und Umwelteinflüsse. Tabelle 1 gibt einen Überblick über epidemiologische Beobachtungen, die eine Th1/Th2-Hypothese stützen.

Tabelle 1: Ergebnisse epidemiologischer Studien, die eine Th1/Th2-Hypothese stützen

  • · höherer Geschwisteranteil erniedrigt das Risiko für Atopie, das für die erstgeborenen Kinder höher ist
  • · inverse Korrelation zwischen Risiko für Atopie und bestimmten Infektionskrankheiten in der Kindheit
  • · inverse Korrelation zwischen Risiko für Atopie und frühkindlicher Exposition von Th1-induzierendem Hausstaub-Endotoxin
  • · inverse Korrelation zwischen Risiko für Atopie und Th1-induzierender lactobazillusreicher Ernährung
  • · erniedrigte Prävalenz von atopischen Erkrankungen bei Patienten mit Th1-vermittelter Erkrankung/multipler Sklerose
  • · erhöhte Prävalenz von atopischen Erkrankungen bei Patienten mit westlichem Lebensstil


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1.4 Immunpathogenese

1.4.1 Dysregulation von T-Zellen

Abnorme T-Zell-Funktionen tragen zur Pathogenese der AD bei, wobei die Immunregulationsstörung bei Patienten mit AD gut charakterisiert ist. In den initialen Studien wurden besonders die Funktionsstörungen der peripheren T-Zellen analysiert. Bei erwachsenen Patienten mit AD wurde im peripheren Blut eine erniedrigte CD4/CD8-T-Zell-Ratio mit einer erniedrigten CD8+-T-Zell-Population und verminderter zytotoxischer T-Zell-Funktion nachgewiesen ( 56 , 57 ). Bei aktiver AD ist die ausgeprägte T-Zell-Aktivität mit erhöhter Expression des IL-2-Rezeptors assoziiert ( 58 , 59 ). IL-2 bewirkt das Wachstum und die Proliferation der verschiedenen T-Zell-Populationen ( 40 ). Bei AD-Patienten war ein erhöhter Anteil von aktivierten und nicht-aktivierten CD4+-Lymphozyten im peripheren Blut nachzuweisen, wobei der Aktivierungsgrad der Lymphozyten mit der Krankheitsaktivität der AD korrelierte ( 59 , 60 ). In In-vitro-Studien wurde eine verminderte Stimulationsfähigkeit der T-Zellen mit Mitogenen (z. B. PHA), die von AD-Patienten stammten, nachgewiesen ( 61 ).

PBMCs von Patienten mit AD produzieren abnorm hohe Spiegel von Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktoren, die primär von aktivierten Th2-Zellen exprimiert werden und für die T-Zell-Aktivierung von essentieller Bedeutung sind ( 62 ). Periphere Blutmonozyten von Patienten mit AD zeigen eine verminderte Inzidenz von spontaner Apoptose und sind auch nicht fähig, nach Stimulation mit IL-4 adäquat mit einer induzierten Apoptose zu reagieren. Der Grund der verminderten Apoptose liegt in einer höheren Produktion von GM-CSF, das in den zirkulierenden Monozyten bei AD-Patienten nachgewiesen wurde ( 63 ).

Im Mittelpunkt der allergischen Entzündungsreaktion stehen die T-Zellen, B-Zellen sowie eosinophile Granulozyten und Mastzellen als Vertreter der Effektorpopulation. Die Zytokinproduktion von spezifischen T-Lymphozyten beeinflusst eine Vielzahl von Reaktionsabläufen, die zur Ausbildung des klinischen allergischen Phänotyps führen. CD4+-T-Helferzellen werden aufgrund ihrer Zytokinsekretionsmuster in verschiedene Gruppen eingeteilt: Th1-Zellen sezernieren IFN-gamma und IL-2, während Th2-Zellen unter anderem IL-4, IL-5 und IL-13


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produzieren können. IL-4 ist zusammen mit IL-13 an der IgE-Produktion und -Regulation beteiligt. IL-4 induziert eine Expression des IL-4-Rezeptors auf der Oberfläche von B-Zellen und T-Zellen ( 40 - 43 , 64 ). Eine Reihe von Studien weisen im peripheren Blut von Patienten mit AD eine erhöhte Frequenz von allergenspezifischen T-Zellen mit ausgeprägter Produktion von IL-4, IL-5 und IL-13 und wenig Produktion von IFN-gamma nach ( 65 - 68 ). IL-4 ist ferner einer der wichtigsten Differenzierungs- und Aktivierungsfaktoren für Mastzellen und basophile Granulozyten und wirkt damit auch auf der Ebene der Effektorzellen. Mastzellen, Basophile und Eosinophile können bei entsprechender Stimulation in funktioneller Abhängigkeit vom IgE selbst IL-4 freisetzen, sind damit aber an die Existenz der Th2-Zellen gebunden ( 69 - 72 ). Bei den B-Zellen agiert IL-4 als IgE-Isotyp-spezifischer Switching-Faktor, indem es die Expression von CD40, dem IL-4 Rezeptor, und die des niedrig affinen IgE-Rezeptors CD23 fördert und hochreguliert ( 73 - 77 ). Damit wird der Switch von der IgM- zur IgE-Produktion ausgelöst. Über IL-4 werden die verschiedenen endothelialen Adhäsionsmoleküle, wie z. B. VCAM-1, auf Endothelzellen stimuliert und hochreguliert. VCAM-1 ist ein wichtiges Adhäsionsmolekül für die Rekrutierung von eosinophilen und mononukleären Zellen ( 78 , 79 ). IL-4 und IL-13 können die Produktion von Th1-Zytokinen inhibieren und CD23 auf den Monozyten und B-Zellen hochregulieren ( 80 ). In Fibroblasten stimulieren IL-4 oder IL-13 die Rantes-, Exotoxin- und Monozyten-Chemotaktik-Protein-1-Expression, wodurch die lokale eosinophile Infiltration in die Haut gefördert wird ( 81 ).

IL-5 erhöht die Überlebenszeit der eosinophilen Granulozyten (mit anderen Zytokinen) durch Verhinderung der Apoptose. IL-5 ist das bedeutendste Zytokin für die Eosinophilen-Differenzierung, -Proliferation und -Aktivierung und entfaltet seine biologischen Effekte insbesondere bei den allergischen Organreaktionen. IL-5 und GM-CSF sind ein wichtiger Promotor für die Differenzierung und vaskuläre endotheliale Adhäsion der eosinophilen Granulozyten. IL-5 induziert eine Histaminfreisetzung bei basophilen Zellen ( 40 , 82 - 84 ).

Die Th1-typischen Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei der zellvermittelten Immunität und in der Abwehr von Viren, Bakterien und Parasiten, auf die eine partielle zytotoxische Immunantwort induziert wird ( 86 - 90 ). IFN-gamma fördert eine


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Expression von MHC-Klasse-I- oder MHC-Klasse-II-Molekülen, wodurch Monozyten und Makrophagen aktiviert werden ( 91 ). Th1-Zellen sezernieren IFN-gamma, das bei der IL-4-vermittelten IgE-Produktion gegenreguliert. In vivo wurde eine signifikante inverse Korrelation zwischen IFN-gamma-Produktion und IgE-Serumkonzentration bei der AD gefunden ( 40 , 92 - 94 ). IFN-gamma inhibiert die IgE-Synthese, die Produktion von Th2-Zellen sowie die Expression des IL-4-Rezeptors auf den T-Zellen ( 94 ). IFN-gamma und IL-12 sind für die Proliferation der existierenden Th1-Zellen essentiell, da IL-12 und IFN-alpha (co) Signale für die Entstehung der Th1-Effektorzellen zur Verfügung stellen ( 95 , 96 ).

Hohe Allergenkonzentrationen stimulieren die Produktion von IFN-gamma, während bei niedrigen Dosierungen vorzugsweise eine IL-4-Produktion induziert wird. Eine Analyse der Zytokinproduktion von peripheren mitogen- und allergenstimulierten T-Zellen und T-Zellklone zeigen eine Dysregulation der IL-4-Sekretion mit Überproduktion von IL-4 und einer stark reduzierten Sekretion von IFN-gamma an ( 96 ).

Das initiale Th1- und Th2-Konzept war für die CD4+-T-Zellen konzipiert. Neuere Daten zeigen aber, dass dieses Konzept bei den allergischen Erkrankungen auch auf die CD8+-T-Zellen übertragbar ist ( 97 - 100 ).

Kostimulierende Signale, mediiert durch Oberflächenmoleküle auf antigenpräsentierenden Zellen und T-Lymphozyten, können ebenfalls zu unterschiedlichen Zytokinsekretionsmustern führen. So ist z. B. die Interaktion des Oberflächenmoleküls B7-2 auf den antigenpräsentierenden Zellen mit dem CD28-Antigen auf Lymphozyten mit einer Th2-Zytokinsekretion assoziiert, während die Interaktion mit B7-1/CD28 zur Th1-Zytokinsekretion führt ( 101 - 103 ). Bei Patienten mit AD war im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen die Expression von B7-2 (CD86) auf den B-Zellen deutlich höher. Langerhans-Zellen in läsionaler Haut expremieren mehr B7-2 (CD86) als B7-1 ( 103 , 104 ).

Leukozyten von Patienten mit AD haben eine erhöhte cAMP-Phosphodiesterase-Enzym-Aktivität ( 105 - 108 ). Diese abnorme Zellfunktion wird für die erhöhte IgE-Synthese der B-Zellen sowie die erhöhte IL-4-Produktion der


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T-Zellen bei Atopikern verantwortlich gemacht, da in vitro die IgE- und IL-4-Produktion durch Einsatz eines Phosphodiesterase-Inhibitors reduziert werden kann ( 107 , 108 ). Eine abnorme Phosphodiesterase-Enzym-Aktivität wurde bislang bei den Monozyten von AD-Patienten nachgewiesen und korreliert mit einer erhöhten Sekretion von IL-10 und Prostaglandinen E2. In kultivierten PBMCs, die von AD-Patienten isoliert wurden, haben monozytenspezifisches IL-10 und Prostaglandin E2 die IFN-gamma-Sekretion erniedrigt ( 109 ).

Der allergische Phänotyp ist durch den Weg der allergischen Sensibilisierung, die Expression von Chemokinen im Gewebe und die Compartmentalisation der Immunantwort determiniert. Die Fähigkeit der Gedächtniszellen, in verschiedene Gewebe zu migrieren, ist sehr heterogen. Das gewebespezifische „homing“ wird durch Interaktion von verschiedenen exprimierten T-Zell-homing-Rezeptoren mit vaskulären endothelialen Zelloberflächenantigenen reguliert. Das Zelladhäsionsmolekül, dass das „T-Zell-homing“ in der Haut festlegt, wird als „cutaneous lymphocyte-associated antigen“ (CLA) bezeichnet. T-Zellen, die aufgrund einer allergeninduzierten Reaktion in die Haut migrieren, exprimieren mehr CLA+ als T-Zellen, die aus den Atemwegen von Patienten mit Asthma bronchiale isoliert wurden. Bei Patienten mit AD zirkulieren hohe Anteile von aktivierten CLA+ T-Zellen ( 110 , 111 ). Santamaria Babi et al. ( 112 ) analysierten die Expression von CLA bei zirkulierenden T-Zellen bei Patienten mit AD und bei Patienten mit Asthma bronchiale. Beide Patientenpopulationen waren gegen Hausstaubmilben sensibilisiert. Wenn die CLA+ T-Zellen von den CLA- T-Zellen separiert waren, konnte eine hausstaubspezifische T-Zell-Proliferation bei den Patienten mit AD nur bei CLA+ T-Zellen beobachtet werden. Im Gegensatz dazu wurde bei Patienten mit Asthma bronchiale eine hausstaubspezifische Proliferation nur bei CLA- T-Zellen nachgewiesen. Frisch isolierte CLA+ T-Zellen von AD-Patienten exprimieren HLA-DR- Aktivierungsantigene und es ist eine spontane Produktion von IL-4, aber nicht von IFN-gamma nachzuweisen, während bei gesunden Kontrollpersonen dieser Zusammenhang nicht hergestellt werden konnte. Akdis et al. demonstrierten bei Patienten mit AD, dass CLA+ T-Zellen CD4 oder CD8 exprimieren und spontan IL-5 sowie IL-13 sezernieren. Funktionell wird damit das Überleben der Eosinophilen verlängert und es wird eine IgE-


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Produktion induziert ( 113 ). Tabelle 2 gibt einen Überblick über die wichtigsten immunologischen Besonderheiten bei der atopischen Dermatitis.

Tabelle 2: Immunologische Besonderheiten bei der atopischen Dermatitis

  • · erhöhte IgE-Spiegel im Serum
  • · Eosinophilie
  • · erniedrigter Anteil von CD8+-Supressor/zytotoxischen T-Zellen
  • · verminderte Funktion bei CD8+-Supressor/zytotoxischen T-Zellen
  • · erhöhte T-Zellaktivierung mit Expression von IL-2R alpha und HLA-DR
  • · Expansion von IL-4- und IL-5-sezernierenden Th2-Zellen
  • · erniedrigter Anteil von IFN-gamma-sezernierenden Th1-Zellen
  • · erhöhte Expression von CD23 auf mononukleären Zellen
  • · chronische Makrophagenaktivierung mit erhöhter Sekretion von GM-CSF, PGE2 und IL-10
  • · erhöhtes eosinophiles kationisches Protein im Serum


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1.4.2 Zellinfiltration und Zytokinprofil in atopischer Haut

Bei Patienten mit AD ist immunhistologisch in klinisch unauffälliger Haut nur eine geringgradige perivaskuläre T-Zell-Infiltration nachzuweisen ( 114 ), während akute papuläre Hautläsionen durch ein interzelluläres Ödem (Spongiosa) der Epidermis charakterisiert sind. In läsionaler Haut präsentieren dendritische Antigen-präsentierende Zellen (APC) wie z. B. Langerhans-Zellen und Makrophagen an der Zelloberfläche gebundene IgE-Moleküle ( 115 , 116 ). Eine geringgradige epidermale T-Zell-Infiltration wird häufiger beobachtet. Bei akuten Läsionen weist die Epidermis eine ausgeprägte perivaskuläre Infiltration mit T-Zellen, Monozyten und Makrophagen auf. Das lymphozytäre Infiltrat zeigt eine Prädominanz von CD3+-, CD4+- und CD45 RO+-T-Zellen, wobei die Expression von CD45 RO den vorangegangenen Antigenkontakt widerspiegelt ( 117 ). Zeichen von intraläsionaler Aktivierung mit Membranexpression von IL-2R-alpha- und HLA-DR-Molekülen sind bei den T-Zellen häufig nachzuweisen ( 118 ). Eosinophile, basophile und neutrophile Zellen werden sehr selten bei akuter AD in der Haut gefunden, während Mastzellen in unterschiedlichen Degranulationsstadien häufiger nachgewiesen werden. Chronisch lichenifizierte Haut ist durch eine hyperplastische Epidermis mit ausgeprägter Hyperkeratosis und geringer Spongiosa charakterisiert. Ein erhöhter Anteil von IgE-sezernierenden Langerhans-Zellen mit Makrophagen dominieren das mononukleäre Zellinfiltrat in der Epidermis ( 119 , 120 ). In chronisch entzündlicher läsionaler Haut finden sich höhere Anteile von Eosinophilen, die mit einer Zytolyse und einem Release von granulärem Protein in die Epidermis eingebunden sind und zur Entstehung von Hautaffektionen beitragen ( 121 - 123 ).

An der Entstehung von ekzematösen Hautveränderung sind die Th1- und Th2-Zellen in sequentieller Aktivierung beteiligt. Im Vergleich zur Haut von gesunden Kontrollpersonen zeigt selbst die nicht veränderte Haut von Patienten mit AD einen erhöhten Anteil von Zellen, die IL-4 und IL-13, nicht aber IL-5, IL-12 oder IFN-gamma-messenger-RNA exprimieren ( 124 , 125 ). Akute und chronisch läsionale Haut von AD-Patienten ist charakterisiert durch einen höheren Anteil von Zellen, die für IL-4-, IL-5- und IL-13-mRNA positiv sind ( 126 ). Im Vergleich zur akuten läsionalen Haut werden in chronisch läsionaler Haut höhere Anteile von


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IL-5-, GM-CSF-, IL-12- und IFN-gamma-mRNA-exprimierende Zellen beobachtet ( 127 - 129 ). Bei der AD zeigt die akute T-Zell-Infiltration eine Prädominanz von IL-4- und IL-13-Expression, während die chronische Entzündung eine Prädominanz von IL-5-, GM-CSF-, IL-12- und IFN-gamma-Expression mit gleichzeitiger Infiltration von Eosinophilen und Makrophagen aufweist ( 126 - 128 ). Die erhöhte Expression von IL-12 in chronisch läsionaler Haut ist von Bedeutung, da IL-12 ein wichtiges Schlüsselzytokin bei der Entstehung von Th1-Zellen ist. Untersuchungen haben gezeigt, dass eosinophile Granulozyten in der Lage sind, biologisch aktives IL-12 zu produzieren, wenn sie mit Th2-Zytokinen, z. B. IL-4, stimuliert werden ( 129 ). Über eine erhöhte IL-12-Expression bei Makrophagen und Eosinophilen kann ein Switch in die Th1-Entwicklung bei chronischer AD induziert werden ( 130 - 132 ).

Grewe et al. analysierten die Zytokinexpression während der Entwicklung ekzematöser Hautveränderungen im Atopie-Patch-Test. Sie wiesen ein biphasisches Muster nach. Während initial die Expression des Th2-Zytokins IL-4 dominierte, war nach 49 bis 96 Stunden epikutaner Allergenapplikation die IL-4-Expression reduziert. Die Expression des Th1-Zytokins IFN-gamma zeigte eine gegenläufige Regulation ( 133 ). Ältere Atopie-Patch-Test-Reaktionen zeigten, dass einer verstärkten IFN-gamma- Expression eine vermehrte IL-12-Expression vorausging ( 126 - 128 , 132 ).

Untersuchungen zum Zytokinprofil von allergenspezifischen T-Helfer-Zellen, die aus Atopie-Patch-Testreaktionen gewonnen wurden, zeigten, dass die Mehrzahl allergenspezifischer T-Zellen, die aus frühen Atopie-Patch-Test-Läsionen gewonnen wurden, Th2-Zytokine produzierten ( 133 - 135 ). Allergenspezifische T-Zellen aus chronisch läsionaler Haut oder aus älteren Atopie-Patch-Test-Reaktionen wiesen ein Th1- oder ein Th0-ähnliches Zytokinprofil auf ( 135 ). Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Zellinfiltrate und das Zytokinprofil bezogen auf die Entzündungsphase der atopischen läsionalen Haut.


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Tabelle 3: Zellinfiltration und Zytokinprofil in atopischer läsionaler Haut

 

entzündliche Affektionen der Haut

 

nicht-entzündete

akute

chronische

Zelltypen

 

 

 

T-Zellen

+

+++

++

Eosinophile

-

+

+++

Makrophagen

-

++

+++

Zytokinexpression

 

 

 

IL-4/IL-13

+

++++

+++

IL-5

-

++

+++

Interferon-gamma

-

-

++

IL-12

-

-

++

IL-16

+

+++

+++

GM-CSF

-

+

++

IL-16 ist ein potentes Zytokin, das eine selektive Chemotaxis von CD4+-T-Zellen induzieren kann. Laberge und Mitarbeiter konnten nachweisen, dass IL-16-mRNA-positive Zellen im Vergleich zu chronisch entzündeter oder klinisch unauffälliger Haut in akut entzündeter läsionaler Haut überrepräsentiert sind. Der Anteil von CD4+-T-Zellen war mit dem Anteil von epidermalen und dermalen IL-16-mRNA+-Zellen korreliert ( 136 , 137 ).

Die chronische AD ist charakterisiert durch ein prolongiertes Überleben von Eosinophilen, Monozyten und Makrophagen in der atopischen Haut. Der Anstieg der IL-5-Expression spielt beim Übergang von akuter zur chronischer AD eine wichtige Rolle. Bei chronischer AD findet sich eine massive erhöhte Expression von GM-CSF ( 138 ). GM-CSF erhöht die Chance des Überlebens und die Funktion von Monozyten, Langerhans-Zellen und Eosinophilen. Eine erhöhte Produktion von GM-CSF bei epidermalen Keratinozyten und infiltrierenden Makrophagen konnte in Läsionen von atopischer Haut nachgewiesen werden ( 139 , 140 ). Epidermale Keratinozyten produzieren, wenn sie simultan mit IFN-gamma und TNF-alpha stimuliert werden, erhöhte Anteile von Rantes, was die Chemotaxis für


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die Eosinophilen erhöht ( 141 ). Dieses erklärt möglicherweise, wieso der Anstieg von IFN-gamma mit Chronizität und Schweregrad der AD assoziiert.

Abb. 2: Immunologische Veränderungen in nicht-entzündeter, akuter und chronisch läsionaler atopischer Haut (modifiziert nach Leung).

Die immunologischen Veränderungen in der Haut sind mit der Progression der AD assoziiert. Patienten mit nicht-entzündeter atopischer Haut zeigen eine Th2-Antwort mit erhöhtem IgE, Eosinophilie und niedriger Th2-Zytokin-Expression. In akuter läsionaler Haut ist eine massiven Infiltration mit Th2-Zellen, Eosinophilen, Monozyten und Makrophagen nachzuweisen. Es erfolgt ein Übergang in chronisch-läsionaler Haut mit erhöhter Expression von IL-12 und GM-CSF. Das Überleben von Eosinophilen, Monozyten und Langerhans-Zellen wird durch GM-CSF erhöht. IL-12 induziert einen Übergang in eine Th1-Antwort. In der atopischen Haut ist der biphasische Th2/Th1-Switch in der Immunantwort mit der Entwicklung von Lichenifikation, epidermaler Hyperplasie und dermaler Fibrose verbunden.


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1.5 Therapie-Konzepte

Die Behandlung der allergischen Erkrankungen benötigt ein umfangreiches pharmakologisches Therapiekonzept, bei dem eine Expositionskontrolle von klinisch relevanten Inhalations- und Nahrungsmittelallergenen berücksichtigt werden sollte. Deshalb ist eine Identifizierung der Allergene und eine Eliminierung durch geeignete Maßnahmen, z. B. Eliminationsdiät, Expositionsprophylaxe, von klinischer Bedeutung ( 142 - 144 ).

Immuntherapien, z. B. mit Aeroallergenen, sind durchaus geeignet, eine Verschiebung der Th2-Antwort zur Th1-Antwort zu induzieren ( 145 ) und damit das allergische Krankheitsbild positiv zu beeinflussen. Tabelle 4 gibt einen Überblick über die therapeutischen Behandlungskonzepte bei der AD.

Tabelle 4: Therapeutische Strategien bei der Behandlung der atopischen Dermatitis

  • · Immunsuppressive Medikamente, die die Zytokinexpression blockieren
    Glukokortikoide
    Cyclosporin A
    Tacrolimus
    Ascomycin
  • · Änderung der Dysbalance zwischen Th1- und Th2-Zytokinen
    Interferon alpha
    Interferon gamma
  • · Inhibierung der cAMP-Phosphodiesterase Enzymaktivität

1.5.1 Glukokortikoide

Der therapeutische Meilenstein in der Behandlung der AD ist eine Behandlung mit lokalen Steroiden. Die Kortisonbehandlung wird primär wirksam über eine Hemmung der Gen-Expression und die Produktion von multiplen Zytokinen (IL-1, TNF-alpha, IFN-alpha, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, Chemokine IL-8 und Rantes) ( 146 - 149 ).


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Eine Hemmung der IL-1- und TNF-alpha-Sekretion wirkt einem inflammatorischen Zellrecruitment entgegen, da IL-1 und TNF-alpha bei vaskulären Endothelzellen eine Expression von Adhäsionsmolekülen induziert und ein Leukozyten-Recruitment triggert. Eine Hemmung von IL-3, GM-CS und IL-5 bewirkt eine verminderte Überlebenszeit und reduzierte Funktion von Eosinophilen und Basophilen. Eine Hemmung von IL-2 vermindert die T-Zell-Antwort, während eine Reduktion von IL-4 und IL-13 mit einer verminderten endothelialen Produktion von VCAM-1 einhergeht. VCAM-1 ist ein Adhäsionsmolekül, das beim Recruitment von Eosinophilen, Basophilen und Lymphozyten wirksam ist. Eine Hemmung der Chemokine ist mit verminderter transendothelialer Leukozytenmigration assoziiert ( 40 , 146 - 149 ).

Bei Patienten mit schwerer AD kann eine lokale Steroidbehandlung manchmal nicht ausreichend sein, um das Ekzem hinsichtlich des Schweregrades zu kontrollieren, wobei die Umstände häufig unklar sind. In einer In-vitro-Studie konnte bei PBMCs, die von Patienten mit AD stammten, im Vergleich zu den PBMCs gesunder Kontrollen eine verminderte Glukokortikoid-Rezeptorbindung nachgewiesen werden. Durch Wirkung der Zytokine IL-2 und IL-4 wurde die Rezeptoraffinität noch stärker reduziert, wobei eine Minderung der Rezeptoraffinität rückläufig war, wenn kein Zytokineinfluss vorlag. Möglicherweise wird durch eine chronische Immunaktivierung eine Alterierung des Glukokortikoid-Rezeptors bei atopischen Patienten induziert ( 150 , 151 ).

S. aureus-Exotoxine/Superantigene können die therapeutische Wirksamkeit von Glukokortikoiden mindern. In Anwesenheit der Superantigene SEB, SEE und TSST-1 wurde in In-vitro-Versuchen der therapeutische Effekt von Dexamethason, der mit einer Verminderung der Stimulationsfähigkeit von PBMCs assoziiert ist, deutlich reduziert. S. aureus-Exotoxine können die Expression des Glukokortikoid-Rezeptor-ß hochregulieren und zu ungunsten des Glukokortikoid-Rezeptor-alpha verschieben. Die verminderte Wirksamkeit der Glukortikoide ist über den Shift zu dem Glukokortikoid-Rezeptor-ß zu erklären, da eine Überexpression des Rezeptors mit einer Steroidresistenz korrelieren kann ( 152 , 153 ). Möglicherweise basiert bei impetiginisierten Patienten mit AD die bessere


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therapeutische Wirkung einer kombinierten lokalen antibiotischen und steroidalen Behandlung gegenüber einer isolierten antibiotischen oder steroidalen Behandlung auf diesem beschriebenen Pathomechanismus ( 154 ).

Wachs und Mitarbeiter wiesen in einer Studie nach, dass der beste therapeutische Effekt bei der AD dann eintritt, wenn die lokale Steroidtherapie mit einer staphylokokkenwirksamen antibiotischen Therapie verbunden wurde. Deutlich schlechter waren die Ergebnisse mit einer isolierten antibiotischen Behandlung gegenüber einer isolierten lokalen Steroidbehandlung. Bei einem Vergleich des bakteriellen Besiedlungsgrades war in allen drei Gruppen nach Beendigung der Therapie eine deutliche Reduktion der S. aureus-Besiedlung nachzuweisen ( 154 ). Mit lokaler Steroidtherapie konnte nur eine komplette S. aureus-reduzierende Wirkung erreicht werden, wenn sehr hochpotente Steroide eingesetzt wurden ( 155 , 156 ).

1.5.2 Calcineurin-Antagonisten

Es gibt weiterhin eine Reihe von immunsuppressiv wirksamen Medikamenten, die bei der schweren AD eingesetzt werden können. Zu diesen Medikamenten werden die Calcineurin-Antagonisten Cyclosporin A, Tacrolimus und Ascomycin gezählt, die überwiegend als T-Zell-Supressoren bekannt sind und einen komplizierten immunsuppressiven Wirkungsmechanismus haben. Die Calcineurin-Antagonisten sind Immunophilinliganden. Cyclosporin A bindet an das Immunophilin Cyclophilin an, während Tacrolimus an das Immunophilin „FK-Binding Protein“ (FKBP) und Ascomycin an Macrophilin 12 anbindet. Nach der molekularen Bindung gehen die einzelnen Arzneistoff-Immunophilin-Komplexe eine Bindung mit dem Enzym Calcineurin ein. Die Dephosphorylierung von Transkriptionsfaktoren wie NF-AT oder NF-chiB durch Calcineurin bewirkt die Transkription von IL-2 und hemmt so die IL-2-Synthese ( 157 , 158 ). Bei fehlendem IL-2 können Antigen-aktivierte T-Lymphozyten nicht proliferieren.

Neben seiner Wirkung als Wachstums- und Proliferationsfaktor hat IL-2 noch eine Reihe anderer Funktionen: es fördert zusammen mit anderen Zytokinen


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die Proliferation und Antikörperbildung von B-Zellen, führt zu einer Aktivierung von Monozyten und Makrophagen und ist an der Ausreifung junger Thymozyten beteiligt ( 40 ). Die immunsuppressive Wirkung von Cyclosporin A, Tracolimus und Ascomycin wird somit durch die Inhibierung der Synthese von IL-2 vermittelt.

In-vitro-Studien zeigen, dass die immunmodulatorische Wirkung von Cyclosporin A und Tacrolimus über eine Herrunterregulierung der Gen-Expression für die proinflammatorischen Zytokine (IL-4, IL-5, IL-13 und IFN-gamma) sowie der Th0-, Th1- und Th2-Antwort erfolgt ( 157 - 159 ). Auch für das Ascomycin ist die Wirksamkeit für eine Herunterregulierung von proinflammatorischen Th2-Zytokinen und eine Mastzellantwort belegt ( 158 , 159 ).

Die gute Wirksamkeit von oralem Cyclosporin A bei der Behandlung der AD ist seit mehreren Jahren bekannt ( 160 - 162 ). Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Hypertrichose, Leberfunktionsstörungen können eine längerfristige Therapie limitieren; deshalb wird die lokale Anwendung der Calcineurin-Antagonisten favorisiert. Bei der topischen Anwendung zeigte Cyclosporin A wegen der ungünstigen Galenik keine ausreichende Wirksamkeit ( 163 ).

Bei der topischen Anwendung wurden bessere Therapieerfolge mit Tacrolimus erzielt, das sehr gut in die Haut penetrieren kann ( 164 - 167 ). Die Wirksamkeit dieses Medikamentes ist vergleichbar mit einem potenten Steroid, wobei im Vergleich zur lokalen Steroidbehandlung keine Alteration der Kollagensynthese mit daraus resultierender Hautatrophie verursacht wird ( 168 , 169 ). Bei einer topischen Anwendung mit 0,1% Verum war die beste Wirksamkeit nachzuweisen, wobei die therapeutische Wirkung unter dem Niveau von hochpotenten Steroiden lag ( 166 ). Studien für die topische Anwendung von Tacrolimus liegen für Erwachsene ( 164 - 166 ) und für Kinder vor ( 165 , 167 ). Nach 4 Tagen Therapie konnte ein deutlicher Rückgang der allergischen Hautentzündung beobachtet werden. Der Juckreiz besserte sich zumeist nach 2 bis 4 Tagen. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten in den Studien nicht auf ( 164 - 167 ). Ein Hautbrennen wurde als Nebenwirkung öfter beschrieben. In einer japanischen Anwendungsstudie mit 0,1% Tacrolimus wurden bei topischer Anwendung nach einer


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einjährigen Therapiedauer bei ca. 5% der behandelten Patienten Tacrolimus-Blutspiegel nachgewiesen, die mit denen von transplantierten Patienten vergleichbar waren ( 170 ).

Über die topische Anwendung von Ascomycin (SDZ ASM981) liegen erste Studienergebnisse vor. In einer offenen pharmakokinetischen Studie wurden zwölf Patienten mit mittlerer und schwerer AD mit 1% Ascomycin über drei Wochen zweimal täglich lokal behandelt, wobei der beste therapeutische Effekt bei 1% Ascomycin ermittelt wurde ( 171 - 173 ). Erste pharmakokinetische Studien liegen auch für Kinder vor ( 174 , 175 ). Die am häufigsten genannte Nebenwirkung war auch hier ein Brennen der Haut. Es wurde keine Alteration der Kollagensynthese nachgewiesen ( 176 ). Weitere Phase-III-Studien werden derzeit bei Kindern und Erwachsenen durchgeführt, um den therapeutischen Effekt und die Sicherheit bei der topischen Anwendung zu evaluieren.

Bei den topisch wirksamen Steroiden ist die S. aureus reduzierende Wirkung bei Patienten mit AD gut untersucht worden. Über den Einfluss von Calcineurinantagonisten auf die S. aureus Besiedlung der Haut liegen keine systematischen mikrobiologischen Untersuchungen vor.

1.5.3 Th1-/Th2-Zytokinänderung durch Interferon-alpha und -gamma

Ein weitere therapeutische Möglichkeit in der Behandlung von allergischen Erkrankungen besteht darin, das Th1- und Th2-Ungleichgewicht zu beeinflussen. Die Kandidatenzytokine, die eine Th1-Antwort induzieren, sind IL-12, IFN-gamma und IFN-alpha. Der Effekt von IL-12 auf die Th1-Antwort wurde bislang nur im In-vitro-Versuch überprüft. Rekombinantes IL-12 verminderte eine IL-4 stimulierte IgE-Sekretion bei humanen peripheren PBMCs ( 177 ).

Rekombinantes IFN-alpha wurde mit unterschiedlichen Effekten in kleinen unkontrollierten Studien eingesetzt, wobei nur bei einigen Patienten ein klinischer Erfolg zu verzeichnen war ( 178 - 180 ). Initial war ein kurzfristiger Anstieg vom Serum-IL2-Rezeptor mit einem Abfall von Serum-IgE, löslichem CD23 und


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zellgebundenem IgE zu verzeichnen. In peripheren PBMCs wurde eine reduzierte Expression von HLA-DR und ICAM-1 beobachtet. Histologisch zeigte sich in der Haut ein diskreter Rückgang der epidermalen Inflammation ( 178 ). Erniedrigte Eosinophilenzahlen waren bei Patienten mit AD und hypereosinophilem Syndrom nachzuweisen ( 180 , 181 ).

IFN-gamma hemmt eine Vielzahl von allergischen Reaktionen, einschließlich der Entwicklung der Th2-Zellen, der IL-4-induzierten IgE-Synthese und der Eosinophilen-Degranulation ( 40 ). In mehreren Studien war bei den Patienten mit AD nach täglicher subkutaner Verabreichung von rekombinantem IFN-gamma ein Rückgang der allergischen Hautentzündung nachzuweisen ( 182 - 185 ). Stabile therapeutische Effekte zeigten sich nach einer dreiwöchigenen Therapie in einem Rückgang des Erythems, der Trockenheit und der Lichenifikation der ekzematösen Haut. Die Bluteosinophilie war nur transient rückläufig. Ein Abfall in den CD19- und HLA-DR-positiven T-Zell-Populationen wurde nachgewiesen. Eine ausgeprägte Verminderung von CD25-exprimierenden Zellen war mit einer klinischen Vebesserung des Hautzustandes assoziiert. Der wichtigste therapeutische Effekt von IFN-gamma wird in der Verminderung der exzessiven T-Zellaktivierung vermutet ( 184 ). Über 24 Monaten wurden in einer offenen Sicherheitsstudie 32 Patienten mit rekombinantem IFN-gamma behandelt. Es war eine deutliche Verbesserung des Ekzems mit Reduktion von Erythem, Ödem, Exkorationen, Trockenheit, Lichenifikation und des Juckreizes zu beobachten. Zusätzlich trat eine Verbesserung der allergischen Konjunktivitis sowie der allergischen Rhinitis bei den Patienten auf ( 185 ). Trotz guter therapeutischer Erfolge limitieren die hohen Kosten der inmmunmodulatorischen Therapie mit rekombinantem IFN-alpha oder IFN-gamma eine Anwendung in größerem Umfang.

1.5.4 Inhibierung der cAMP-Phosphodiesterase-Enzymaktivität

Bei Patienten mit AD ist erhöhte cAMP-Phosphodiesterase Enzymaktivität (PDE) in den Monozyten nachgewiesen worden.Diese Befunde korrelieren mit einer erhöhten Sekretion von IL-10 und Prostaglandine E2 ( 107 - 109 ). In-vitro-Studien haben gezeigt, dass hochpotente Phosphodiesterase-Inhibitoren die


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erhöhte PDE-Aktivität reduzieren können ( 107 ). Es liegen die ersten Ergebnisse für die topische Anwendung von Typ-4-Phosphodiesterase-Inhibitoren vor. Im Vergleich zur Placebogruppe war bei 20 Patienten mit AD nach einer Anwendungsdauer von 28 Tagen ein deutlicher Rückgang des klinischen Scores (Erythem, Induration, Exkoration) nachzuweisen ( 108 ).

1.5.5 Sonstiges

Es existieren einige anekdotische Fallberichte über eine erfolgreiche Behandlung mit intravenöser Verabreichung von hochdosierten polyvalenten Immun-globulinen bei schwerer therapieresistenter AD ( 186 - 188 ). Unter diesem Therapieregime war bei einigen Patienten der Rückgang des schweren atopischen Ekzems mit einer Minderung von IL-4-positiven CD4+-T-Zellen assoziiert ( 188 ).

Über den erfolgreichen Einsatz des Leukotriene-Antagonisten Zafirlukast liegen einige Fallberichte bei erwachsenen AD-Patienten vor ( 189 ).

1.5.6 Antibiotische Therapie

Infektionen der Haut mit fungalen, viralen und bakteriellen Erregern können eine Exazerbation der AD auslösen. Virale Infektionen werden am häufigsten durch Herpes simplex, molluscum contagiosum und Papilloma-Viren hervorgerufen, wobei besonders die Herpes-simplex-Infektionen dazu neigen, sich von einer lokalen Infektion zu einer generalisierten Infektion auszuweiten ( 50 , 190 , 191 ). Rekurrierende Infektionen mit Candida albicans und auch kombinierte Infektionen mit S. aureus und Candida albicans wurden bei Patienten mit schwerer AD beobachtet. Mit einer kombinierten antibakteriellen und antifungalen Therapie wurden im Hinblick auf den Rückgang des schweren atopischen Ekzems gute Therapieerfolge bei den Patienten erzielt ( 192 , 193 ). Dermatologisch sind bei der AD Kolonisierungen und Infektionen der Haut mit S. aureus bedeutsam ( 194 - 202 ).


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Leyden u. Mitarbeiter konnten in einem Kollektiv von 70 Patienten bei 90% der Patienten eine S. aureus-Kolonisierung der Haut nachweisen. 45% der Fälle zeigten S. aureus-Besiedlungsdichten von über 1 x 106 /cm2 Haut. In dieser Studie wurde die höchste Besiedlungsdichte auf exsudativen Läsionen und lichenifizierter Haut nachgewiesen. Die Autoren fanden eine Aggravation des atopischen Ekzems bei einer S. aureus-Keimzahl von 106 /cm2 Haut und bewerteten diese als mikrobiologisch kritischen Befund mit hohem Risiko für eine sekundäre Infektion ( 194 ). Gegenüber nicht befallener atopischer Haut wurde auf den dermatitischen, lichenifizierten und impetiginisierten Hautläsionen eine 100- bis 1000-fach höhere bakterielle Besiedlungsdichte diagnostiziert ( 194 , 198 ). Personen mit persistierender S. aureus-Kolonisierung sind gefährdet, Hautinfektionen mit S. aureus zu entwickeln. Infektionen der Haut mit S. aureus sind mit einer Exazerbation der AD verbunden und klinisch charakterisiert durch Auftreten von Pusteln, Krusten, Eiter und erhöhtem Juckreiz der Haut ( 5 , 200 ). Der kulturelle Nachweis von S. aureus in den Abstrichpräparaten und das Ansprechen auf eine staphylokokkenwirksame Therapie sichern die Diagnose bei den betroffenen Patienten. David und Mitarbeiter konnten in einer prospektiven Untersuchung bei 190 Kindern mit AD in einem Beobachtungszeitraum von zweieinhalb Jahren bei 32% rekurrierende S. aureus-Infektionen beobachten ( 200 ).

Eine staphylokokkenwirksame antibiotische Therapie hat einen stabilisierenden Effekt auf das impetiginisierte atopische Ekzem und ist mit einer Reduktion des klinischen Schweregrades verbunden ( 154 , 193 , 200 , 201 ). In den einzelnen Therapiestudien konnte durch lokale oder systemische Behandlung mit einem staphylokokkenwirksamen Antibiotikum eine deutliche Reduzierung der S. aureus-Besiedlung erreicht werden, wobei eine vollständige Eradikation des Erregers nicht in allen Studien erreicht wurde. Lever und Mitarbeiter zeigten, dass nach der antibiotischen Therapie eine S. aureus-Rebesiedlung nach ca. zwei Wochen erfolgte. Etwa 17% der Patienten zeigten eine Rekolonisierung mit einem neuen Phagentyp. Nach vier Wochen antibiotischer Pause hatten die Patienten das gleiche prätherapeutische S. aureus-Kolonisierungsniveau erreicht, ohne dass eine klinische Verschlechterung im Studienverlauf beobachtet wurde ( 201 ).


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Patienten ohne klinische Zeichen einer S. aureus-Infektion der Haut scheinen aber von einer zusätzlichen systemischen antibiotischen Therapie nicht zu profitieren ( 203 , 204 ).

1.6 Einfluss der AD auf das soziale Umfeld der Kinder

Eltern von Kindern mit AD sind aufgrund der chronischen Erkrankung ihrer Kinder in besonderer Weise belastet, da es eine Reihe unterschiedlichster Faktoren gibt, die zur Exazerbation der AD führen können. Neben der ständigen Suche nach Auslösern der Erkrankung stellen insbesondere Juckreiz, Kratzen und Schlafstörungen der Kinder sowie die Ungewißheit über den Verlauf der Erkrankung für die gesamte Familie eine Dauerbelastung dar. Auswirkungen der AD auf die psychische Verfassung von Eltern und betroffenen Kindern werden medizinisch allgemein angenommen, wurden aber bislang nur selten in geeigneten Studien untersucht.

Daud et al. konnten in einer Studie zeigen, dass bei Familien mit einem an AD erkrankten Vorschulkind das globale Stressniveau im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, in der keines der Kinder chronisch erkrankt war, deutlich höher lag. In der Gruppe der Eltern mit den an AD erkrankten Kindern wirkten sich aufgrund der chronischen Erkrankung die Belastungen negativ auf die Partnerschaft und das gesamte Familienleben aus. Die betroffenen Mütter beschrieben die Lebensumstände als allgemein schwieriger. Bei der Evaluierung von Stress, der von der kindlichen Erkrankung herrührte, erreichten sie deutlich höhere Werte, fühlten sich weniger sozial unterstützt und hatten mehr Schwierigkeiten, ein konsequentes Erziehungsverhalten zu zeigen. Die Ausprägung der Schwierigkeiten war abhängig von dem Schweregrad des Ekzems und wurde als temporäre Störung interpretiert, die bei Besserung des Hautzustandes reversibel war ( 205 ).

Lawson und Mitarbeiter wiesen in einer Studie mit 34 Familien mit Kindern, die an einem mittelschweren oder schweren atopischen Ekzem erkrankt waren, bei zwei Drittel eine familiäre Belastungssituation nach. Die Probleme bezogen sich


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zu 74% auf die allgemeine Pflege, zu 63% auf Schlafstörungen und zu 54% auf das Verhalten des erkrankten Kindes. Ein Drittel der Familien gab Probleme in der familiären Verwandtschaft an und 23% der Familien hatten Urlaubsprobleme. Aufgrund der AD der Kinder waren 11% der Familien finanziell erheblich eingeschränkt ( 206 ).

Absolon et al. verglichen Schulkinder mit AD mit Kindern, die leichte Hauterkrankungen aufwiesen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Schulkinder mit mittlerem und schwerem Ekzem mehr psychische Störungen aufwiesen als die Kinder in der Kontrollgruppe ( 207 ).

Eine australische Forschergruppe verglich Familien von Kindern mit AD mit denen von diabeteskranken Kindern. Die Gruppe der Familien mit Kindern, die an mittelschwerer oder schwerer AD litten, zeigten ein höheres familiäres Belastungsniveau. Berechnungen zur finanziellen Belastung (z. B. Milbensanierung, Diät) ergaben vergleichbare Sonderausgaben für Kinder mit AD und für Kinder mit Diabetes mellitus. Indirekte Kosten durch die Erkrankung des Kindes, wie z. B. Fernbleiben vom Arbeitsplatz oder auch Aufgabe der Arbeit, wurde in Familien mit Kindern mit mittelschwerer und schwerer AD drei- bis fünffach höher beziffert als in der Vergleichsgruppe der Diabetiker. Auch lagen die individuellen Kosten für die Kinder mit AD höher als für Kinder, die an Asthma bronchiale erkrankt waren ( 208 ).

Die verschiedenen Studien zeigen, dass die kindliche AD einen tiefgreifenden Einfluss auf die sozialen, emotionalen und finanziellen Perspektiven der Familie hat.

1.7 Konzepte zur potentiellen Bedeutung von S. aureus und S. aureus-Exo-toxine/Superantigene im Krankheitsgeschehen der AD

Bei gesunder Haut besteht normalerweise gegenüber einer Kolonisierung und Invasion durch pathogene Keime ein Schutz, indem eine residente Bakterienflora einer Vermehrung von pathogenen Keimen entgegenwirkt. Auch gehört der Fettsäuremantel der Haut zu ihrer unspezifischen Resistenz ( 209 , 210 ).


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Welche mikrobiologischen und dermatologischen Faktoren sind mit Kolonisierungen und Infektionen mit S. aureus bei Patienten mit AD assoziiert? In den verschiedenen Studien korreliert die Kolonisierungsdichte der Haut mit Hyper- und Dyskeratosis, transepidermalem Wasserverlust, alterierter Talgdrüsensekretion und den verschiedenen Stadien der Hautläsionen der ekzematösen Haut. Die höchste Besiedlungsdichte war bei exsudativer ekzematöser Haut beobachtet worden ( 194 , 198 , 201 , 211 ). Eine erhöhte Adhärenz von S. aureus konnte bei Corneozyten von AD-Patienten gegenüber gesunden Kontrollpersonen nachgewiesen werden und war mit fortgeschrittenem Stadium von Keratinisation der atopischen Haut verbunden ( 212 , 213 ). Die bakterielle Adhäsion von S. aureus wird über verschiedene Zellwandproteine - z. B. Protein A, Elastin-binding-protein, Collagen-binding-protein und Fibronectin-binding-protein -vermittelt. Protein A, einer der Prototypen dieser Proteine, besitzt noch antiphagozytäre Aktivität, die auf der Möglichkeit basiert, sich an die Fc-Komponente des Immunglobulins zu binden ( 214 - 218 ). Personen mit persistierender S. aureus-Kolonisierung haben auch ein erhöhtes Risiko, sich mit diesen Bakterien zu infizieren ( 214 ).

Patienten mit AD können IgE-spezifische Antikörper gegen S. aureus bilden. Falanga et al. wiesen bei Patienten mit aktiver AD eine positive Korrelation zwischen der Höhe der S. aureus-spezifischen IgE-Titer und der Höhe der S. aureus-Besiedlungsdichte nach ( 219 ). In einem pädiatrischen Kollektiv wurden bei 30% (19/64) der untersuchten Kindern mit AD S. aureus-IgE-Antikörper gegen Zellproteine von S. aureus im Serum gefunden. Der Nachweis von S. aureus-IgE-Antikörpern korrelierte mit schwerer Exazerbation der AD, höherem Gesamt-IgE-Titer, höherer Prävalenz von spezifischer IgE-Antwort auf Nahrungsmittelallergene sowie höherem Anteil von T-Helferzellen ( 220 ). Nissen und Mitarbeiter evaluierten in einer Querschnittsstudie bei Patienten mit AD die spezifische Antikörperbildung gegen S. aureus-Exotoxine und -Lipoteichoicsäure (S. aureus-Zellwandkomponente). In der Studie wurde bei 48% der untersuchten Patienten spezifisches IgE gegen Lipoteichoicsäure gefunden und 41% der Patienten zeigten eine positive Reaktion im Histamin-Release-Test. Aus diesen Befunden ist zu folgern, dass auch die S. aureus-Zellwand-Komponente


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Lipoteichoicsäure wie ein klassisches Allergen agiert und eine spezifische Antikörperbildung induzieren kann ( 221 ). In Tabelle 5 sind die wichtigsten Einflüsse von S. aureus zusammengefaßt.

Tabelle 5: Einfluß von S. aureus bei atopischer Dermatitis

  • · persistierende S. aureus-Hautkolonisierung
  • · Korrelation von quantitativer S. aureus-Besiedlung mit Schweregrad, Exazerbation und Serum-Gesamt-IgE
  • · Auftreten von systemischen S. aureus-Infektionen bei impetiginisierter Haut
  • · Antikörper gegenüber S. aureus-Zellwandprodukten bei 25% der Fälle
  • · Korrelation von S. aureus-spezifischen Antikörpern mit Schweregrad, Exazerbation und Serum-Gesamt-IgE
  • · positiver Histamin-Release basophiler Zellen bei Exposition mit Lipoteichoicsäure-spezifischem IgE (Lipoteichoicsäure/S. aureus-Zellwand-Komponente)
  • · stabilisierende Effekte durch Antibiotika-Therapie bei impetiginisierter Haut

S. aureus ist bekannt für seine Sekretion von bakteriellen Superantigenen. Die Superantigene gehören zu einer Gruppe von hochmolekularen Proteinen, die über ihre Fähigkeit zur T-Zellstimulation definiert werden ( 222 ). S. aureus-Exotoxine/Superantigene können eine alternative, hochpotente Stimulation der T-Lymphozyten bei Patienten induzieren. S. aureus-Exotoxine/Super-antigene binden an die MHC-Klasse-II-Moleküle und führen zu einer direkten Stimulation der T-Zellen. Hierbei bindet das Superantigen an die Vß-Elemente des T-Zell-Rezeptors. Dieser Komplex kann nun direkt mit dem alpha/beta-T-Zell-Rezeptor (TCR) agieren. Die verschiedenen Superantigene (z. B. SEA, SEB, SEC, SED und TSST-1) können mit jeweils unterschiedlichen Vß-Elementen reagieren, wobei für jedes Superantigen eine spezifische reaktive Vß-Region bekannt ist. Im Vergleich zur konventionellen Antigenpräsentation ist dieser Typ von MHC-TCR-Interaktion nicht an das MHC-Molekül gebunden, sondern er agiert primär mit der Vß-Region des T-Zellrezeptors ( 223 - 225 ). Li und Mitarbeiter demonstrierten eine dreidimensionale Struktur des Komplexes zwischen der T-Zell-Rezeptor-ß-Kette und dem Superantigen SEB. Die Modelle des TZR-SEB-Peptide/MHC-Klasse-II-Komplexes zeigen, daß Valpha mit der MHC-ß-Kette in dem TZR-SAG-MHC-Komplex interagiert. Das Ausmaß dieser Interaktion ist variabel und durch die Geometrie der Valpha/Vß-Domäne determiniert. Die Variabilität wird


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über eine bevorzugte Expression einer bestimmten Valpha-Region bei den mit SEB reagierenden T-Zellen hergestellt ( 226 ). Die T-Zell-Rezeptor-alpha-Kette stabilisiert den TZR-Superantigen-MHC-Klasse-II-Komplex. Eine Expression einer bestimmten Valpha-Region bei Superantigen-reaktiven T-Zellen regt möglicherweise über die TZR-alpha-Kette das Ausmaß der T-Zellaktivierung über eine Interaktion mit MHC an. Es konnte gezeigt werden, das die TZR-alpha-Kette den TZR-SAG-MHC-Komplex stabilisiert, wobei das CDR2-Molekül der TZR-alpha-Kette für diesen Effekt verantwortlich ist. Die gesamte Stabilität des TZR-SAG-MHC-Komplexes wird durch eine Kombination von drei Interaktionen determiniert: TZR-SAG, SAG-MHC, und MHC-TZR ( 227 ).

Es ist bekannt, dass 5% bis 30% der T-Zellen (im Einzelfall noch höhere Anteile) über die Kapazität verfügen, mit S. aureus-spezifischen Superantigenen reagieren zu können. Dem steht eine konventionelle Antigenstimulation von 1:10000 gegenüber ( 228 ).

Bakterielle Superantigene sind als pathogenetische Faktoren zu bewerten, weil sie eine Reihe von Erkrankungen auslösen können. Als erste schwere, durch Superantigen getriggerte Erkrankung wurde in den 80er Jahren das Toxin-Schock-Syndrom identifiziert. Eine fokale Infektion mit Exotoxin-sezernierenden (TSST-1) S. aureus wurde überdurchschnittlich häufig gefunden und es war im peripheren Blut eine ausgeprägte Expansion von zirkulierenden Vß2-positiven T-Zellen nachzuweisen (Patienten ca. 70% versus Kontrollen ca. 5% bis 10%) ( 228 , 229 ). Als pathogenetischer Faktor wird eine Verminderung des vasomotorischen Tonus mit erhöhtem kapillären „leak“ und daraus resultierendem Schock vermutet. Als Mediatoren werden die Zytokine IL-1 und TNF-alpha verantwortlich gemacht, deren Sekretion über TSST-1 oder andere S. aureus-Exotoxinen bei Makrophagen und mononukleären Zellen induziert wird. Die kritische Rolle der T-Zellen liegt einerseits in einer massiven T-Zell-Stimulation durch die S. aureus-Exotoxine, was durch konventionelle Antigene nicht erreicht wird; andererseits können aktivierte T-Zellen große Mengen Lymphokine freisetzen, die bei der Induktion der Symptomatik involviert sind ( 224 , 228 - 230 ). Superantigene können u. a. einen Einfluß auf das Kawasaki-Syndrom, die Psoriasis und die rheumatoide Arthritis haben ( 228 ).


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Eine Reihe von Evidenzen legen die Vermutung nahe, dass S. aureus-Exotoxine als derartige T-Zell-Aktivatoren auch bei der AD agieren können. Aus mehreren mikrobiologischen Studien ist bekannt, dass ein hoher Anteil der Patienten mit AD mit S. aureus-Stämmen kolonisiert ist, die Exotoxine/Superantigene (SEA, SEB, SEC, SED, TSST-1) sezernieren (toxigenic S. aureus). Die Prävalenz variierte in den einzelnen Studien zwischen 37% und 70% für Patienten mit AD, wobei in den Kontrollgruppen eine niedrigere Prävalenz von Exotoxin-sezernierendem S. aureus nachgewiesen wurde ( 231 - 236 ).

S. aureus-Exotoxine/Superantigene zeigen in In-vitro-Studien unterschiedliche immunpathogenetische Einflüsse, die zur Ausbildung eines chronifizierten atopischen Ekzems beitragen können. Tabelle 6 faßt die wichtigsten In-vitro-Einflüsse zusammen.

Tabelle 6: In-vitro-Einfluss von bakteriellen Superantigenen bei atopischer Dermatitis

  • · Superantigene induzieren eine Sekretion von IFN-gamma, IL-1 und TNF-alpha, wobei diese Zytokine mit chronischer Hautentzündung assoziiert sind
  • · Superantigene können CLA-Expression auf T-Zellen induzieren
  • · Superantigene vermindern Apoptose von Monozyten und setzen prosurvivaltypische Zytokine (GM-CSF, IL-1ß, TNF-alpha) frei
  • · PBMCs von Atopikern zeigen im Vergleich zu PBMCs von Gesunden eine höhere Proliferation gegenüber Superantigenen
  • · Hu-SCID-Maus-Modell: Gleichzeitige Applikation von Superantigenen und Der pt1 induziert stärkere Hautinflammation als isolierte Applikation von Superantigen oder Allergen
  • · Superantigene induzieren Steroidrezeptorresistenz

1 dermatophagoides pteronyssimus

Zusätzlich zur klassischen Funktion können Superantigene auch als konventionelle Antigene agieren und eine spezifische IgE-Antikörperbildung induzieren. In Zellkulturmodellen konnte gezeigt werden, dass Superantigene die IgE-vermittelte Histaminfreisetzung aus basophilen Granulozyten von entsprechend sensibilisierten Patienten fördern können ( 232 ).


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In einem humanen-SCID-Maus-Modell für allergische Immunantworten konnte gezeigt werden, dass im Hinblick auf die Induktion einer kutanen Entzündungsreaktion S. aureus-Superantigene und konventionelle Allergene sich addieren ( 237 ).

Superantigene können nicht nur T-Zellen aktivieren und eine spezifische IgE-Immunantwort induzieren, sondern sie reagieren mit einer Reihe von Targetzellen wie z. B. Langerhans-Zellen, Makrophagen, Keratinozyten, Fibroblasten und T-Zellen in der Haut. Im Gegensatz zur gesunden Haut können Keratinozyten in inflammatorischer Haut das intrazelluläre Adhäsions-Molekül-1 (ICAM-1) und HLA-DR exprimieren ( 238 , 239 ). IFN-gamma ist der einzige bekannte Mediator, der HLA-DR in diesen Zellen zu induzieren vermag. IFN-gamma kann eine Hochregulierung von MHC-Klasse-II-Molekülen in den verschiedenen intradermalen Zellen beinflussen und induziert eine Makrophagenaktivierung ( 239 ). Auch die Langerhans-Zellen, Keratinozyten und die Monozyten/Makrophagen können HLA-DR exprimieren. Diese Zellen können durch Superantigene stimuliert werden, proinflammatorische Zytokine wie IL-1 und TNF-alpha zu produzieren ( 238 - 241 ). Beide Zytokine sind dafür bekannt, durch die Induktion von endothelialen Adhäsions-Molekülen (ICAM-1 und VCAM-1) eine allergische Spät-Phase-Reaktion zu induzieren ( 78 , 79 , 242 ).

Lester et al. demonstrierten, dass TSST-1 die IL-4-induzierte IgE-Synthese bei AD- und Kontroll-PBMCs hemmt. Die Hemmung war assoziiert mit einer Induktion einer IFN-gamma-Synthese durch das TSST-1. PBMCs von gesunden Kontrollpersonen produzierten mehr IFN-gamma als PBMCs die von Patienten mit AD gewonnen wurden. Neutralisierende Antikörper von IFN-gamma erreichten bei den Kontroll-PBMCs einen Rückgang des TSST-1 Effekts, jedoch nicht bei den PBMCs, die von den AD-Patienten stammten. Die bei den Patienten-PBMCs eingesetzten Anti-IFN-alpha-Antikörper hoben die Suppression der IgE-Synthese durch TSST-1 auf; jedoch konnte dieser Effekt bei den Kontroll-PBMCs nicht festgestellt werden ( 243 ). Hofer et al. konnten nachweisen, dass PBMCs, die von Patienten mit Inhalationsallergien gewonnen wurden und die mit TSST-1 stimuliert wurden, vermehrt allergenspezifisches IgE produzieren ( 244 ). Weiterhin induzierte TSST-1 bei den B-Zellen eine B7-2-Expression. Dieses kostimulierende


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Molekül ist bei der Th2-Antwort und bei der IgE-Synthese involviert ( 101 - 103 ). Eine andere Arbeitsgruppe reproduzierte wieder kontroverse Ergebnisse und zeigte über SEA- und SEB-Einfluß bei atopischen PBMCs eine Suppression von IL-4-induzierter IgE-Synthese ( 245 ).

Bright und Mitarbeiter konnten über Superantigen-Einfluß eine antigen-spezifische Th1-Antwort über eine IL-12-Produktion bei Makrophagen auslösen ( 246 ).

Superantigene induzieren eine Expression des „skin-homing receptors“ und fördern damit die T-Zellinfiltration in die Haut ( 247 ). Akdis und Mitarbeiter demonstrierten, dass CD8+CLA+ T-Zellen, die aus der läsionalen Haut und aus dem peripheren Blut von AD-Patienten gewonnen wurden, unter Superantigen-Einfluß proliferieren und eine potente IgE-Antwort sowie ein verlängertes eosinophiles Überleben induzieren. In ex vivo konnte eine spontane Proliferation mit einer hohen Sekretion von IL-5 und IL-13 nachgewiesen werden ( 248 ).

PBMCs von Kindern mit AD zeigten eine höhere proliferative Antwort und niedrige Produktion von IFN-gamma in Gegenwart vom Bakterium S. aureus und von S. aureus-Exotoxinen als PBMCs, die von gesunden nicht atopischen Kontrollen stammten. In Gegenwart von S. aureus war bei den PBMCs der Patienten eine höhere Produktion von IL-4 nachzuweisen ( 249 ).

Um einen potentiellen Einfluss von mikrobiellen Superantigenen auf das Überleben von Monozyten und Makrophagen nachzuweisen, inkubierten Bratton et al. periphere Blutmonozyten mit verschieden hohen Konzentrationen von TSST-1 und untersuchten die Apoptose der Zellen. In Abhängigkeit von der Superantigenkonzentration wurde die Apoptose inhibiert und es wurden prosurvivaltypische Zytokine wie GM-CSF, IL-1ß und TNF-alpha produziert ( 250 ).

Mikrobielle Superantigene können in dendritischen Zellen und Makrophagen eine ausgeprägte IL-12-Produktion induzieren ( 251 ). IL-12 ist ein wichtiges Schlüsselzytokin für die Differenzierung und Maturation von Th-Zellen in Th1-Zellen. Bei einer chronischen Besiedlung der Haut mit Superantigen


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sezernierendem S. aureus kann durch Penetrierung der Superantigene in die Haut die IL-12-Produktion in den dendritischen Zellen und Makrophagen getriggert werden. Damit kann der Switch von der Th2- in die Th1-Entwicklung gefördert werden und zur Ausbildung eines chronifizierten atopischen Ekzems beitragen.

Abb. 3: Wichtige immunologische Veränderungen in atopischer Haut, ausgelöst durch den Einfluss von S. aureus Superantigene (modifiziert nach Leung).

CLA: cutaneous lymphoid antigen


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Mon Sep 23 14:10:21 2002