Bunikowski, Rita: Die Bedeutung von S. aureus als Pathogenitätsfaktor bei der atopischen Dermatitis (AD)

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Kapitel 5. Diskussion

Die Ergebnisse der vorliegenden Querschnittsuntersuchung bestätigen, dass der überwiegende Anteil von Kindern mit AD mit S. aureus kolonisiert ist. In der Studie waren 81% der Kinder mit S. aureus besiedelt und die Daten sind vergleichbar mit anderen mikrobiologischen Studien die bei Kindern und Erwachsenen durchgeführt wurden. In diesen mikrobiologischen Studien, waren zwischen 63% und 90% der Patienten mit S. aureus kolonisiert, in den gesunden Kontrollgruppen variierte die S. aureus-Besiedlung der Haut zwischen 0% und 3% und die der Nasenschleimhaut zwischen 11% und 30% ( 194 , 195 , 198 , 200 , 231 - 233 , 235 , 236 ). In unserer Studie waren 25% der gesunden Kontrollkinder mit S. aureus nur auf der Nasenschleimhaut besiedelt. S. aureus-Exotoxin sezernierende Stämme waren bei 53% der Patienten von der ekzematösen Haut zu isolieren, während nur bei einer Kontrollperson SEA nachzuweisen war. In anderen mikrobiologischen Studien lagen die Prävalenzen für Nachweis von toxigenic S. aureus bei 37% bis 70% ( 231 - 233 , 235 , 236 ).

Aus mehreren Studien ist bekannt, dass eine Exposition mit S. aureus-Exotoxinen eine AD auslösen kann. Michie und Mitarbeiter haben 68 Überlebende eines Toxin-Schock-Syndroms hinsichtlich dieser Fragestellung untersucht. Bei 14 Patienten (20%) trat zwei Wochen nach dem Überstehen der Erkrankung ein atopisches Ekzem auf, ohne dass bei den Patienten vorher eine atopische Belastung oder eine AD bekannt gewesen wäre. Die Autoren vermuten, dass über den Einfluß der S. aureus-Exotoxine bei den betroffenen Patienten das atopische Ekzem ausgelöst wurde ( 234 ). Vergleichbare Beobachtungen wurden auch bei Patienten mit einem Kawasaki-Syndrom gemacht, bei denen im Zusammenhang mit der Erkrankung eine erhöhte Frequenz von neu aufgetretenem atopischem Ekzem diagnostiziert wurde ( 260 ).

Im Vergleich zu den Patienten mit non-toxigenic S. aureus, zeigten die Patienten aus unserer Studie die höchste Krankheitsaktivität und die höchsten Serum-IgE-Titer, wenn bei ihnen S. aureus mit Exotoxin-Sekretion von der ekzematösen Haut isoliert wurde. Mittels linearer Regression berechneten wir eine Varianzaufklärung von 30% für die Exotoxine auf dem SCORAD-Score und eine


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Varianzaufklärung von 50% für die S. aureus-Besiedlung. Die S. aureus Exotoxine haben somit einen erheblichen Einfluss auf den Schweregrad der AD.

In einer Subgruppe von Patienten, die mit Exotoxin-sezernierendem S. aureus-besiedelt waren, konnten wir immunhistologisch nachweisen, dass das T-Zell-Recruitment der Haut ein T-Zell-Rezeptor Vß-Repertoire mit superantigen-spezifischer Expression aufwies. Bei diesen Patienten exprimierten zwischen 25% und 65% der intradermalen T-Zellen das zugehörige Superantigen-reaktive Vß-T-Zell-Repertoire gegenüber 5% bis 17% der T-Zellen im Blut. Im Gegensatz hierzu war weder in der Haut noch im Blut eine Akkumulation von nicht-superantigen-reaktiven T-Zell-Subpopulationen nachzuweisen. Als zusätzliche Kontrolle fand sich keine selektive Akkumulation von Vß-T-Zell-Subpopulationen bei Kindern, die mit non-toxigenic S. aureus besiedelt waren. Die immunhistologischen Ergebnisse beweisen, dass bei Kindern mit AD und positivem S. aureus-Exotoxinnachweis auf ekzematöser Haut ein Grossteil der dermal akkumulierten T-Zellen auf die Exotoxine/Superantigene reagieren kann. Aus diesen Daten ist zu folgern, dass über eine kontinuierliche Superantigen-Exposition die Akkumulation der T-Zellen (Einwanderung und/oder lokale Proliferation) getriggert wird. Diese T-Zellen können dann wesentlich an der Pathogenese der AD beteiligt sein.

Zwei andere Arbeitsgruppen haben kürzlich auch die TCR-Vß-Expression in läsionaler atopischer Haut untersucht. Ha et al. ( 261 ) konnten bei vier von 14 Patienten mit AD eine Hochregulierung von T-Zellen mit spezifischem TCR-Vß-Elementen zeigen, wobei in dieser Studie der Nachweis von Superantigen-sezernierenden S. aureus nicht erfolgte. Neuber und Mitarbeiter wiesen bei sechs Patienten mit S. aureus-Kolonisierung eine Expansion der TCR-Vß3, -Vß8 und -Vß12 in läsionaler atopischer Haut nach ( 262 ). Ein kausalpathogenetischer Zusammenhang zwischen den immunologischen Veränderungen der Haut und der Besiedlung mit Exotoxin-bildender S. aureus wurde in beiden Studien nicht erbracht ( 261 , 262 ).

Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen, die erst kürzlich publiziert wurden, bestätigen unsere Hypothese. Zollner und Mitarbeiter wiesen bei erwachsenen AD-


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Patienten, die mit Exotoxin-bildenden S. aureus besiedelt waren, eine höhere Krankheitsaktivität, eine höhere T-Zell-Aktivierung (HLA-DR- und CD69-Erhöhung) und eine höhere Expression von CD4+CLA im peripheren Blut nach ( 263 ). Davison und Mitarbeiter konnten bei Patienten mit einer exazerbierten AD, die durch eine S. aureus-Infektion verursacht war, eine erhöhte Expression von Superantigen-reaktiven TCR-Vß-Elementen im peripheren Blut nachweisen. Hierbei ist besonders zu erwähnen, dass die höhere Expression der Vß-Elemente nur bei den CLA+ T-Zellen zu beobachten war ( 264 ).

Bei Patienten mit AD und gesunden Probanden analysierten Strange et al. im Atopie-Patch-Test die Hautreaktionen nach Applikation mit SEB. Eine inflammatorische Reaktion konnte in den Patch-Test-Läsionen bei den gesunden Probanden und auch bei den Patienten mit AD beobachtet werden. Bei einigen Patienten mit AD war die Entwicklung der ekzematösen Hautveränderungen mit einem Aufflammen der AD assoziert ( 265 ).

In einer zweiten Studie wurde von der gleichen Arbeitsgruppe im Atopie-Patch-Test nach Applikation von SEB bei gesunden Probanden und bei Patienten mit AD eine Hautbiopsie aus den Patch-Test-Läsionen entnommen. In dem Bioptat wurde immunhistologisch das T-Zell-Rezeptor-Repertoire (TZR) analysiert und mit dem T-Zell-Rezeptor-Repertoire (TZR) von den peripheren PBMCs der Probanden verglichen. Als Positivkontrolle haben die Untersucher noch zusätzlich Patch-Läsionen mit Sodium-Lauryl-Sulfat (SLF) induziert und anschließend immunhistologisch untersucht. Bei allen Probanden konnte in den induzierten Patch-Läsionen nach Applikation mit SEB immunhistologisch eine selektive Akkumulation von SEB-reaktiven TZR-Vß12 und -Vß17 nachgewiesen werden. Eine selektive Hochregulierung von TZR-Vß12 und -Vß17 konnte weder in den SLF-behandelten Hautstellen noch bei den peripheren PBMCs der Probanden beobachtet werden. Die Autoren der Studie schließen aus diesen Ergebnissen, dass nach experimentieller Applikation von SEB auf intakte Haut eine Dermatitis induziert wird ( 266 ). Auch diese experimentellen Daten belegen unsere Ergebnisse, dass über den Einfluss von S. aureus-Exotoxinen T-zellvermittelte Hautreaktionen ausgelöst werden können und damit an der Pathogenese der AD beteiligt sind.


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S. aureus-Exotoxine können wie ein klassisches Allergen funktionieren und eine spezifische IgE-Antikörperbildung induzieren. Im Rahmen der Querschnittsuntersuchung wurde bei 58 Kindern mit AD die Prävalenz und Rolle von Serum-IgE-Antikörpern gegen die S. aureus-Exotoxine SEA und SEB untersucht. Des weiteren haben wir mögliche mikrobiologische Risikofaktoren für die Sensibilisierung gegen S. aureus-Exotoxinen untersucht. 20 von 58 (34%) der Kinder mit AD waren sensibilisiert gegen S. aureus-Exotoxine (45% gegen SEA und SEB, 45% SEB, 10% SEA). In dieser Gruppe war der Schweregrad der Erkrankung, das Serum-Gesamt-IgE sowie das allergenspezische IgE, signifikant höher. Die Kolonisierungsrate mit S. aureus-Exotoxin szernierenden Stämmen war in dieser Gruppe gegenüber der nicht-sensibilisierten Gruppe höher. Der Einfluss der S. aureus-Kolonisierung auf den Nachweis von spezifischen SEA/SEB-IgE-Antikörpern wurde mittels linearer Regression überprüft. Es wurde eine Varianzaufklärung von 23% für die S.aureus Kolonisierung errechnet. Bei 80% der gegen SEA/SEB sensibilisierten Kinder lag eine Hautinfektion mit S. aureus vor, gegenüber 21% in der nicht-sensibilisierten Gruppe. Es wurde eine Varianzaufklärung von 37% für den Nachweis von spezifischen SEA/SEB-IgE-Antikörpern und das Vorliegen einer S. aureus-Hautinfektion errechnet. Ferner haben wir geprüft, ob der Einfluss der spezifischen SEA/SEB-IgE-Antikörpern auf den Schweregrad der AD (SCORAD-Score) höher ist als das Serum-Gesamt-IgE. Es wurde eine Varianzaufklärung von 17% für die spezischen SEA/SEB-IgE-Antikörper errechnet und für das Serum-Gesamt-IgE von 9%. Diese Analysen belegen, dass Kinder mit einer mit S. aureus verursachten Hautinfektion sowie Kinder mit massiver S. aureus-Besiedlung ein hohes Risiko für eine Sensibilisierung gegen diese Exotoxine tragen.

Leung und Mitarbeiter demonstrierten in einer Studie bei 57% von getesteten AD-Seren (32/56) signifikante Titer von spezifischem IgE gegen SEA, SEB und oder TSST-1. Bei frisch isolierten Basophilen von AD-Patienten wurden 5% bis 59% des totalen Histamins in Exposition von SEA, SEB und TSST-1 freigesetzt, wenn bei den Patienten eine spezifische IgE-Antikörperbildung gegen diese S. aureus-Exotoxine vorlag. Weiterhin konnten die Autoren der Studie demonstrieren, dass bei „gestrippten“ Basophilen und anschliessender Sensibilisierung mit


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spezifischem IgE-haltigem Serum durch eine Exposition mit den relevanten Toxinen eine Freisetzung von Histamin erfolgt ( 232 ). Nissen und Mitarbeiter beobachteten in einer Studie mit 34 AD Patienten, bei denen klinische Zeichen einer S. aureus-Hautinfektion vorlagen, bei 63% der Patienten einen positiven Histamin-Release gegenüber S. aureus-Exotoxinen oder S. aureus-Lipoteichoicsäure ( 221 ).

Wie von Leung et al. präsentiert wurde, kann ein IgE-abhängiger Mediator-Release bei sensibilisierten Basophilen erfolgen, wenn diese mit Superantigenen kokultiviert wurden ( 232 ). Akut freigesetztes Histamin und andere Mediatoren können als Promotor des „Juckreiz-Kratz-Zirkels“ eine Exazerbation der AD fördern. Eine Mastzell-Degranulation resultiert in einer Freisetzung von Mediatoren, Zytokinen und Leukozyten-chemotaktischen Faktoren, die mit einer allergischen Spätphase-Reaktion assoziiert sind ( 267 ). Diese Faktoren decken sich mit der Beobachtung, dass spezifische Antikörper gegen S. aureus-Exotoxine in der Patientengruppe gefunden wurden, die ein deutlich schwereres Krankheitsbild mit polyvalenter Sensibilisierung gegen Inhalations- und Nahrungsmittelallergene präsentieren. Unsere Studienergebnisse zeigen, dass eine Sensibilisierung gegen S. aureus-Exotoxine in der Exazerbation der AD involviert ist. Ergebnisse einer anderen Arbeitsgruppe, die erst kürzlich publiziert wurde, stützen wesentlich unsere Hypothese ( 268 ): auch hier konnte gezeigt werden, dass der Nachweis von spezifischen IgE-Antikörpern gegen S. aureus-Exotoxine mit dem klinischem Schweregrad der AD korrelierte.

Eine lokale immunmodulatorische Therapie kann bei Patienten mit AD die S. aureus-Besiedlungsdichte auf der ekzematösen Haut beeinflussen. In mehreren prospektiven Studien zeigten mikrobiologische Analysen einen Rückgang der S. aureus-Besiedlungsdichte nach therapeutischer Intervention mit lokalen Steroiden, wobei diese stets mit einer Besserung der allergischen Hautentzündung verbunden war ( 155 , 156 ). Die besten Therapieerfolge im Hinblick auf die S. aureus-Besiedlung wurden beobachtet, wenn besonders hochpotente lokal wirksame Steroide in Kombination mit antibiotischer Therapie eingesetzt wurden ( 154 ). Keine wissenschaftlichen Erkenntnisse liegen darüber vor, ob eine immunsupressive Therapie mit CyA einen Effekt auf die S. aureus-Besiedlung der


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ekzematösen Haut hat. Es existieren lediglich einzelne Fallberichte über das Auftreten von systemischen S. aureus-Infektion unter CyA-Therapie bei Patienten mit AD ( 269 , 270 ). Aber auch ohne immunsuppressive Therapie tragen Patienten mit schwerer AD ein hohes Risiko für eine S. aureus-Infektion. In unserer Querschnittsstudie haben wir bei einem risikoangereicherten Patientenkollektiv (stationär behandelte Patienten), das nicht systemisch immunsuppressiv behandelt wurde, bei ca. 40% eine Hautinfektion und zeitgleich bei 15% eine invasive S. aureus-Infektion diagnostiziert. Aus diesem Grunde erschien es dringend notwendig, während der CyA-Studie im Rahmen von Sicherheitsparametern eine mikrobiologische Diagnostik durchzuführen. Ziel dieser Untersuchungen war es, den CyA-Effekt im Hinblick auf die S. aureus-Kolonisierung einer systematischen Prüfung zu unterziehen.

Der Ausgangs-SCORAD-Index unterschied sich nicht zwischen der S. aureus-infizierten Gruppe und der S. aureus-kolonisierten Gruppe. Der Schweregrad war nach der achtwöchigen CyA-Therapie in der S. aureus-infizierten Gruppe noch deutlich höher als in der S. aureus-kolonisierten Gruppe (mittlerer SCORAD-Score 39 versus 18). Diese Differenz war auch noch vier Wochen nach Beendigung der CyA-Therapie nachzuweisen (mittlerer SCORAD-Score 58 versus 28). Auffällig war, dass die schlechteren therapeutischen Ergebnisse in dieser Gruppe mit einer höheren Prävalenz von Exotoxin-sezernierenden S. aureus assoziiert waren. Trotz konsequenter praktizierter antibiotischer Behandlung war auf der ekzematösen Haut unter der CyA-Therapie kein S. aureus-reduzierender Effekt nachzuweisen.

Die S. aureus-kolonisierte Patientengruppe zeigte zum Zeitpunkt des Therapiebeginns mit CyA eine extrem hohe Kolonisierungsdichte. Im Vergleich zur S. aureus-infizierten Gruppe war unter der CyA-Therapie eine deutliche Reduktion der S. aureus-Kolonisierungsdichte auf der Haut zu beobachten. Der therapeutische Effekt von CyA war in dieser Gruppe besser und der Trend blieb auch nach Absetzen der Therapie stabil. Bemerkenswert ist aber, dass aus den beiden Gruppen bei keinem der Kinder eine vollständige Erregereradikation erreicht wurde.


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Die Auswertungen zur Lebensqualität von Müttern, deren Kinder an einer schweren AD erkrankt waren, zeigen deutlich, dass die Mütter durch die schwere und chronische Erkrankung ihrer Kinder stark belastet sind. Es wirken sich besonders negativ die Schlafstörungen der erkrankten Kinder auf das psychosomatische Wohlbefinden der Mütter aus. In Übereinstimmung mit Daud et al. ( 205 ) konnte gezeigt werden, dass die Beeinträchtigung der Lebensqualität der Mütter mit dem Schweregrad der AD einherging. Bei Besserung des Hautzustandes durch geeignete therapeutische Massnahmen war bei den betroffenen Müttern auch eine Besserung der Lebensqualität nachzuweisen. Die Mütter mit S. aureus-infizierten Kindern waren im Sozialleben gegenüber den nicht-infizierten Kindern deutlich mehr eingeschränkt, was mit einer höheren Krankheitsaktivität ihrer Kinder assoziiert war.

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Mon Sep 23 14:10:21 2002