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Zusammenfassung

Die Störung von Apoptose-Signalwegen spielt eine zentrale Rolle sowohl bei der Tumorentstehung als auch bei der Entwicklung von Therapieresistenz in malignen Tumoren. Von besonderer Bedeutung für das Ansprechen auf zytotoxische Tumortherapien sind die Komponenten des mitochondrialen Apoptosesignalwegs und dessen übergeordneten Regulatoren. Durch die Analyse solch zentraler Regulatoren der Apoptose, wie den Mitgliedern der Bcl-2 Genfamilie, des p53- und des Rb-Signalwegs, konnten Patienten mit guter bzw. schlechter Prognose identifiziert werden. Hierbei zeigte sich, dass die kombinierte Analyse von einander nachgeschalteten Signalwegkomponenenten, wie z.B. p53 und Bax, der Analyse einzelner Markergene überlegen ist. Solche Signalweganalysen konnten bei akuten und chronischen Leukämien, Kolon-, Ösophagus-, und Mammakarzinomen erfolgreich durchgeführt werden. Neben diesen deskriptiven genetischen Analysen an Tumorproben ermöglichte die funktionelle Manipulation dieser Signalwege die Sensibilisierung von Tumorzellen für Chemo-, Radio- und auch biologische Therapien. Mittels nicht-viraler, retro- und adenoviraler Gentransfervektoren wurden Regulatoren der Apoptose, wie z.B. Apoptose-fördernde Mitglieder der Bcl-2 Genfamilie, das Tumorsuppressorgen p14ARF oder auch Procaspase-3 in Tumorzellen eingebracht, um Resistenzen zu überwinden bzw. um direkt Zelltodsignalwege in den malignen Zellen zu aktivieren. Signalweganalysen sowohl in primärem Tumorgewebe von Patienten als auch in Zellinienmodellen identifizierten die hierfür notwendigen Komponenten der betreffenden Signalwege. Von besonderem Interesse war hierbei, dass durch die genetische Manipulation von Apoptose- und Zellzyklus-Regulation Signaldefekte in resistenten Tumoren umgangen und überwunden wurden. Dies könnte in Zukunft als mögliche Basis für neue, molekulare Therapieansätze in der Tumortherapie dienen.


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28.09.2004