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1  Einleitung

Die Regulation von Zellproliferation und Zelltod erfolgt durch eng miteinander verknüpfte Signalwege. In normalen und ausgereiften, adulten, sich aber dennoch ständig selbst erneuernden Geweben besteht ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Zellproliferation durch mitotische Teilung und Zelluntergang durch programmierten Zelltod (Apoptose)[1,2,3]. Beide Phänomene werden durch komplizierte Regulationssysteme engmaschig kontrolliert [4,5]. Dies spiegelt sich auch in der Bedeutung dieser beiden zellbiologischen Phänomene bei der Entstehung von benignen [6] und malignen Tumoren wieder [7,8,9,10,11,12].

Tumorentstehung wird somit nicht nur durch die ungehemmte Aktivierung von Zellzyklus-aktivierenden Signalwegen erleichtert, sondern auch durch die Inaktivierung von Zelltodsignalwegen [13]. Beide Ereignisse und die beteiligten Signalwege sind eng miteinander verknüpft und eine onkogene Kooperation zwischen Zellzyklus- und Apoptose-Deregulation konnte z.B. bei der malignen Transformation durch das c-myc und das Bcl-2 Gen in transgenen Mäusen gezeigt werden [14]. Überexpression von Bcl-2 im B-Zellkompartiment allein löst im Tiermodell Hyperplasie der B-Zellregionen in den Lymphgeweben aus. Die spontane Aktivierung oder transgene Überexpression des c-myc Gens führte hingegen zu hochmalignen B-Zell-Lymphomen. Ebenso fördert, z.B. das K-Ras Onkogen nicht nur Zellwachstum, sondern hemmt auch Zelltod-Signalwege [15].

Alle malignen Tumore weisen solche Störungen der Proliferations- und der Zelltodkontrolle auf(Abb. 1). Maligne Tumore sind häufig genetisch instabil und akkumulieren nach den initialen transformierenden genetischen Ereignissen weitere, sekundäre genetische Veränderungen [16]. Dies kann zu einem weiteren Verlust der Proliferationskontrolle und noch stärkerer Apoptose-Resistenz führen. Solche Veränderungen werden im Rahmen der Tumorprogression beobachtet, d.h. bei der Entstehung aggressiverer und Therapie-resistenter Tumore, z.B. im Rahmen einer Chemo- oder Strahlentherapie.


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Abb. 1: Balance von Zellvermehrung und Zelluntergang.

In normalem Gewebe herrscht ein Gleichgewicht zwischen Zellproliferation und Zelltod. Unerwünschte Zellen werden durch Apoptose eliminiert. In malignen Tumoren entsteht ein Ungleichgewicht: Zellproliferation nimmt zu und Apoptose ist gehemmt. In der malignen Progression, z.B. durch Entstehung von Resistenz gegen zytotoxische Therapien oder bei Metastasierung, nimmt diese Imbalance weiter zu.

Neuere Daten zeigen, dass die Hemmung von Zelltod zumeist nicht direkt an der eigentlichen malignen Transformation beteiligt ist, sondern nur das Überleben der betroffenen Zellen verlängert, es entsteht ein hyperplastisches Gewebe mit erhöhtem Zellgehalt [17]. Hierdurch wird allerdings die Akkumulation genetischer Veränderungen erleichtert, die dann sekundär zum Verlust der Proliferationskontrolle führen. Beide Phänomene können also nicht isoliert betrachtet werden, und die beteiligten Signalwege sind auf einer Vielzahl von Ebenen engmaschig miteinander verknüpft.


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28.09.2004