Prognosefaktoren im Mammakarzinom und im Ovarialkarzinom unter besonderer Berücksichtigung der Cyclooxygenase-2

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach Pathologie

vorgelegt
der Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin Berlin

von
Herrn Dr. med. Carsten Denkert

geboren am 25.10.1969 in Hüls j. Krefeld

Dekane: Prof. Dr. med. Joachim W. Dudenhausen
Prof. Dr. med. Martin Paul

eingereicht am:1.10.2003

öffentlich-wissenschaftlicher Vortrag am: 21.06.2004

Gutachter:
1. Prof. Dr. H. Höfler
2. Prof. Dr. med. M. Kaufmann


[Seite 2↓]

Zusammenfassung

Zur Abschätzung der Prognose von Tumorerkrankungen und zur Therapieplanung können neben konventionellen klinischen Parametern auch molekulare Prognosemarker im Tumorgewebe bestimmt werden. In der vorliegenden Studie haben wir vier verschiedene potentielle molekulare Prognosefaktoren im Ovarialkarzinom und teilweise auch im Mammakarzinom untersucht: die Cyclooxygenase-2 (COX-2), das humane ELAV-ähnliche Protein HuR, das Oberflächenantigen CD24 und die Mitogen-aktivierte Protein Kinase Phosphatase-1 (MKP-1). Dabei lag der Schwerpunkt auf der Untersuchung der Cyclooxygenase-2 (COX-2), die sowohl in der Entzündungsreaktion als auch bei der Entstehung und Progression maligner Tumoren eine wichtige Rolle spielt. Wir konnten zeigen, dass eine erhöhte Expression der COX-2 beim Ovarialkarzinom und beim Mammakarzinom signifikant mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. In Zellkulturmodellen haben wir verschiedene Strategien zur Inhibition der COX-2 angewendet, nämlich die pharmakologische Inhibition durch NS-398 sowie die spezifische Inhibition durch RNA Interferenz. Dabei ergab sich, dass COX-2 Inhibitoren neben der Wirkung auf die COX-2 auch über anderen Zielproteine die Proliferation von Ovarialkarzinomzellen hemmen und zu einem Zellzyklusarrest führen. Bei weiteren Untersuchungen zur Regulation der COX-2 konnten wir zeigen, dass das RNA-stabilisierende Protein HuR mit der COX-2 Expression korreliert und ebenfalls ein Prognosefaktor für das Ovarialkarziom ist. Unsere Ergebnisse bilden eine Grundlage für klinische Studien zur Untersuchung des möglichen Effektes von COX-Inhibitoren in der Therapie maligner Tumoren.

Eigene Schlagworte: Cyclooxygenase-2, molekulare Prognosefaktoren, Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, HuR


[Seite 3↓]

Abstract

Molecular prognostic markers can be determined in tumor tissue and can be used – in addition to conventional clinicopathological parameters – to estimate patient prognosis and to plan the therapy of malignant tumors. In this study we have investigated the expression of four different molecular prognostic factors in ovarian carcinoma and partially in breast carcinoma: cyclooxygenase-2 (COX-2), the human ELAV-like protein HuR, the surface antigen CD24, as well as the mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1). For further evaluation, we have focused on COX-2, which plays an important role in tumor biology and inflammation. Increased expression of COX-2 in tumor tissue was associated with poor prognosis in ovarian carcinoma and breast carcinoma. In cell culture models, we have used two different strategies for inhibition of COX-2: pharmacological inhibition and RNA interference. We found that COX-2 inhibitors act on other cellular targets in addition to COX-2 and inhibit proliferation of ovarian carcinoma cells by induction of cell cycle arrest. In further studies we could show that the RNA-stabilizing protein HuR is associated with increased COX-2 expression and is an prognostic factor in ovarian carcinoma, as well. These results provide a basis for further evaluation of COX-inhibitors in tumor therapy.

Keywords: Cyclooxygenase-2, prognostic factors, ovarian carcinoma, breast cancer


[Seite 5↓]

Widmung

Gewidmet meinen Eltern.

Inhaltsverzeichnis



© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 3.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
01.06.2005